Iclepertin

//   • Intra-Cellular管线里都是FIC产品，核心资产卢美哌隆拿下三大类精神疾病，销售业绩稳步增长； • CNS领域的FIC产品，即使是非常早期的也会受到关注，如果早期数据理想，达成交易的可能性非常高； • MNC对CNS的兴趣还在延续。 2025年第一笔重金收购被中枢神经系统（CNS）领域拿下：强生斥146亿美金将Intra-Cellular Therapies收入囊中。Intra-Cellular 在收购当天的股价盘前暴涨近36%。 根据Nature发布的一篇文章，统计2023年和2024年全球M&A并购，神经领域的现金总额已超过自免，成为仅次于肿瘤的第二大并购领域（见下图）。 强生深耕神经科学领域近70年，拥有丰富的产品线，核心药物Spravato刚获得FDA批准作为重度抑郁症的单一疗法，2024年销量超10亿美元。但CNS药物研发困难已是公认的事实，2024年Q3强生终止了3个CNS临床研究项目。Intra-Cellular Therapies究竟是何方神圣，能够吸引强生重金掷向CNS这块难啃的骨头？ Intra-Cellular手握筹码 毫无疑问，吸引强生目光的，是Intra-Cellular的核心资产Caplyta（lumateperone，卢美哌隆）的市场价值和潜力。 卢美哌隆2019年首次获得FDA批准，治疗精神分裂症，2021年12月又获批了双相情感障碍适应症，并且已向FDA递交了第三个适应症的申请，用于重度抑郁症的辅助治疗。 不仅是拿下了三大类精神疾病，卢美哌隆还已取得了增长型的销售业绩，从2020年的2281万美元，增长至2023年的4.64亿美元，2024年预计增长到6.85亿美元。强生表示，卢美哌隆在未来十年将达到50亿美元年销售额峰值。 阿斯诺来创始人周显波甚至认为，卢美哌隆有望在销售峰值冲击历史上精神分裂症新药销售最好的阿立哌唑（单适应症峰值60亿美元）。 来源|Intra-Cellular官网 事实上，在2019年获批之前，卢美哌隆的研发之路并非坦途。 卢美哌隆最早由BMS研发，2005年Intra-Cellular引进之后就一直推进精神分裂症等精神疾病的临床开发，期间曾因一项ITI-007-302治疗精神分裂症的3期研究失败而股价一度低迷，产品获批前还被FDA取消了AdComm会议且延期审评三个月。最终产品获批使得Intra-Cellular公司扭亏为盈。 回顾Intra-Cellular的发展历史可以看到，公司有着深厚的基础研发实力作为铺垫。 诺贝尔生理学与医学奖获得者Paul Greengard是Intra-Cellular的联合创始人，他在多巴胺和其他神经递质在神经系统传导方面的核心发现，为后期的转化医学提供了理论基础。公司首席执行官Sharon Mates曾向媒体表示，她遇见Paul Greengard时正逢他获得诺贝尔奖且想创办一家公司将诺奖成果推向实际应用。 Sharon Mates成立Intra-Cellular的第一件事就是招聘了一批资深化学家和生物学家，其中有一部分专家来自于BMS。 观察Intra-Cellular的研发管线可以看到，除了卢美哌隆，管线里还有氘代卢美哌隆，以及PDE1抑制剂ITI-214、ITI-333和ITI-1549等一系列的新机制药物，以及拥有诺贝尔奖科研成果转化的CNSProfile™技术平台。 在周显波看来，Intra-Cellular走的正是典型的美国Biotech公司成功之路。 开发一款全新机制的CNS药物本就失败率极高。有研究数据显示，CNS药物从1期临床至成功获批上市的成功率仅有5.9%。CNS药物推进至3期后又失败的案例不胜枚举，仅2024年就有多项研究失败，如精神分裂症中有艾伯维的emraclidine、勃林格殷格翰的iclepertin，重度抑郁症治疗中亦有Neumora Therapeutics的navacaprant。 CNS药物研发的高度不确定性，更凸显出Intra-Cellular以146亿美金被收购的价值所在。 FIC的魅力 事实上，卢美哌隆对于国内CNS企业来说并不陌生。 国内企业面对CNS新药的研发难度，纷纷瞄准对海外新药的仿制。其中，仿制卢美哌隆的就有恩华药业和人福药业。恩华药业在2022年就按照3类仿制药申报临床，且已完成了BE试验，目前处于3期临床研究中。 卢美哌隆是一款首创的新分子实体，即FIC药物，包括Intra-Cellular管线的其他产品也都是FIC产品。2024年9月获得FDA批准的Cobenfy（KarXT），被称为是首个获批用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体。 “在CNS领域的FIC产品，即使是非常早期的也会受到关注，这是区别于其他疾病领域的一大特点。”雅法资本合伙人张艺林表示，“如果产品在1期临床中获得初步积极的疗效和安全性数据，那达成交易或并购的概率将大大提升。” 在FIC的魅力吸引之下，CNS的药物开发也有着不同于肿瘤等其他适应症领域的独特之处。 从机制上看，卢美哌隆可以选择性同时调节三种与精神疾病相关的神经递质系统，即血清素（5-羟色胺）、多巴胺和谷氨酸。 “治疗CNS疾病，依靠单靶点发挥作用往往是不够的，可以通过不同的办法实现多靶点多机制的治疗。”普百思生物创始人包杨欢解读到，一是药物本身就是多靶点多机制的，如卢美哌隆、KarXT，以及强生的抑郁症药物Spravato（艾司氯胺酮）；二是和常规药物的联用治疗，如卢美哌隆在重度抑郁症（MDD）的临床研究中，就是与传统抗抑郁药联用，起到辅助治疗的作用。 再如，强生另外两款MDD新药seltorexant和aticaprant，3期临床研究设计都是联合了SSRI/SNRI抗抑郁药物，作为辅助治疗药物的路径开发，其中seltorexant已在MDD的辅助治疗MDD3001研究中获得成功。 有意思的是，Neumora Therapeutics的navacaprant近期宣布3期临床失败，产品与aticaprant同是KOR拮抗剂。包杨欢推测，navacaprant的3期临床是单药治疗MDD，可能是药效不够显著的原因之一。 CNS疾病机制的复杂性，也影响了其药物研发的思路和理念。包杨欢表示，CNS与癌症药物是截然不同的研发思路，癌症是从人类基因组学出发，探索基因突变靶点，开发高选择性的肿瘤药物。而高选择性的CNS药物经常疗效和副作用都不显著，原因是CNS的生物学机制是高度冗余的。历史中上市的CNS药物大多是在不知道药物靶点的前提下，在临床上偶然发现疗效后再“逆向工程”去筛选靶点，再进一步改良药物设计。 “例如卢美哌隆在早期是从5-羟色胺和多巴胺的受体发现去筛选精神分裂药物，根据药物分子同时靶向其他的神经靶点的特征又扩展到双相抑郁和抑郁症等适应症。”包杨欢说。 包杨欢还谈到了精准亚群的重要性，尤其是找到既往药物未能解决的适应症亚群。例如既往的精神分裂药物往往是治疗阳性症状，对阴性和认知症状的改善欠佳，KarXT的突破在于对阳性、阴性和认知症状都有疗效。国内企业绿叶制药开发的一款TAAR1/5-HT2CR双靶点新分子实体LY03020，临床前数据显示可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍。 拓展阅读 CNS如何用AI找精准患者？ 包杨欢说，普百思研发进展最快的一个项目是基于神经免疫炎症机制的难治性抑郁症药物，针对炎症指标偏高的1/3抑郁症患者，他期待产品在人体中进行临床验证后能够达成一笔可观的交易。 专利挑战 创新药的上市通常会带动相应的仿制药开发，卢美哌隆也不例外，也不可避免遇到专利的挑战和维系。 在被收购前，Intra-Cellular刚与山德士达成专利诉讼的和解，山德士被允许2040年7月1日后才可以开始销售卢美哌隆仿制药。但仍有其他方的专利诉讼仍在进行中。FDA橙皮书现行专利显示，卢美哌隆三个规格42mg、21mg、10.5mg的专利到期日均是2040年12月10日。 而Intra-Cellular在美国的其他专利诉讼案中是否包含中国企业尚未可知。 在国内，仿制药企挑战原研药专利，成功使部分仿制药提前上市。例如住友制药开发的精神分裂症药物鲁拉西酮，尽管在中国有两项组合物专利（ZL201010564784.2、ZL200680018223.4）保护期至2026年，但被国家知识产权局于2020年11月宣告全部无效。 Intra-Cellular于2006年就在中国陆续申报了卢美哌隆的化合物、晶型、制备方法、药品衍生物等发明专利，其中专利号为CN111093664A和CN111093664B的两项化合物发明专利，其有效期至2038年7月20日。国内仿制药企是否能成功挑战卢美哌隆的原研专利，以及Intra-Cellular是否能在国内维护其专利围城，都有待进一步观察。 其他的进口CNS原研药也面临相同的专利挑战。 例如布瑞哌唑原研在2024年6月在中国获批后，截至目前已有33家企业申报4类仿制。2022年8月获FDA批准的抑郁症新药Auvelity（右美沙芬安非他酮缓释片），国内已有石药欧意、恩华药业、科伦药业递交了申请。 MNC风向标 收购公告中，强生强调了自身在神经科学领域近70年的经验，拥有多款商业化的神经类药物，其中抗抑郁鼻腔喷雾剂Spravato在2024年销售额突破10亿美元，研管线中还有两款3期临床产品seltorexant和aticaprant。 来源|强生官网 不过2024年Q3更新的研发管线中，强生终止了3个CNS临床研究项目，分别是seltorexant治疗阿尔兹海默病的2期临床研究、P2X7拮抗剂治疗双相障碍的2期临床研究以及JNJ-0376治疗帕金森病的1期临床研究。 可见即使手握可观盈利产品的强生，也面临CNS的研发困境，收购Intra-Cellular后显然能助力强生在神经领域的发展。 跨国药企对CNS的关注一直持续，也带起了该赛道的风口，达成的收购金额呈现上涨趋势，其中Karuna是以140美元被BMS收购，Cerevel以87亿美元被艾伯维收入囊中。MNC对CNS的兴趣还在延续，日前渤健表示了收购Sage的意向。 “并购的升温也将进一步激励更多小型Biotech的发展。”张艺林认为，“CNS领域更适合Biotech开发。不同于代谢领域，默沙东引进翰森制药GLP-1激动剂而引发竞争者Viking Therapeutics股价大跌，Intra-Cellular被溢价收购带来的是同类企业的水涨船高。相信未来会有更多CNS新机制药物开发的初创企业脱颖而出。” 最后，周显波谈到，CNS领域仍存在众多未满足需求，例如包括AD在内的退行性疾病的根治或长期有效药、精神分裂的认知症状等，很多现有药物效果有限或毒副作用明显，亟需探索新的作用机制和研发开发模式。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2326期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

刚刚过去的2024年，大多中国药企的日子并不好过。无论是产业内融资困难与创新内卷的两难境地，还是政策端医疗反腐和集采控费的双重打击，均未有见底信号。产业内翘首以待，上下求索，试图找到新的增量和新的出口。 出海仍是标准答案。药智网数据显示，2024年医药领域有近百项出海BD交易，总金额超3500亿元。不过，选择License-out和NewCo的出海企业仍是大多数，通过自主出海证明自己的仍是寥寥。好消息是，新年带来了新气象： 日前，百济神州CEO欧雷强在摩根大通年度医疗健康大会上表示，公司“烧钱”多年终将盈利，预计实现2025年全年经营利润为正；另一边，绿叶制药在中枢神经系统（CNS）治疗领域开辟出海新航道：其精神分裂症新药ERZOFRI（棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液）于1月17日发往美国市场，该批货物价值数千万美金。 百济的泽布替尼作为首个国产抗癌新药在美获批上市五年来，终于即将助力百济扭亏。而绿叶制药的ERZOFRI则站在商业化的起点，即将踏上一条国内几乎未有药企涉足的全球CNS征途。这会是一门好生意吗？中国药企的自主出海，还有多少潜力与可能性？ 01 CNS成肿瘤之外的新战场？ 当肿瘤的竞争趋于白热化，单个细分适应症里都能“卷”出十余种药的时候，药企开始寻觅新战场，CNS无疑是大热门。 过去两年，CNS治疗领域的交易热度呈现明显上升趋势：2025新年伊始，强生宣布以146亿美元收购专注于CNS领域的Intra-Cellular，后者的核心资产是一款每日口服一次抗精神病药物Caplyta；此前，百时美施贵宝以140亿美元总价，收购Karuna Therapeutics，囊获明星抗精分药物KarXT。 豪掷百亿美元重金只为一款药，MNC瞄准的是庞大的用药人群和可观的市场回报。全球约有2400万精神分裂症患者，据估计，2023 年全球精神分裂症药物的市场价值为81.8亿美元。此外，由于就诊率低、现有药物局限、患者服药周期长等因素，抗精分市场还在持续扩容：到 2032 年，市场价值预计为 129.7 亿美元，年复合增长率将达 5.26%。 02 研发多歧路，两款CNS明星药物折戟 CNS赛道虽然前景诱人，但CNS药物研发成功率仅为6%，不足其他药物研发成功率的一半。近期就有2款备受关注的在研抗精分药物宣告开发失败。 1月16日，勃林格殷格翰公布iclepertin治疗成人精神分裂症认知障碍的3期临床项目CONNEX的主要结果，该项目的主要终点和关键次要终点均未达到预期；前不久，艾伯维emraclidine针对精神分裂症的两项2期研究未能达到预期终点，该药物是艾伯维于2023年底斥资87亿美金从Cerevel收购所得。 两款药物终止临床、数十亿美金打了水漂……这仅仅是CNS研发难的一个缩影。由于血脑屏障难穿透、发病机制不明确等，CNS药物研发发展远不如肿瘤、自免等领域，相关用药在长时间以来还是停留在上世纪研发的传统药物的基础上，MNC在研新药频频折戟、国内药企大多布局仿制药，这个领域的患者存在巨大的未满足治疗需求。 以抑郁症治疗为例，国内市场上主流抗抑郁药分别为2006年入华的艾司西酞普兰和2001年入华的文拉法辛。随着原研药专利到期和集采相关政策的推进，许多国内药企仅通过仿制药布局CNS领域，也能获得可观的市场份额。IMS数据显示，2021年国内销售前五的抗抑郁药中，国产仿制药占去四席。不过，随着集采政策的深化，这一块蛋糕整体也在缩小。 03 一种胜率更高的策略 从ERZOFRI和绿叶制药身上，我们可以窥见中国药企破局的另一种解法。 一是兼顾风险与收益的产品开发策略，在庞大的市场中切入一条具备确定性的路径。ERZOFRI基于绿叶制药的长效及缓释技术研发平台自主开发，其活性成分是帕利哌酮，包括帕利哌酮在内的二代抗精神病药是当前临床主流用药。而仅是棕榈酸帕利哌酮长效针剂这个品类，其2023年的全球销售额就达到了50亿美元。 法国制药公司Medincell同样是该策略的受益者。该公司专注长效缓释制剂技术，其于去年与艾伯维签订协议，以3500万美元首付款、最高19亿美元（约138亿人民币）的开发和商业里程碑费用、以及若干特许权使用费的条件，与艾伯维共同开发和商业化六款长效制剂。 二是敢于突破内卷、自主出海。ERZOFRI于2024年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗精神分裂症及分裂情感性障碍。其于2023年获得美国发明专利授权，专利将于2039年到期，为其全球竞争力、市场独占权打下坚实基础。 ERZOFRI是首个在美国获得正式批准的、具有自主知识产权且由中国公司开发的帕利哌酮长效针剂产品，绿叶制药则是国内首个在美国市场推出CNS新药的中国公司。该产品的商业化发货，标志着中国CNS新药即将在美打响第一枪。 面对国内集采承压的环境，是选择继续“螺蛳壳里做道场”，还是大胆突破驶向未知的海域，反映了一家公司对医药创新的理解与价值观，也是当下许多国内药企不得不解答的课题。绿叶制药坚定地选择了后者。 选择背后，是付出机会成本，还是取得超额收益？答案很快就能揭晓了。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝