数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
阿尔兹海默病
走出“技术沉没周期”
2024-05-27
·
同写意
临床结果
抗体药物偶联物
本次大会以“创新工艺,成就医药产业未来”为主题,设1场主旨会议与3场平行分会,汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者,聚焦下游工艺,进阶分离纯化新技术方法,共话医药产业未来!1906年,美国发明家德·福雷斯特发明了电子三极管,奠定了现代电子学的基石。然而,在人类突破电子学瓶颈后,却在医药领域遇到了新的“瓶颈”。在同年11月举行的第37届精神病学家会议上,一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的医生,向世界报告了一种全新的
精神疾病
。在对一例具有
进行性痴呆
表现的51岁女性遗体进行解剖后,他惊人的发现患者脑内遍布着大量深色淀粉样斑块。四年后,这种疾病被命名为
阿尔茨海默病
(简称AD)。此后100多年的时间中,无数学者、药企在
阿尔茨海默病
药物研发中投入大量的时间与金钱,然而换来的却只有一个又一个的失败案例。根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告,仅2000-2017年间,全球累计在
阿尔茨海默病
药物上的研发投入就超过6000亿美元,失败的临床药物超过300种,失败率高达99.6%,占所有药物研发失败率首位。攻克
阿尔茨海默病
,不仅拥有极大的财富价值,甚至已经成为当今世界医药人迫切想要实现的梦想之一。1AD陷入“技术沉没周期”人们对于AD的探索,犹如盲人摸象,一直没有找到准确的方向。认知下降,是AD的典型特征,但它同时也是自然衰老的特征之一,两者之间的最大区别在于AD会加速认知下降的速度。即使如此,但这种认知下降也是一种极为漫长的过程,很可能长达二十年时间,如此长的时间跨度造成了人类攻克AD的道路举步维艰。图:衰老与
阿尔兹海默病
,来源:西部证券尽管人类已经与AD奋战百年,但却始终没有准确找到它的发病机制,一切仍旧是个谜团。为了接近真相,科学家提出了多种假说来进行验证,如Aβ级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说。但可惜的是,至今为止并没有哪一种假说得到了业界的公认,这才是为何人类在AD领域毫无收获的本质原因。01Aβ级联假说淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一,它是由Aβ沉积形成,自然也就被认为是人类攻破AD的突破口之一。Aβ级联假说成为目前最主流的AD药物研发路径。这种假说认为,在正常生理条件下,Aβ的生成与清除处于一个动态平衡的过程,但在病理情况下,Aβ生成增多或者清除减少,导致平衡被打破。Aβ过度沉积在脑内从而引起了一系列的病理过程,这些病理过程反过来又使Aβ增多,形成了级联式的放大效应。图:Aβ级联假说示意图基于此,有科学家提出选择性结合和消除Aβ淀粉样蛋白聚集体的方式,以此来寻求扭转AD中的神经退行性过程。02Tau蛋白异常磷酸化假说AD患者的病理特征并非只有淀粉样斑块,神经元纤维缠结也是主要病理特征之一,它是由神经原纤维异常聚集而形成的,其主要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。图:Tau蛋白过度磷酸化假说示意图,来源:中国银河证券当Tau蛋白发生高度磷酸化时,可以从微管中解离出来,失去对微管的稳定作用,导致物质运输受损、神经纤维退化,从而引起AD症状。03胆碱能假说胆碱能假说是最早的一种关于AD致病机理的学说。乙酰胆碱与人的认知和记忆密切相关,而AD患者脑内的胆碱能神经元出现严重缺失的情况,中枢胆碱能神经递质不足,从而导致定向力障碍、记忆减退、行为和个性改变等。目前已经上市的AD药物,大多数根据胆碱能假说研发的,但显然它们并没有完全解决人类在AD上的问题。致病因素成谜、病程进展周期长、临床指标差异大、诊断难度大,AD新药研发陷入长时间的“技术沉没周期”。2药企“研发黑洞”回溯药企AD研发历程,堪称一部人类药物研发失败史。2012年,
强生
/
辉瑞
的单抗药物
Bapineuzumab
的III期临床试验失败;2014年,
罗氏
宣告
Gantenerumab
的III期临床试验失败;2016年,
礼来
宣告III期临床药物
Solanezumab
没有达到主要临床终点;2017年,
默沙东
宣布停止开发
BACE
抑制剂药物
Verubecestat
;2018年,
强生
宣布其终止了
BACE
抑制剂剂Atabecestat II/III期临床试验……无数药企投入巨额资金却都折戟沉沙,不能不让人生出绝望的挫败感。在2021年之前,
FDA
仅批准过6种治疗AD的药物,包括:
他克林(Tacrine)
、
多奈哌齐(Donepezil)
、
卡巴拉汀(Revastigmine)
、
加兰他敏(Galantamine)
、
美金刚(Menantine)
以及
美金刚
/
多奈哌齐
复方制剂。图:获批上市的部分AD药物,来源:天风证券其中,前四种都是基于胆碱能假说而开发的
乙酰胆碱酶(AchE)抑制剂
乙酰胆碱酶(AchE)
抑制剂;
美金刚
为
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体
拮抗剂,但这些药物都只能改善患者的症状,不能减轻AD的病理变化,也不能逆转或减缓疾病进程。同时,目前已获批的
AchE
抑制剂都有不同程度的副作用。1993年获批的
他克林
,会损伤线粒体,抑制DNA合成蛋白质,诱导细胞凋亡,导致严重的不良反应,临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应,最终无奈退市;
多奈哌齐
是我国使用最多的AD药物,其严重不良反应表现包括
神经紊乱
(如
躁狂症
、攻击性行为和暴力行为等)。2019年,
绿谷制药
的
甘露特钠胶囊
在国内获批上市,用于治疗轻度至中度AD,改善患者的认知功能,是我国第一款治疗AD的原创新药。其作用机制是重塑肠道菌群,抑制
肠道细菌氨基酸型神经炎症
,从而抑制AD。然而,该药自上市以来就一直争议不断,主要疑问指向其Ⅲ期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此,即使进入医保后价格大幅下降,销售额也远没有想象中的理想。随着全球人口老龄化的加剧,AD患者数量持续升高,据World Alzheimer Report数据显示,2015年AD患者人数为4680万,预计2030年增长至7470万,到2050年时,这个数字将会达到1.3亿。“无药可治”的困境让AD成为全球暗藏机遇最大的药物品类,也有望成为继
心血管疾病
、
脑血管疾病
和
癌症
之后,全球第四大药物市场。3百炼终成钢传统疗法迟迟无法满足AD用药需求的情况下,人类终于在2021年取得了新的突破。2021年6月,
FDA
批准
渤健
的
Aduhelm
上市,这是第一款基于Aβ级联假说的药物,也是第一款治疗AD本身的药物。
Aduhelm
选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体,与患者脑组织中的Aβ沉积结合,激活免疫系统,清除大脑中的沉积蛋白,从而影响AD发病进程。基于临床数据,
渤健
向世人证明,
Aduhelm
可以显著使患者的淀粉样斑块减少,这也是它之所以能够获得
FDA
批准的原因。但这种淀粉斑块到底是不是
阿尔兹海默症
的诱发因素,依然存在争议,而
Aduhelm
并未向市场证明这一点,同时
Aduhelm
还存在明显的副作用,这也是它最终商业化失败的原因。不过,
Aduhelm
的失败并没有让
渤健
放弃AD药物研发,基于
Aduhelm
的失败经验,
渤健
在两年之后带着另一款产品
Leqembi
重新回到大众视野,让人们再次看到了攻克AD的曙光。2023年1月,
FDA
宣布完全批准由
卫材
和
渤健
联合开发的AD新药
仑卡奈单抗(Leqembi)
,用于治疗早期AD患者的上市,成为全球首个能延缓AD进程的药物。2024年1月,该药在中国获批。III期临床研究结果表明,与安慰剂相比,
Leqembi
治疗组患者CDR-SB(量化
痴呆
症状的各种严重程度)下降减少了27%。在意向治疗(ITT)人群的分析中评分差异值为-0.451(p=0.00005)。在安全性方面,
Leqembi
显著降低了
脑肿胀
的发生率,接受
Leqembi
治疗的患者中仅有13%出现
脑肿胀
。由于其良好的安全性数据,上市后未被添加“黑框警告”。图:
Leqembi
达到了临床主要终点,来源:卫材公告
Leqembi
的成功获批初步验证了Aβ假说的有效性,是AD领域药物开发的标志性事件,被认为是AD治疗的新开端。在
Leqembi
上市的半年之后,
礼来
也实现了AD领域的突破,披露了AD新药
Donanemab
的最新完整3期临床数据。与安慰剂相比,接受
Donanemab
治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%;52%的受试者在1年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求,72% 的受试者在18个月内完成。从临床研究数据来看,
Donanemab
的疗效更优于
Leqembi
,
礼来
也就此提交了上市申请。不过,这并没有帮助
Donanemab
顺利上市,
FDA
在今年3月份最终决定推迟
Donanemab
药物的上市批准,并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性。4AD研发终现曙光
Leqembi
的成功,打开了AD治疗领域新世界的大门,已然成为AD药物研发新路径。接下来,各大药企或将沿着这一路径开始进行疗效和安全性的比拼。除了
Leqembi
和
Donanemab
之外,在AD治疗领域,有127种潜在药物正在进行共164项临床试验。其中,处于III期临床阶段的试验共48项,涵盖32款药物;处于II期临床阶段的试验共90项,涵盖81款药物;处于I期临床阶段的试验共26项,涵盖25款药物。基于Aβ假说的疗法是其中资金和研究投入最多的类型,进入临床开发的产品还有
礼来
的
Remternetug
、
Annovis Bio
的
buntanetap
、
勃林格殷格翰
的
iclepertin
、
阿斯利康
/
Cerveau Technologies
等。图:AD在研药物进展情况除靶向Aβ路径外,还有其他很多研发路线也在不断取得进展,包括在
糖尿病
和减肥领域大放异彩的
GLP-1药物司美格鲁肽
,针对AD适应症的开发正处于III期临床阶段。对于AD而言,越早发现,越早治疗,就越容易延缓病程。然而,目前尚没有针对AD的早筛产品上市。基于这一背景,不少药企选择跳过早期诊断环节,直接研发AD疫苗,希望通过自身免疫的方式清除Aβ淀粉样蛋白或Tau 蛋白,为治疗
阿尔茨海默病
开辟了另一条道路。这其中,
AC Immune
和
强生
共同研发的AD的疫苗
ACI-24.060
于2023年6月获得
FDA
授予的突破性疗法资格认定,目前正在进行II期临床试验。AD领域又燃起星星之火,有望点燃AD赛道长期被抑制的火焰,随着越来越多的资本入局,人类或将开始在AD赛道全力奔跑。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Johnson & Johnson
Pfizer Inc.
Roche Holding AG
[+11]
适应症
阿尔茨海默症
精神障碍
痴呆
[+8]
靶点
BACE
AChE
NMDA receptor
药物
Bapineuzumab
甘特鲁单抗
苏兰珠单抗
[+16]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务