全球布局双靶向双抗ADC企业概览

2023-06-04

抗体药物偶联物免疫疗法

美国艺术与科学院、美国国家科学院两院院士Raymond J. Deshaies 教授曾在Nature杂志刊文Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation，文中指出以双抗、ADC为代表的双特异性药物（或者更广泛地指多特异性药物）正在引领现代制药工业史上的第四次药物革命性浪潮。结合了双抗和ADC优势的双靶向双抗ADC药物，在下述两点上具有格外优势：通过双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞, 增加药物的安全性;通过交联作用促进两个靶点的协同内吞, 在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时, 进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号从而达到更好的治疗效果。相比于ADC药物赛场的激烈竞争，双靶向双抗ADC还是一个尚处于早期探索阶段的领域，有一些企业已经抢先一步。本文选取国内外4家布局双靶向双抗ADC的创新生物技术企业的发展和现状做一篇概览。Zymeworks来源：Zymeworks官网Zymeworks成立于2003年，是一家致力于研发新一代多功能抗体的临床阶段生物医药公司，总部位于加拿大温哥华。该公司研发实力强劲，拥有4个互补性的技术平台，已经吸引了包括礼来、GSK、默克、百济神州、BMS等知名药企与其进行研发合作。公司核心的四大技术平台是Azymetric™、ZymeLink™、EFECT™和ProTECT™。图1.Zymeworks的4项技术平台来源：公司官网Azymetric™：设计筛选双特异性抗体Azymetric™是双特异性抗体设计筛选平台，生产出的双特异性抗体能够自发组成一个单一的分子，在两臂末端具有两个不同的抗原结合片段（Fab），它们的结构域也是由特殊的重多肽链和轻多肽链配对组合而成的，可以迅速筛选靶点，显著缩短药物的开发时间。Azymetric™生产的抗体具有血清半衰期长、稳定性高、免疫原性较低、产率高等特点。与其它的双特异性抗体平台相比，Azymetric™能够生成完全类似IgG的抗体，并与Fabs、scFvs、VHHs和ADC兼容。这种灵活性使得公司可以高效地测试不同的靶点生物学及抗原结合区的机制。ZymeLink™：增强治疗反应ZymeLink™是抗体药物偶联物（ADC）设计平台，使抗体通过肽链链接一些小分子细胞毒药物，组装成ADCs药物。这些药物在循环中保持稳定，不释放小分子药，但可以特异性地在肿瘤环境中有效释放。ZymeLink™生产的ADCs药物有以下特点：固定的药物抗体比例；保留抗体Fc段效应因子功能，使其能招募并激活免疫细胞；通过FcRn的结合来保证抗体的药代动力学。EFECT™：自定义和优化免疫反应EFECT™是抗体Fc区域作用调整平台，通过调整抗体Fc区域调节免疫细胞反应。Fc区域是抗体Y型的底部，通过与免疫细胞受体结合，不同的Fc受体可以激活不同的免疫细胞功能。通过该平台，公司可以定制抗体的免疫活性，实现增强分子活性以促进免疫反应，或者降低活性以抑制自身免疫力；还可以实现消除效应细胞介导的细胞毒性。EFECT™不仅能够使抗体药物的靶向性更好，还能够延长其在血液内的半衰期进而减少患者需要的给药次数。ProTECH™：肿瘤特异性的免疫共刺激ProTECT™糅合了前抗体技术，在非对称双抗的基础上，通过linker融合了免疫检查点，使其连接在Fab顶端，在正常组织中阻断Fab与抗原结合，一旦到达肿瘤部位，通过肿瘤特异性酶切割暴露Fab结合位点并使其恢复功能，在“正确的时间和地点”发挥肿瘤杀伤的作用。该技术的主要特点在于通过条件性阻断，减少全身毒性；功能性阻断促进了共刺激检查点调节，提高抗肿瘤效果；其独特的结构可以增强T细胞与肿瘤细胞的桥接作用；除PD-1/PD-L1，其他免疫检查点CTLA-4/CD80、CD28/CD80等均适用，可通过最小的工程设计转移到不同的目标上。目前，Zymeworks进展最快的药物研发管线Zanidatamab（ZW49）正处于全球临床III期阶段，后续管线丰富，有多条管线布局双靶向双抗ADC。众多知名药企与其合作开发药物，如礼来、GSK、默克、百济神州、BMS等。图2.Zymeworks与众多知名药企达成了研发合作来源：公司官网公司于2017年4月于纽交所上市以来，总体市值表现稳定呈上升态势，因核心管线Zanidatamab的临床试验数据逊于预期产生了市值波动，目前总市值为3.5亿美元。2021年全年收入2,668万美元，因为研发投入目前为亏损状态。图3.Zymeworks上市以来的市值表现Sutro Biopharma来源：SUTRO官网Sutro Biopharma于2003年4月在美国旧金山成立。公司拥有独特的集成的无细胞蛋白质合成平台XpressCF，用来研发下一代的蛋白治疗药物，主要用于肿瘤和自身免疫疾病治疗。公司是目前唯一一家具有无细胞蛋白生产技术的公司，能快速生产蛋白（小于24小时）实现快速筛选抗体，而且可以在抗体结构的几乎任何位点精确地掺入非天然氨基酸 (nnAA)，从而实现linker和弹头抗体的位点特异性结合。Sutro能够利用大量不同的位点对众多变体进行快速和并行合成，在研发的早期确定nnAA掺入的最佳位置。ADC 的细胞杀伤效果取决于弹头的靶向和药物与抗体的比例。Sutro可以精确地控制这两个变量，从而产生真正优化的候选产品。图4.Sutro Biopharma的管线进展来源：公司官网公司管线中目前进展最快的为ADC药物，其次为靶向MUC1-EGFR的双抗ADC管线M1231，目前处于全球临床1/1b阶段，与EMD Serond（德国Merck研发部门）合作开发，使用了Sutro公司XpressCF+™技术以及德国默克strand-exchange工程结构域（Strand-Exchange Engineered Domain，SEED）平台，使用了Sutro公司专有的连接子，payload为专利的抗微管蛋白（hemiasterlin- related）。图5.M1231的分子结构来源：官方资料从Merck公布的数据信息来看，MUC1和EGFR同时在很多实体瘤中表达，但是它们在正常组织中表达的水平很低。同时靶向MUC1和EGFR提高了M1231对肿瘤的特异性，并且降低了潜在毒副作用。而且，M1231与细胞上的MUC1和EGFR同时结合会促进ADC被细胞内吞，提高载荷的效力。它在非小细胞肺癌和食道癌的动物模型中已经表现出强力的抗癌活性，目前正在转移性实体瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞状细胞癌患者中进行1期临床试验。公司在IPO前总共融资筹集了2.017亿美元。于2018年9月在NASDAQ上市，股价走势平稳，目前市值为2.96亿美元。2021年全年收入2,810万美元，因为研发投入目前为亏损状态。图6.Sutro Biopharma上市以来的市值表现百奥赛图来源：百奥赛图官网百奥赛图是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司，基于其自主研发并拥有完全独立知识产权的全人抗体RenMice™平台（RenMab®和RenLite®小鼠），将单抗和双抗开发技术平台、动物体内药效筛选平台、强大的临床开发能力有机整合在一起，形成了独具特色、涵盖药物研发全流程的新药研发能力。RenLite™平台RenLite小鼠由百奥赛图利用自主研发的大片段染色体工程技术SUPCE（size unlimited precise chromosome engineering）开发的全人抗体小鼠，其中鼠的重链可变区已经被人的重链可变区进行了完整的原位替换，鼠的κ轻链可变区原位替换为人的共同固定轻链（图7A）。利用RenLite小鼠产生的全人抗体具有共同的轻链，从而可以有效解决双抗开发过程中的重链和轻链错配的问题，提高组装正确率。研究结果显示，固定轻链并不影响抗体在小鼠体内完成亲和力成熟，RenLite小鼠同野生型小鼠一样，能够产生表位丰富且亲和力强的抗体。结合KIH（knobs-into-holes）技术连接两个母本单抗的重链，可组装成结构稳定具有单抗结构的双抗分子（图7B），保障了后续ADC药物偶联的方便性和成功率。由此可见，高质量的母本单抗元件、简易的双抗组装方法以及单抗结构的双抗分子，满足了规模化开发双抗ADC药物分子的需要。图7.基于RenLite平台高通量地产出双抗ADC目前百奥赛图的产品管线中有两支双抗ADC的产品管线，分别是YH012和YH013。拿YH012（Her2 x Trop2 ADC）举例，其双抗骨架比对应母本单抗具有更强的内吞（共表达的NCI-N87细胞系），表现出靶点协同性；而在Trop2高表达、Her2低表达细胞系（NCI-H292），双抗内吞低于Trop2母本单抗，体现出双抗选择性。图8.百奥赛图产品管线来源：百奥赛图官网百奥赛图已经于2022年9月1日成功登陆港交所，发行市值超过100亿港元。同宜医药来源：同宜医药官网同宜医药2016年成立于苏州工业园区生物医药产业园，致力于双配体药物偶联(Bi-XDC)创新药管线研发及产业化，目前共有三个技术平台：BEST™技术平台，C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。BEST™技术平台BEST™是一个分子级药物高精度高穿透性递送和富集系统。其Bi-ligand（双配体）靶向结构和Tri-functional（三功能）连接子组成的系统可将payload(高效细胞毒素）物快速准确的递送到肿瘤组织深处的癌细胞中，并促使药物在肿瘤组织上的富集。BEST™平台可以赋予原本被认为不具成药性的分子新的活力。C-PROTAC技术平台独创的C-PROTAC技术平台，在双配体系统的加持下能够高效主动且精准递送PROTAC到特定细胞中，极大地提高PROTAC成药性，相较于传统PROTAC技术，能够有效提高细胞生物利用度，同时也降低了因脱靶导致的细胞毒性。慢性病技术平台慢病药物设计技术通过靶向配体达到递送药物分子到特定器官组织，提高生物利用度，有利于同时提高慢病药物的疗效和安全性。图9.同宜医药的管线进展来源：公司官网公司进展最快的管线CBP-1008是靶向叶酸α受体(FRα)和TRPV6的双抗ADC，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。CBP-1008目前正在进行中美临床I/II期试验、中国关键注册II期临床试验。CBP-1018的两个配体分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和叶酸受体α（FRα），分别在前列腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中高表达。I期FIH试验设计包括Ia期的剂量爬坡阶段和Ib期的剂量扩展阶段两个部分。公司于2022年7月宣布完成B轮融资，由惠每资本领投，园丰资本，农银国际，一村资本跟投，老股东通和毓承继续增持。康源久远来源：康源久远官网深圳康源久远生物技术有限公司（以下简称为“康源久远“）成立于2018年7月，致力于开发具有临床优势的差异化抗体技术和创新型生物新药，是一家专注于癌症治疗和自身免疫型慢性炎症疾病的创新抗体药物研发企业。公司拥有聚乙二醇 T-cell engager 技术（P-T-BsAb）和聚乙二醇双抗ADC技术（P-BsADC）两大技术平台。PEG化 T-cell engager双抗（P-T-BsAb)双特异性抗体（BsAb）是一种人工合成抗体，然而临床研究表明，基于T细胞的双特异性抗体治疗经常表现出严重的细胞因子风暴，这限制了它们在临床上的应用。康源久远公司研发的P-T-BsAb具有安全、成药性高的特点，特别在解决目前基于T细胞介导的双抗类药物出现的细胞因子风暴问题，以及提高对病理靶细胞的选择性方面，具有独特的优势，已被用于创新型PEG化T-cell engager 双特异性抗体药物（P-T-BsAb）的开发。PEG 双抗ADC技术（P-BsADC）康源久远的双抗ADC技术平台与传统ADC技术完全不同。传统的ADC是直接将药物连接在抗体上，从而带来制备和应用上的极大挑战。康源久远的双抗ADC技术是把药物直接连接在PEG长链上，所形成的聚乙醇偶联药物（PEGylated drug conjugate）再与双抗连接，以克服制备传统双抗ADC及应用的不足。并且康源久远的双抗ADC没有Fc，用PEG来替代Fc，避免Fc/FcγR 介导的巨核细胞内吞产生的毒性。公司目前进展最快的管线JY108为双抗，后续布局了多条双抗ADC管线，具体靶点没有对外披露。图10.康源久远的管线进展来源：公司官方网站公司于2021年10月宣布完成数千万元A轮融资，由国中资本领投，分享投资、成都天府三江资产管理有限公司、磊梅瑞斯创投跟投。分享投资是公司pre－A轮的独家投资人。思道医药来源：思道医药官网思道医药（Xadcera），由多玛医药孵化的第一家子公司，是一家植根于中国且具有全球视野的创新生物科技公司，专注于开发具有自主知识产权的创新型双抗ADC药物。图11.思道医药产品管线来源：思道医药官网目前思道医药正在推进三条双靶向双抗ADC管线，均处于临床前开发阶段。其中进展最快的DM001已经进入CMC阶段，预计将于2024年1月启动IND，随后在海外和中国同步开展临床试验。以DM001（TROP2 x EGFR ADC）EGFR ADC）为例，两个靶点都具有较强的内吞功能，共表达肿瘤较多，适应症广；两个母本单臂抗体内吞较弱，减少对正常组织造成的损伤；肿瘤细胞双靶点的结合，ADC内吞更强、药效更好；两个靶点的成药机制较清晰，潜在毒性风险可预估；基于RenLite™小鼠平台，结合KIH技术，正确组装率>95%，极大降低了CMC工艺开发的难度。从临床前的试验数据来看，DM001的抑瘤表现优秀。TROP2与EGFR在非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤上共同表达，潜在适应症广泛。图12.DM001在TROP2和EGFR表达量均较高的肿瘤模型中药效数据（每周一次，给药两次）思道医药目前处于早期发展阶段，将在适当时机启动首次对外融资。参考资料：1. Deshaies, Raymond J. “Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation.” Nature vol. 580,7803 (2020): 329-338. doi:10.1038/s41586-020-2168-12. https://zymeworks.com/index3.https://www.sutrobio.com4.https://www.merckgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2021/en/211122_RD_UpdateCall_Final_EN.pdf5.https://coherentbio.com6.https://www.shenzhenenduring.com7.https://www.biocytogen.com.cn8.https://www.domabio.com