国内第6款三代EGFR抑制剂获批上市，结构一览

2024-06-17

上市批准临床结果

2024年6月17日，国家药监局官网发布，国家药监局批准南京圣和药业股份有限公司申报的1类创新药甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。目前国内三代EGFR-TKI EGFR-TKI获批情况如下：来源：药论编辑来源：药论编辑在非小细胞肺癌的靶向药物治疗中经常会听到几代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的说法，那么这种代系的划分依据是什么呢？早期分子生物学研究发现，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。“L858R”和“exon19 del”能够持续激活EGFR，最终导致肿瘤细胞的不断增殖、分化。20世纪90年代，阿斯利康开启了一系列的创造性研究，发现了苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂吉非替尼 EGFR抑制剂吉非替尼（商品名：易瑞沙），吉非替尼是全球第一个上市的EGFR抑制剂。之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。来源：药论编辑吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变体的亲和力相比野生型（正常非突变EGFR）更强，吉非替尼对突变型L858R的Kd值=2.4nmol/L，而对野生型的Kd值=35nmol/L，两者相差15倍。（注：解离常数Kd=一半的受体被配体结合时，配体的浓度，反映出化合物对靶标的亲和力，值越小，亲和力越强）。由此可知，携带上述两种突变EGFR的肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性远远高于携带野生型EGFR的正常细胞。同时发现，携带上述突变的EGFR，与ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力降低，这就会导致携带上述突变EGFR的肿瘤细胞，在正常ATP浓度范围内，在吉非替尼等抑制剂作用下，其更容易被更好的抑制激活。以上便是吉非替尼等第一代抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。代表性的第一代EGFR-TKI EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。但是令人遗憾的是，第一代抑制剂10个月左右的时间便会发生耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。现在也就有了“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的新型双突变组合，这是一个全新的挑战，这一问题足以使得第一代诞生的吉非替尼等抑制剂失去作用，肿瘤细胞逃脱抑制疯狂生长。因为吉非替尼对双突变体的Kd值，与野生型相比已经没有优势可言（11nmol/L VS35nmol/L），同时双突变体EGFR对ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力(Km值)与野生型EGFR相比基本相当（8.4μmol/L VS 3.5μmol/L）。体外细胞实验结果也提示，吉非替尼对携带双突变EGFR的肿瘤细胞已经没有明显的选择性抑制作用。阿斯利康科学家设计的第一代EGFR-TKI吉非替尼 EGFR-TKI吉非替尼出现不久，基于吉非替尼苯胺喹唑啉骨架而设计出的新型EGFR-TKI EGFR-TKI，也即第二代EGFR-TKI EGFR-TKI应运而生。第二代EGFR-TKI EGFR-TKI代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞制药的达克替尼，这一类药物的最大结构特点是在苯胺喹唑啉的基础之上，引入了迈克尔加成受体丙烯酰胺。来源：药论编辑之所以采取上述结构修饰策略，主要是考虑到EGFR激酶配体结合位点含有半胱氨酸残基（C797），迈克尔加成受体能够与该残基形成共价结合。研究人员推断，第一代可逆EGFR-TKI EGFR-TKI出现的耐药问题，部分原因是ATP亲和力出现变化，如果采用不可逆抑制剂，有可能解决这一问题。然而，细胞实验研究表明，阿法替尼、达克替尼等虽然对L858R突变的抑制活性明显较第一代增强，但是对双突变EGFR肿瘤 EGFR肿瘤细胞和野生型EGFR的正常细胞没有选择性。“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的双突变组合依然无法克服。肿瘤细胞最终还是会疯狂生长。因此需要继续探索应对EGFR的双突变问题。目标非常明确，寻找对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显抑制活性，同时具备一定选择性（不明显抑制野生型）的化合物。奥希替尼在与C797形成共价键的情况下，T790M与EGFR结合（引文3）经过长期反复的构效关系研究，最终找到了理想的化合物，即是后来的第三代EGFR-TKI奥希替尼 EGFR-TKI奥希替尼，奥希替尼还有另一个优势，就是其既对双突变EGFR表现出优良的选择性，但是又对其他大多数已知激酶，奥希替尼的抑制作用并不明显。为了解决耐药问题而生的奥希替尼等第三代EGFR-TKI EGFR-TKI，也不可避免地会出现了耐药现象。其中T790M缺失与C797S突变占比较大，也是目前更新一代药物研发的主要突破方向奥希替尼与EGFR/T790M和EGFR/C797S结合作用的示意图(引文4) 初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即L858R/T790M/C797S三重突变。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。一般来讲，对d746-750(19del)/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三重突变均有抑制作用，常被描述为第四代EGFR-TKI EGFR-TKI。目前还没有第四代EGFR-TKI EGFR-TKI上市，在研阶段代表性的抑制剂主要有EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804等等，在此不做赘述。参考： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240411151118145.html. 2.https://www.medchemexpress.cn/ 3.Wittlinger F, Laufer S A. The pre-clinical discovery and development of osimertinib used to treat non-small cell lung cancer[J]. Expert Opinion on Drug Discovery, 2021 (just-accepted). 4.Lu X, Yu L, Zhang Z, et al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry[J]. Medicinal research reviews, 2018, 38(5): 1550-1581. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓