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“螺旋式”疯长的诺奖疗法,百亿寡头独孤求败
2023-11-24
·
交易
·
生物制品圈
财报
siRNA
寡核苷酸
临床1期
孤儿药
siRNA的成功,无疑打破了RNAi在罕见病领域不可成药的质疑。为实现快速问世,早期RNAi疗法聚焦在可降低临床试验要求的罕见病药物开发——现已上市的五款RNAi药物,就有四款针对适应症为罕见病,皆来自该领域的龙头企业
Alnylam
。但问题在于,数量过少的患者群体会限制RNAi商业化的天花板。审视
Alnylam
财报,早已埋下草蛇灰线。数据显示,
Alnylam
近年营收一直处于高速增长状态,但营业利润却持续走低:2020-2022年,
Alnylam
同期营业利润亏损8.28亿美元、7.09亿美元、7.85亿美元。这引发了不少人的担忧——龙头尚且如此,奔赴RNAi疗法,是否具备价值?也有人说,RNAi疗法想要获得更大的发展空间,必然要走到更广阔的市场中,比如在
肿瘤
治疗、慢性病治疗。近期的美国心脏协会科学年会(AHA 2023)上,
礼来
、
诺华
等公司都带来RNAi疗法的新尝试,显示出市场扩容的进一步可能。这一次,让我们回归产业理性,重新审视RNAi市场的同时,探寻企业研发投入与未来商业回报的平衡点。沉浮的RNAi市场,又有多少本土企业漂泊其中?1“螺旋上升”的RNAi江湖关于RNA干扰(RNAi)的构想,可以追溯到1998年。彼时,诺贝尔奖得主Andrew Fire和Craig Mell在线虫中,发现了短小的双链RNA(siRNA)能够特异性地抑制基因的表达,以此识别并降解与其互补的特定mRNA分子,也为此后RNAi的研究奠定了基础。从机制来看,RNAi主流疗法miRNA是内源性的,siRNA则可以依靠外源性设计。相比小分子与单克隆抗体药物,siRNA不需要识别某些蛋白质复杂的空间构象——从理论上讲,siRNA甚至可以靶向mRNA上正确的核苷酸序列,锚定任何基因。2001年,Sayda M.Elbashir等通过将化学合成的siRNA引入哺乳动物细胞,成功地沉默了一个特定基因的表达。一时间,众多投资人看到了这类研发周期短、治疗领域广、市场潜力巨大的疗法。梳理2002年前后,可以看到
Alnylam
、
Sirna
等siRNA新贵身影,MNC
辉瑞
、
罗氏
、
默沙东
等也争相布局。失意的是,该进展就像一束烟花,只是短暂的照亮了RNAi市场,转瞬即逝——掣肘于技术,当时RNAi疗法未能解决递送和免疫反应的问题,小核酸片段在血浆中稳定性差、裸RNA递送效率不高以及脱靶效应,使得RNAi的临床转化陷入瓶颈。2010年,在此投资了5亿美元的
罗氏
率先抽身,随后
辉瑞
、
雅培
等一众公司也纷纷撤回RNAi领域的触手。整个RNAi领域瞬间跌入谷底。近年来,化学修饰及递送技术的迭代发展,以上早期问题取得了关键突破。直到2018年,
Alnylam
的全球首款RNAi类药物
siRNA Patisiran
在美获批,RNAi概念才重回公众视野。
Alnylam
坚实的技术与转化能力,令其获得了资本市场的青睐——
Alnylam
的股价狂飙,其市值已超过256亿美元。凭借手中的GalNAc、LNP两大RNAi递送平台,
Alnylam
可以说是“垄断”了全球siRNA市场。目前,全球已获批5款siRNA药物,皆来自
Alnylam
或合作。(2013年,
Alnylam
将
Leqvio
交由合作伙伴
诺华
开发和商业化) 这离不开
Alnylam
深挖护城河。
Alnylam
的专利资产遍布全球市场,在多个核心技术均布局了专利,包括RNA序列、化学修饰、递送系统等的合成与应用。除深挖专利池,
Alnylam
还布局了相关知识产权,为品牌和销售产品提供保护。不过,新的挑战者也不甘示弱,跃跃欲试。近年来,
Alnylam
布局的RNAi部分早期专利失效,后来者可通过采用创新型递送载体结构设计来绕过现有递送平台专利。其次,集中于药物结构和应用本身,差异搭建核心竞争力也能为其争得喘息机会,只是难处在于,如何使概念技术成功应用临床并符合预期。以点盖面,技术壁垒、专利等问题挑战虽然贯穿RNAi全发展历程,但总体来看,该领域不断实现自我完善。可以说,RNAi药物在螺旋且曲折中,即将迎来新一轮的快速发展。2商业兑现点正加速而至已有公司来到商业兑现点——2023年前三季度全球小核酸药物营收TOP10,
Alnylam
就入围了4款RNAi药物。而后来者,在摘到RNAi成熟果实之前,谁也不想掉队。考验企业“聪明”的是,如何在这尚未固化的上升空间,分得一羹。事实上,一些药企正不断尝试拓展RNAi的作用领域,千亿美元级的
心血管代谢疾病
综合市场成为了不二选择。6月,
IQVIA
发布的白皮书中,认为该领域未来5年还会持续增长,到2027年全球综合市场将达到3700亿美元。RNAi从患者依从性入手,已有研究证明经化学修饰的RNAi,克服了高频用药的痛点。目前,在大数RNAi企业布局的
心血管代谢性疾病
中,以
血脂异常
相关适应症进展最快。在今年AHA大会中,
礼来
公布了siRNA
Lepodisiran
的首次人体试验,证实单剂量
Lepodisiran
可将血脂有害风险因子Lp(a)降低94%,并持续近一年。还有
Alnylam
与
诺华
合作开发的PSCK9靶向RNAi药物Inclisiran。最新研究表明,与安慰剂相比,单次皮下剂量
Zilebesiran
在第3个月呈现具有临床意义的显著收缩压降低,并持续到第6个月。该药已在欧盟、美国上市,用于治疗
原发性高胆固醇血症
的成人患者。除
Inclisiran
外,还有多款不同靶点的用于血脂代谢异常相关的RNAi处于临床阶段,其中,进展较快的是
Arrowhead
旗下的
ARO-APOC3
APOC3
,现已启动III期临床。其次,
慢性乙肝
、
非酒精性脂肪肝(NASH)
、
阿尔茨海默病(AD)
等慢病领域也充满了想象空间。现阶段,在
NASH
领域,
Alnylam
、
Dicerna
分别有一款药物处于I/II期临床;
乙肝
功能性治愈领域,
VIR
已公布
VIR-2218
联合长效干扰素的积极II期中期数据;在
AD
领域,
Alnylam
实现了全球首个在人脑内基因沉默的RNAi疗法
ALN-APP
APP
。
Arrowhead
还在
肿瘤
治疗领域缔造了RNAi价值,剑指百亿
肾癌
市场,其正在研发治疗透明细胞
肾癌
的药物
ARO-HIF2
,已取得I期临床积极结果。但扩张不无风险——10月9日,出于患者获益问题,FDA拒绝了
Alnylam
的RNAi疗法
Patisiran
用于
ATTR-CM
的补充上市申请,
Alnylam
也因此调整资源,重新聚焦另一款产品。无独有偶,2020年11月,因发现新的不良反应事件,
赛诺菲
宣布其siRNA管线研究暂时搁置。不少“血厚”的药企选择更为直接的方式迎合商业兑现点——并购、合作、扩张,大刀阔斧。最近一笔重大交易发生在8月,
Agios Pharmaceuticals
与
Alnylam
签署超1.3亿美元的订单,引进了后者
TMPRSS6
靶点的新型临床前siRNA药物的全球独家许可协议。再早一些,7月24日,
罗氏
还与
Alnylam
签署了
zilebesiran
的联合开发和商业化协议。根据该协议,
Alnylam
获得了3.1亿美元的预付现金,还有可能获得28亿美元的分期付款。据悉,该药是一种皮下给药、靶向
血管紧张素原(AGT)
的在研
高血压
RNAi治疗药物。此外,
诺华
、
GSK
、等MNC积极通过license-in策略重仓回归RNAi赛道。7月17日,
诺华
以10亿美元的总额收购siRNA疗法公司
DTx Pharma
。(截至2022年前,RNAi领域达成的多项重磅交易 图源:中金证券) 3国内,弯道蜂拥“超车”国内siRNA产品布局,与全球发展特点不尽相同。相比全球企业,国内RNAi起步虽晚,但短时间内仍有大量公司涌入,多个适应症赛道已拥挤。值得注意的是,除今年8月22日,成功进入中国的
Inclisiran
,国内还尚未有原研RNAi疗法冲线。一部分企业紧跟全球研发步伐,布局罕见病,包括
舶望制药
的
BW-20805
、
维亚臻
的
VSA001
和
中美瑞康
的
RAG-17
等少数产品,均处于处于临床阶段。而有siRNA研先驱发,从罕见病向慢病拓展的经历在前,另一部分本土siRNA企业更愿意直奔慢病领域开展产品研发,重点关注
心血管疾病
、
乙肝病毒感染
、
肿瘤
、眼科等更包容的市场。这就不得不提到本土小核酸药物第一股——
圣诺制药
。该企业在中国及美国均占有重要市场地位,致力于发现新颖的siRNA药物以及改进递送平台。
圣诺医药
基于技术平台开发管线的整体策略分为两部分:一,是利用多肽纳米颗粒(PNP)递送技术开发针对
肿瘤
、
纤维化疾病
的siRNA疗法;二,是利用具有独特知识产权的二代GalNAc推出肝靶向siRNA药物,从而确保公司资产长期稳定的发展。其中,STP705和STP707均为潜在的首创双靶向RNAi疗法,可同时抑制
TGF-β1
及
COX-2
,从而在
皮肤癌
、
肝癌
及
纤维化
适应症中发挥较高治疗效力。
STP705
还获得了FDA授予的治疗
胆管癌
和
原发性硬化性胆管炎
的孤儿药资格。多家国内药企参与
乙肝
功能性治愈药物开发,包括
瑞博生物
、
腾盛博药
、
舒泰神
、星耀坤泽、
齐鲁制药
、
歌礼制药
等。2021年,
瑞博生物
披露,其拥有RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术的抗
乙肝
病毒GalNAc缀合siRNA药物
RBD1016注射液
,临床I期试验在澳洲启动。此前,临床前研究结果显示,
RBD1016
有效降低
乙肝
病毒表明抗原(HBsAg),与国际同类siRNA产品临床前效果相当。今年5月,该药已在欧洲获批临床,即将启动国际多中心II期临床试验。此外,
腾盛博药
借联用疗法在此布局。今年2月,
腾盛博药
和
VBI Vaccines
宣布,双方联合开发的
乙肝
病毒候选免疫疗法
BRII-179(VBI-2601)
,与
腾盛博药
和
Vir Biotechnology
联合开发的
乙肝
病毒靶向siRNA疗法BRII-835(VIR-2218)联用,在治疗
慢性乙肝
患者的II期临床试验中获得积极中期结果。“老将”药企将RNAi药物平台视为打开创新局面的跳板,身影频现。
君实生物
siRNA平台首先在降血脂方向展开探索,首款靶向
ANGPTL3
的
JS401
进入临床,直向
Inclisiran
发起挑战。数据显示,对既往接受过高剂量
PCSK9
抑制剂的
难治性高胆固醇血症
患者,
JS401
仍展现出疗效和安全性,可同时降低LDL-C和甘油三酯(TG)等脂蛋白的水平。今年3月,
恒瑞医药
的siRNA药物
HRS-5635
还获批IND,用于治疗
乙肝
。临床前研究显示,
HRS-5635
对所有HBV基因型均显示优异的抗病毒活性,能在体内发挥高效、持久的抗病毒作用。参考文献:1.中金证券2.AHA 2023丨小干扰RNA药物
Lepodisiran
,单剂量可使脂蛋白(a)在近一年内降低94%以上;POCKET IN3.独家原创|全球基因治疗药物研发现状分析;药学进展识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Eli Lilly & Co.
Novartis AG
[+27]
适应症
阿尔茨海默症
MASH
乙型肝炎
[+18]
靶点
APOC3
APP
TMPRSS6
[+5]
药物
Patisiran sodium
英克司兰钠
Lepodisiran sodium
[+12]
标准版
¥
16800
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