Donepezil Pamoate

药渡/踏雪 阿尔茨海默病（AD）是全球医药界面临的一大挑战，也是最常见的痴呆症类型。其病因极为复杂，涉及衰老、遗传和环境等多种因素的共同作用。科学界提出了多种病理机制假说，包括胆碱能功能失调、淀粉样蛋白积累、tau蛋白异常、炎症反应、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸兴奋毒性、微生物-肠-脑轴紊乱以及异常自噬等。然而，这些病理因素之间的相互作用仍未完全解明，导致AD的主要诱因依然是个谜。 尽管过去几十年里科学家们进行了大量药物开发的尝试，但由于疗效不足或副作用较多，大多数药物都未能成功。以往获批的治疗药物大多只能暂时缓解症状，且常伴随副作用。最近FDA批准了三种新药——aducanumab、lecanemab和donanemab，它们显示出清除Aβ斑块并减缓认知衰退的潜力，但其长期疗效和安全性仍需进一步验证。 随着研究的深入，尤其是在免疫治疗领域的突破，AD治疗正从传统的单一靶点策略逐渐向小分子治疗模式转变。新一代AD小分子药物通过多种机制，如选择性靶向、双靶点、变构调节、共价结合、PROTACs技术以及蛋白-蛋白相互作用（PPI）调控，来优化药物特性、安全性和疗效。这种多维度的创新正在加速AD药物的开发进程，并减少相关挑战，为患者带来新的希望。 01 AD的发病机制 阿尔茨海默病（AD）的发病机制至今仍未完全明确，是一个复杂且充满谜团的领域。 Aβ的积累是AD的一个标志性病理特征，它源于淀粉样前体蛋白（APP）的逐步裂解，而APP的加工受到许多因素的调控。同时，Aβ的积累与载脂蛋白E（APOE）密切相关，特别是APOEε4等位基因，它是AD最强的遗传风险因素之一。 此外，tau蛋白作为神经原纤维缠结（NFTs）的主要成分，与AD的临床症状密切相关。 除了关键的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白外，乙酰胆碱缺乏、神经炎症、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸失调、胰岛素抵抗、肠道微生物群异常、胆固醇稳态破坏、线粒体功能障碍和自噬异常等多种因素也可能在其中扮演重要角色（图1）。 图1. AD发病机制示意图 这些病理机制并非独立存在，而是彼此交互，构成了AD发展的复杂网络。理解这些复杂的相互作用，不仅有助于揭示AD的根本原因，也为开发更有效的治疗方法提供了重要线索。 02 信号通路与AD发病机制的关联 神经炎症信号通路 AD中的多种病理因素，如Aβ、促炎细胞因子和氧化应激，可激活小胶质细胞，启动下游信号通路，如MAPK、NF-κB和PI3K/Akt。这些通路的激活进一步促进小胶质细胞的活化和炎症介质的产生，加剧神经毒性。 溶酶体功能障碍 溶酶体在维持细胞内环境稳定中起着关键作用，其功能障碍与AD的发展密切相关。AD中溶酶体酸化缺陷可能削弱Aβ的清除，导致细胞外Aβ斑块的积累。 胆固醇代谢异常 胆固醇在AD中也扮演着重要角色。胆固醇的合成、运输、代谢和清除失衡可能通过介导Aβ、tau、炎症等病理变化促进AD的进展。 线粒体功能障碍 线粒体是细胞能量的主要来源，其功能障碍在AD中表现为能量代谢缺陷、氧化应激增加、钙离子失衡和线粒体动力学异常等，可导致神经元功能障碍甚至凋亡。 钙信号通路 钙信号在AD中也受到干扰。细胞内钙浓度的升高和钙信号通路的异常可影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器的功能，导致神经退行性疾病的发生。 胰岛素信号通路 胰岛素信号通路与AD密切相关。在AD大脑中，胰岛素信号通路受损，导致糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性增加，tau蛋白磷酸化和Aβ产生增加。 神经营养信号通路失调 神经营养因子在AD中减少，导致神经元的生存、生长和分化受到影响，突触可塑性和神经元信号功能减弱。 血脑屏障功能障碍 血脑屏障的破坏与AD的发展密切相关。血脑屏障的完整性受损、运输功能改变、脑血流量减少和神经炎症等都可能导致AD的病理变化。 03 AD的诊断标志物：寻找疾病的线索   影像学标志物 磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等分子成像技术可用于检测AD 患者的脑部结构和功能变化。结构MRI可评估海马和内嗅皮层萎缩；18FDG-PET可检测后扣带回和颞顶叶的葡萄糖代谢降低；PET成像可显示Aβ和tau沉积。 然而，这些方法在诊断AD时存在局限性，不能准确区分AD与其他具有相似病理的神经退行性疾病。 脑脊液标志物 脑脊液中的Aβ42、磷酸化tau（P-tau）和总tau（T-tau）等是AD的重要标志物。P- tau181浓度是区分AD与非AD痴呆的最准确指标。 虽然amyloid和tau PET以及脑脊液标志物可特异性指示AD相关病理，但它们之间并不完全等同。研究表明，amyloid PET与脑脊液结果高度负相关，而脑脊液P-tau 与tau PET结果不一致。 血液标志物 血液标志物为AD的诊断提供了一种经济、方便、微创且高度可及的选择。许多脑脊液标志物（如Aβ、P-tau、NfL、GFAP）在血液中也有应用，随着高灵敏度分析平台和检测技术的进步，血液标志物的诊断精度和可靠性不断提高。 04 传统AD药物的探索之路 传统的阿尔茨海默病（AD）治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（图2）。 图2. FDA/中国批准的AD治疗药物 AChEIs家族中，最早被批准用于AD治疗的药物是他克林。该药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的浓度和作用时间，进而提升患者的认知和行为能力。然而，由于他克林的肝毒性问题，它虽在1993年获批，但最终在2013年被市场撤回。尽管如此，他克林在多靶点配体研究中仍具备潜力。 在AChEIs中，后续开发的多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏被称为第二代药物。这些药物不仅在选择性方面更为优越，副作用更少，且药代动力学特性更好，因而成为AD治疗的一线药物。 美金刚是NMDA受体拮抗剂中唯一被FDA批准用于中度至重度AD治疗的药物。美金刚通过调节谷氨酸传递和多巴胺受体的活性，在一定程度上改善了患者的认知功能、日常生活能力和行为表现。此外，美金刚与多奈哌齐的固定剂量组合药物Namzaric，为中度至重度AD患者提供了另一种治疗选择。尽管这些药物在调节神经递质方面表现出色，但它们无法改变疾病的进程，这为新药的设计提供了重要参考。 近年来，研究者们提出了“疾病修饰治疗”的概念，旨在通过干预AD的基本生物机制，阻止疾病进展，并为患者提供持久的治疗益处。2019年，中国有条件批准了一种从海藻中提取的寡糖盐GV-971作为AD的治疗药物。GV-971的作用机制被认为是通过抑制肠道菌群失调引发的神经炎症，并破坏Aβ纤维的形成来抵抗AD。研究显示，GV-971能够依赖性别改变肠道微生物群的组成和丰度，调节微生物代谢和外周炎症，从而减少神经炎症和淀粉样病变。目前，GV-971的两个四期临床试验正在进行中，预计将持续到2025年。 在AD治疗领域，单克隆抗体如Aducanumab、Lecanemab和Donanemab也取得了一定进展。这些抗体主要针对Aβ蛋白，显示出不同的疗效和副作用。Aducanumab在2021年获得FDA加速批准，虽然备受争议，但其清除Aβ斑块和减缓认知衰退的能力不容忽视。随后，Lecanemab在2023年获得批准，Donanemab也于2024年获批。然而，这些药物的使用也伴随着显著的影像学异常风险和高昂的治疗费用。 此外，新兴药物Brexpiprazole也显示出对AD症状的缓解效果。Brexpiprazole原本用于治疗抑郁症和精神分裂症，通过作用于5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素受体，能够有效减轻AD患者的焦虑症状。随着研究的深入，这些新药为AD的治疗提供了多样化的靶点选择，并为阻止或逆转AD的进展带来了新的希望。 05 突破传统：下一代AD治疗的潜在药物 传统AD药物的疗效有限，而且在临床试验中失败率较高，主要原因在于疗效不足或副作用过大。这些问题促使新一代AD药物的开发标准不断提高，目标是为患者提供多样化且精准的治疗方案，能够根据个人的独特病理过程量身定制。随着对疾病机制的深入理解和药物开发技术的进步，创新性AD药物的开发正逐步成为现实（表1）。 表1. 下一代的AD治疗药物 选择性抑制剂 随着对病理蛋白质生理功能的理解加深，选择性抑制剂的开发取得了显著进展。这些抑制剂能够特异性地靶向特定的蛋白类别、亚型或结构域，从而在疗效、安全性和耐受性方面提供更显著的优势。 例如，从五味子果实中提取的Kadsuranin和gomisin N分别是五味子素B的两种立体异构体，能够有效抑制GSK-3β。选择性GSK-3β抑制剂OCM-51在减少tau蛋白磷酸化的同时，能够防止β-连环蛋白信号通路的过度激活。 然而，开发选择性抑制剂面临诸多挑战，特别是在高度保守或同源的结合口袋中设计出高选择性的抑制剂。为此，发现目标酶上的额外口袋、优化目标、以及使用计算工具可能成为解决这一难题的新策略。 双靶点抑制剂 由于AD的多因素性质和单靶点药物效果有限，寻找有效的双靶点或多靶点抑制剂成为新的研究方向。这些抑制剂能够对一个或多个靶点产生相加或协同作用，从而提高疗效、延长治疗效果、减少副作用并降低药物剂量。 例如，抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的双靶点药物不仅能通过增加乙酰胆碱水平缓解AD患者的认知障碍，还可以延缓Aβ斑块的形成。Ladostigil是一种AChE/MAO-B抑制剂，在II期临床试验中表现出良好的耐受性和安全性。 虽然多靶点药物对单个靶点的活性可能低于单靶点药物，但通过多靶点调节的协同效应可以获得更好的疗效和更少的不良反应。 变构调节剂 变构调节剂通过与受体的正构位点不同的区域结合，诱导构象变化来调节正构配体的亲和力和/或效力，或直接调节受体活性。这些药物可以产生正、负或中性效应。例如，γ-分泌酶的变构调节剂可促进产生较短、毒性较小的Aβ亚型，而选择性正变构调节剂（PAMs）则靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）亚型，减缓遗忘小鼠模型中的情景/工作记忆衰退。 变构调节剂在AD药物开发中具有巨大的潜力，但同时也面临挑战，需要更多的体外和体内研究来评估化合物的功能效果和影响其特性的因素。 共价抑制剂 共价抑制剂通过与目标蛋白形成共价键，展现出卓越的效力、选择性和作用持续时间。例如，具有丙烯酰胺弹头的化合物59能够与GSK-3β共价结合，显著降低AD小鼠海马中的APP和p-tau蛋白的表达，并改善其空间学习和记忆能力。 尽管共价抑制剂可能存在潜在的毒性问题，但通过优化亲电试剂的反应性和可逆性、设计非共价支架、调整剂量等方式，可以提高其选择性并降低毒性。 PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体） PROTACs利用泛素-蛋白酶体系统精确靶向并降解特定蛋白质，从而提高药物的作用准确性和速度。 在AD药物开发中，PROTACs可以靶向tau蛋白、磷酸激酶GSK-3β、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、BET蛋白和转甲状腺素蛋白（TTR）-Aβ相互作用等。然而，PROTACs也面临挑战，如E3连接酶的选择有限、化合物分子量较大导致血脑屏障穿透性差等。 靶向PPI网络 蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）在维持细胞功能中起着至关重要的作用，而异常的蛋白质相互作用与许多疾病的发病机制密切相关。在AD中，Aβ和tau蛋白的错误折叠和聚集涉及复杂的PPI网络。例如，Aβ与白细胞免疫球蛋白样受体B2（LilrB2）的相互作用会负向调节突触和记忆，而Aβ与转甲状腺素蛋白（TTR）的相互作用则可以减少Aβ聚集和毒性。通过阻断或调节这些相互作用，小分子抑制剂有望减轻AD的病理过程。 小 结 总之，AD的发病机制极为复杂，目前仍存在诸多未解之谜。然而，在药物研发等方面却不断涌现新的进展。鉴于此，我们必须继续深入研究阿尔茨海默病的发病机制，致力于开发更加安全、有效的药物，以便为AD患者提供更好的治疗选择。 未来，随着科学技术的持续进步，我们坚信一定能够攻克阿尔茨海默病这个难题，为患者及其家庭带来崭新的希望。 参考资料： 1. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. 2. Perspectives and challenges in patient stratification in Alzheimer’s disease. 3. New approaches to symptomatic treatments for Alzheimer’s disease. 4. Alzheimer’s disease clinical spectrum: diagnosis and management. 往 期 推 荐 1 “水土不服”的阿托品 2 时代的脚步已走到TCE双抗爆发的前夜 _ 3 药王放了个大 _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！ 投稿请添加小助手：bioclub666

全球百亿市场，国内无人仿制？ 前面我们详细讨论过了关于国内两大化药贴膏——氟比洛芬凝胶贴膏和洛索洛芬钠凝胶贴膏，前者28亿市场，后者13亿，两大品种加起来占据国内化药贴膏80%市场。然而偌大的市场却没几家能竞争，更甚者，氟比洛芬凝胶贴膏自21年起竟连续被毙13条，无企业通过。相关文章：连续13次被驳回，仿制这么难？ 顺着这两个产品，今天我们继续聊透皮贴剂。 聊聊透皮贴剂领域“真正的传奇”。 传奇！ 着眼于全球透皮贴剂市场，称得上“传奇”的，唯有一款。 芬太尼透皮贴，一款透过皮肤给药的阿片类镇痛产品。由ALZA公司生产，年销售额峰值达22亿美元（折合人民币约154亿元）。 这是全球唯一一个年销售额超20亿美元的透皮制剂，亦是全球透皮贴剂销量巅峰。 一念天使、一念魔鬼。对于癌症患者来说，芬太尼透皮贴72h缓释止痛疗效是巨大福祉，而作为一种类似吗啡的强效合成阿片类镇痛剂，监管不当又极易造成泛滥。 因此，芬太尼透皮贴的商业化进程，曲折异常。 早期的芬太尼透皮贴是储库型透皮贴剂，这类储库型贴剂有两个很大的通病：药物残留和药物泄漏。 药物残留，即储库型贴片内药物无法被100%吸收。 对于早期储库型芬太尼透皮贴来说，使用正确的情况下，贴片内大约会残留30%的药物，而一旦使用不当如贴片未紧贴皮肤等，药物残留量会大量增加，最高残留甚至可达84%。 药物泄漏，顾名思义，即贴片内药物泄漏。 这一问题在芬太尼透皮贴身上尤其突出。2004年，FDA紧急召回了美国上市的200万个芬太尼贴片，给出的理由是“其中少量贴片的背衬材料在制造过程中可能会出现折叠缺陷，从而导致药物从贴片的边缘泄漏”。泄漏的药物将会与皮肤直接接触，从而导致芬太尼过量摄入。 无意识的泄漏残留还不算可怕，更可怕的是人为恶意提取。由于贴片内的药物是流态的，因此很容易就可以提取出来使用。在过去数年，储库型芬太尼透皮贴剂被毒贩当成了毒品的原料，被制成粉末或药片在美国和加拿大等国迅速流行开来。 基于以上种种弊端，ALZA又开发出了骨架型芬太尼透皮贴剂，遗憾的是骨架型产品也无法解决芬太尼的滥用问题，甚至泛滥更加。 根据一份加拿大的调查报告显示，该国的阿片类药物滥用者更喜欢骨架型芬太尼透皮贴剂，原因是他们可以将该贴片切成所需要的大小，然后贴在口腔内，这样药物就可以通过颊膜迅速吸收。 综上，芬太尼透皮贴在海外地区的泛滥问题到现在都没得到很好解决。 国内呢？ 原研芬太尼透皮贴于2004年被批准国内上市，然而，国内的市场环境与国外天差地别。 海外市场的芬太尼透皮贴，早在2004年就能一举揽下22亿美元；而在国内，自上市以来，芬太尼透皮贴的销售额最高产也未能超过3亿人民币。 原因很简单：欧美对毒品的态度模糊，但在国内，芬太尼透皮贴是按照麻精毒放类药物进行强监管的，临床使用极其严苛。 图源：摩熵医药 23年，芬太尼透皮贴销售更是陡然下滑，首度降至2亿以下，猜测可能与美国和加拿大接连针对阿片类药物发布药物安全警讯有关。 在这种强监管形势下，芬太尼透皮贴这一全球市场如此大的产品，在国内连试图参与竞争的企业都几乎没有。 目前仅河南羚锐和常州四药两家国内企业仿制上市，宜昌人福一家申报了临床。 图源：摩熵医药 希望！ 从目前监管态势看来，芬太尼透皮贴在国内的销量是无法再现传奇了，那国内还有哪个产品有希望成为爆款么？ 利斯的明透皮贴剂，目前国内阿尔兹海默症透皮给药治疗的唯一产品。 AD市场仍旧是片蓝海。据首个国家级《中国阿尔茨海默病蓝皮书》数据，2019年，我国AD及其他痴呆总人数达1314万，约占全球AD患者总人数的四分之一，并且死亡率逐步上升，死因顺位从1990年第19位跃升为2019年第6位，已成为我国人群第六大死因。 由于AD的发病机制十分复杂，虽然全球科研工作者大力攻克该病症，但仍未有特效药出现，目前的药物治疗以减轻症状、延缓病情发展为主。 国内常用的治疗药物仅有几种，主要包括美金刚，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲以及甘露特纳胶囊，但这些药物只能控制症状，并不改变疾病的进程。 图源：慧博资讯 而通过透皮给药治疗AD的仅有利斯的明透皮贴剂，在真实世界研究中，相较于胶囊和片剂，贴剂给药依从性更好 、更受患者青睐、可减轻照料者负担。 根据公开数据显示，2018 年欧美市场的利斯的明透皮贴剂产品品类的整体销售规模达到 4.52 亿美元。跟芬太尼透皮贴22亿美元比起来虽然不多，但其实据统计，历史上全球透皮贴剂销售额峰值曾超过1亿美元也才约仅有10个。 2017年，原研厂家诺华的产品（艾斯能®/Exelon®）于国内上市，到了2020年，绿叶集团德国子公司Luye Pharma AG 研发的利斯的明透皮贴剂获批在国内上市。 两家企业并未对国内市场进行深入布局，所以销售成果不佳。2023年，二者合计销售额仅267.66万，这个数额即使较国内芬太尼透皮贴3亿销售总额也相差甚远。 但也许，这样的格局会随着泰德获批而改变。 2024年9月25日，北京泰德的利斯的明透皮贴剂又名卡巴拉汀透皮贴剂获批，用于治疗阿尔茨海默症，这是首个获批上市的国产利斯的明透皮贴剂。 众所周知，北京泰德手上已有一款“爆款”贴膏，氟比洛芬凝胶贴膏，在透皮制剂领域是先行者角色，有成功商业化的先例经验，泰德成就下一个“爆款”的几率更大。 且随着泰德过评，紧随其后已有三家企业提交了一致性评价上市申请分别是：宜昌人福药业、江苏康倍得药业及韩国企业Dae Hwa Pharmaceutical。 利斯的明透皮贴剂，国内透皮贴剂的下一个“爆款”也许是它？ 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章