Donepezil Pamoate

4月22日，百时美施贵宝（BMS）公布了3期ARISE临床试验的顶线结果。该研究评估了Cobenfy（占诺美林/曲司氯铵）作为辅助疗法在症状控制不佳的成人精神分裂症患者中的安全性和有效性。研究结果显示，与安慰剂联合非典型抗精神病药相比，Cobenfy辅助治疗在第6周时使阳性和阴性症状量表（PANSS）总分降低2.0分，但未达到主要终点的统计学显著性阈值（P=0.11）。初步分析表明，在特定患者亚组中，Cobenfy辅助治疗显示出优于安慰剂的症状改善趋势。值得注意的是，事后亚组分析揭示了显著的应答差异：以利培酮为基础治疗的患者与使用其他非利培酮类抗精神病药（包括帕利哌酮、阿立哌唑、齐拉西酮、鲁拉西酮和卡利拉嗪）的患者相比，表现出不同的治疗效果。ARISE试验（KAR-012）是一项为期6周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心门诊研究，旨在评估Cobenfy对当前抗精神病药疗效不佳的成人精神分裂症患者（18-65岁）的辅助治疗效果。研究纳入标准包括：保持稳定的背景治疗，且筛选期PANSS总分≥70分。研究设置的主要终点为第6周时PANSS总分较基线的变化，次要终点包括：个人与社会功能量表（PSP）评分临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评分PANSS Marder因子分应答率（定义为PANSS总分改善≥30%）用药偏好评估完成ARISE试验的合格受试者可进入为期52周的开放标签扩展研究（OLE），以进一步评估该疗法的长期安全性和耐受性特征。占诺美林/曲司氯铵是BMS去年收购的产品，是失败产品二次定位、成功盘活的经典案例。关于占诺美林的故事[1]Karuna成立于2009年，于2024年5月被百时美施贵宝耗资140亿美元收购。Karuna之所以如此值钱，是因为它成功盘活了一个“废弃”的高潜力药物占诺美林。占诺美林是一个选择性乙酰胆碱M1和M4受体激动剂，是礼来与诺和诺德开发的一个抗阿尔茨海默病（AD）药物。上世纪八九十年代，科学家认为AD与乙酰胆碱通路有关，并成功开发了多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等产品。虽然临床试验证实占诺美林对AD有效，但因严重的胃肠道和心血管不良反应，临床试验在1998年被终止。在临床试验中，科学家发现占诺美林对AD“异常行为”有影响，如幻觉、妄想等，这让他们联想到该药物有望用于治疗精神分裂症。本世纪初，丹麦科学家就通过阿扑吗啡诱导建模，在动物试验中评估了占诺美林在对抗精神分裂方面的活性，而且礼来公司还开展了早期的临床试验初步证明了疗效，但因严重的不良反应，项目开发也相继终止。2012年，Karuna以“10万美元首付款+最高5400万美元里程碑付款+销售提成”的方式向礼来购买了占诺美林的全球开发权益，包括礼来持有的专利、监管文件和试验数据。随后，Karuna将占诺美林与M受体阻断剂曲司氯铵联用，巧妙地解决了占诺美林的不良反应问题。他们认为占诺美林的不良反应是因激动外周M受体引起，只要找到一种不能进入中枢的M受体阻断剂与之搭配使用，外周M受体激动引起的不良反应就能抵消。经过大量的筛选，科学家最终选择了曲司氯铵。一开始，Karuna几乎无法融资，硬着头皮在70名健康者中进行了一期临床试验，结果发现KarXT（占诺美林+曲司氯铵的固定剂量组合物）组的不良反应发生率相比占诺美林单药组下降了53%。这样的数据非常让人兴奋，2018年，Karuna在A轮融资中成功筹集了4200万美元，六个月后又在B轮融资中成功筹集到8000万美元。同年，Karuna的股票挂牌上市。2019年11月，KarXT的二期临床试验达到了预期的终点，Karuna的股价飞速上涨，市值从3亿多美元飞升至20多亿美元。2020~2024年间，Karuna在国际顶级期刊上发表了多篇文章，披露的临床数据非常惊艳。作为精神分裂症全新机制的疗法，市场潜力巨大，分析师认为该产品在2028年的销售额有望达到28亿美元。2024年5月，百时美施贵宝以140亿美元的天价收购了Karuna，而KarXT在2024年9月获得了FDA批准。[1] 内容摘自《探寻跨国药企的成功基因》，该书将在下半年出版发行药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

关注并星标CPHI制药在线 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），作为一种中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率呈逐年上升趋势，给家庭、社会和医疗系统带来了沉重的负担。据相关数据显示，全球约有 5000 万 AD 患者，预计到 2050 年，这一数字将突破 1.5 亿。目前，虽然尚无能够完全治愈 AD 的药物，但科研人员在药物研发领域不断探索，取得了一系列令人瞩目的进展。本文将对 AD 药物研发的最新进展进行详细梳理，分析其中的挑战，并展望未来的发展方向。 1. AD 的发病机制 AD 的发病机制极为复杂，目前尚未完全明确。主流的发病机制假说包括β - 淀粉样蛋白（Aβ）级联假说、tau 蛋白过度磷酸化假说、神经炎症假说等（图1）。 Aβ 级联假说：Aβ 的异常聚集是 AD 发病的核心事件。Aβ 是由淀粉样前体蛋白（APP）经β - 分泌酶和γ - 分泌酶依次切割产生。正常情况下，Aβ 以单体形式存在，具有一定的生理功能。然而，在 AD 患者大脑中，Aβ 会异常聚集形成寡聚体和纤维状沉淀，这些沉淀会破坏神经元之间的突触连接，引发神经毒性，导致神经元死亡，进而出现认知功能障碍[2]。 Tau 蛋白过度磷酸化假说：tau 蛋白是一种微管相关蛋白，主要功能是维持微管的稳定性。在 AD 患者大脑中，tau 蛋白发生过度磷酸化，导致其与微管的结合能力下降，微管解聚，从而破坏神经元的轴突运输，最终导致神经元功能障碍和死亡。 神经炎症假说：AD 患者大脑中存在慢性炎症反应。Aβ 聚集和 tau 蛋白异常会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放多种炎症因子，如白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子进一步损伤神经元，加重 AD 的病理进程。 图1.AD发病机理图[5] 2. AD 药物研发的现状 目前，临床上用于治疗 AD 的药物主要有两类（图2）：胆碱酯酶抑制剂和 N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。其中胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解，从而提高大脑中乙酰胆碱的水平，改善 AD 患者的认知功能和日常生活能力。这类药物主要用于治疗轻、中度 AD 患者，对早期症状有一定的缓解作用，但不能阻止疾病的进展；NMDA 受体拮抗剂，如美金刚，则通过调节谷氨酸能神经传递，阻断 NMDA 受体过度激活导致的钙离子内流，从而减轻神经元的兴奋性毒性损伤。美金刚主要用于治疗中、重度 AD 患者，可在一定程度上改善患者的认知功能和行为症状。 图2.FDA/中国批准治疗AD的药物[5] 处于临床试验阶段的药物主要分为Aβ靶向药物、tau蛋白靶向药物和神经炎症靶向药物三大类（图3）。 Aβ靶向药物： （1）阿杜卡那单抗（Aducanumab）：这是一款备受瞩目的 Aβ 单抗药物。2021 年，FDA加速批准阿杜卡那单抗用于治疗 AD。该药物能够特异性结合 Aβ 寡聚体和纤维状沉淀，促进其清除。多项临床试验表明，阿杜卡那单抗可以减少大脑中 Aβ 的沉积，在一定程度上改善患者的认知功能。然而，其临床疗效也存在争议，部分研究认为其改善效果有限，且存在一定的副作用，如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括 ARIA - E（水肿）和 ARIA - H（出血）等。 （2）仑卡奈单抗（Lecanemab）：同样是一种针对 Aβ 的单克隆抗体。2023 年，FDA 批准仑卡奈单抗上市。它能够与 Aβ 原纤维结合，阻止其进一步聚集形成有毒性的寡聚体和纤维状沉淀。在临床试验中，仑卡奈单抗显示出显著的降低大脑 Aβ 水平的效果，且在认知功能改善方面也有一定的积极作用，同时相较于阿杜卡那单抗，其副作用的发生率相对较低。 （3）β-分泌酶抑制剂：这类药物通过抑制β - 分泌酶的活性，减少 Aβ 的产生。例如，BMS - 986111 等药物正在进行临床试验。然而，开发β - 分泌酶抑制剂面临诸多挑战，如药物的选择性和安全性问题。由于β - 分泌酶在体内还有其他生理功能，抑制其活性可能会导致一些不良反应。 Tau 蛋白靶向药物 （1）单抗类药物：一些针对 tau 蛋白的单克隆抗体正在研发中，如 AADvac1 等。这些药物旨在通过与 tau 蛋白结合，抑制其聚集和毒性，促进其清除。初步的临床试验结果显示出一定的治疗潜力，但仍需要更多的研究来验证其疗效和安全性。 （2）tau 蛋白激酶抑制剂：通过抑制参与 tau 蛋白磷酸化的激酶，减少 tau 蛋白的过度磷酸化。例如，GSK - 3β 抑制剂等在临床前研究中表现出对 tau 蛋白磷酸化的抑制作用，但在临床试验中的效果仍有待进一步观察。 神经炎症靶向药物 （1）抗炎药物：一些非甾体类抗炎药（NSAIDs）在早期的研究中显示出对 AD 的潜在治疗作用。例如，布洛芬等药物能够抑制炎症因子的产生，减轻神经炎症。然而，大规模的临床试验结果并不一致，部分研究未能证实其显著的临床疗效。 （2）小胶质细胞调节剂：如 PBT2 等药物，通过调节小胶质细胞的功能，减少炎症因子的释放，从而减轻神经炎症。目前，这些药物处于不同的临床试验阶段，其疗效和安全性仍在评估中。 图3.治疗AD的临床试验中的药物[6] 3. AD药物研发挑战和未来发展方向 AD 药物研发是一个充满挑战但又极具前景的领域。尽管目前已经取得了一些进展，但距离找到完全治愈 AD 的药物仍有很长的路要走。在未来的研发过程中，需要深入研究 AD 的发病机制，解决临床试验中的困难，提高药物的安全性和耐受性。同时，精准医学、联合治疗、早期诊断和干预以及创新药物靶点和技术等方向将为 AD 药物研发带来新的希望。相信在科研人员的不懈努力下，未来能够开发出更有效的 AD 治疗药物，为全球数百万 AD 患者带来福音。 参考文献 [1] Lee VM, Goedert M, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci, 2001, 24: 1121 - 1159. [2] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2015, 14(4): 388 - 405. [3] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1): CD005593. [4] Salloway S, Sperling RA, Aisen PS, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2023, 389(7): 606 - 617. [5] Zhang, Jifa et al. “Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies.” Signal Transduct Target Ther, 2024 , 9(1):211. [6] Cummings, Jeffrey et al. “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024.” Alzheimers Dement (N Y),2024, 10(2):e12465. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~