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更新于：2024-12-09
Intepirdine
更新于：2024-12-09
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 Intepirdine (USAN/INN)、2IOB2M82HY (UNII code)、GSK 742457 + [3] |
作用机制 5-HT6 receptor拮抗剂(5-羟色胺受体6拮抗剂) |
在研适应症- |
原研机构 |
在研机构- |
最高研发阶段终止临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C19H19N3O2S |
InChIKeyJJZFWROHYSMCMU-UHFFFAOYSA-N |
CAS号607742-69-8 |
关联
19
项与 Intepirdine 相关的临床试验EUCTR2016-002412-40-NL
A Long-Term Extension Study of the Safety and Tolerability of RVT-101 in Subjects with Dementia with Lewy Bodies (DLB)
开始日期2017-05-02 |
申办/合作机构 |
EUCTR2016-002412-40-ES
A Long-Term Extension Study of the Safety and Tolerability of RVT-101 in Subjects with Dementia with Lewy Bodies (DLB)
开始日期2016-12-20 |
申办/合作机构 |
EUCTR2016-000587-42-DE
A Long-Term, Open-Label Extension Study of the Safety and Tolerability of RVT-101 in Subjects with Alzheimer’s Disease
开始日期2016-12-01 |
申办/合作机构- |
100 项与 Intepirdine 相关的临床结果
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100 项与 Intepirdine 相关的转化医学
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100 项与 Intepirdine 相关的专利（医药）
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项与 Intepirdine 相关的文献（医药）2024-01-09·Current computer-aided drug design
In-silico Design, ADMET Screening, Prime MM-GBSA Binding Free Energy Calculation and MD Simulation of Some Novel Phenothiazines as
5HT6R Antagonists Targeting Alzheimer’s Disease
Article
作者: N, Ramalakshmi ; V, Prema ; A, Meena
Background::
Alzheimer's disease is a type of dementia that affects neuronal
function, leading to a decline in cognitive functions. Serotonin-6 (5HT6) receptors are
implicated in the etiology of neurological diseases. 5HT6 receptor antagonists act as
anti-dementia agents. PDB ID: 7YS6 represents a membrane protein, and amplification and
overexpression of this protein are associated with Alzheimer's disease. Coumarin-fused phenothiazines
are significant anti-Alzheimer's agents due to their inhibitory activity on the Serotonin-
6 receptor.
background::
Alzheimer’s disease is a type of dementia, affecting neuronal function and leading to decline in cognitive functions. Serotonin-6 (5HT6) receptors are responsible for the etiology of neurological diseases. The 5HT6 receptor antagonists are acting as anti-dementia agents. PDB id: 7YS6 is a membrane protein. Amplification and over expression of this protein is connected to Alzheimer’s disease. Coumarin fused phenothiazines are consequential anti-Alzheimer’s agents because of their Serotonin-6 receptor inhibitory activity.
Objectives::
Numerous previously unreported Coumarin-substituted Phenothiazines [A2 to A50]
were designed using in-silico methods to evaluate their 5HT6 receptor antagonistic activity. Molecular
modeling techniques were employed to study the ligands [A2 to A50] in interaction with
the Serotonin-6 receptor (PDB ID: 7YS6) using Schrödinger Suite 2019-4.
Methods::
Molecular modeling studies of the designed ligands [A2 to A50] were conducted using
the Glide module. In-silico ADMET screening was performed using the QikProp module,
and binding free energy calculations were carried out using the Prime MM-GBSA module within
the Schrödinger Suite. The binding affinity of the designed ligands [A2 to A50] towards
5HT6 receptors was determined based on Glide scores. Subsequently, ligand A31 underwent a
100 ns molecular dynamics simulation using the Desmond module of Schrödinger Suite 2020-1,
which is based in New York, NY.
Results::
The majority of the designed ligands exhibited strong hydrogen bonding interactions
and hydrophobic associations with the serotonin-6 receptor, which hinder its activity. These ligands
achieved remarkable Glide scores within the range of -4.2859 to -7.7128, in comparison to
reference standards such as Idalopirdine (-7.78149), Intepirdine (-5.20103), Latrepirdine
(-5.54853), and the co-crystallized ligand (-7.02889). In-silico ADMET properties for these
ligands fell within the recommended values for drug-likeness. It is worth noting that the
MM-GBSA binding free energy of the most potent inhibitor was positive, indicating a
strong binding interaction. Additionally, the dynamic behavior of the protein (7YS6)-ligand
(A31) complex was studied by subjecting ligand A31 to a 100 ns molecular dynamics simulation.
result::
Majority of the designed ligands had proclaimed good hydrogen bonding interconnection and hydrophobic associations to hamper serotonin-6. The ligands got remarkable glide scores in the range of -4.2859 to -7.7128 by comparing with the standards Idalopirdine (-7.78149), Intepirdine (-5.20103), Latrepirdine (-5.54853) and Co-crystallized ligand (-7.02889). The in-silico ADMET properties were within the recommended values for drug-likeness. MM-GBSA binding free energy of the most intense inhibitor is positive. The dynamic behaviour of the protein (7YS6)-ligand (A31) complex was studied by subjecting the ligand A31 to molecular dynamics simulation at 100 ns.
Conclusion::
The results of this study reveal strong evidence supporting the potential of coumarin-
substituted phenothiazine derivatives as effective Serotonin-6 receptor antagonists. Ligands
[A2 to A50], which exhibited noteworthy Glide scores, hold promise for significant anti-
Alzheimer activity. Further in-vitro and in-vivo investigations are warranted to explore and confirm
their therapeutic potential.
2023-11-09·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学
Superiority of the Triple-Acting 5-HT6R/5-HT3R Antagonist and MAO-B Reversible Inhibitor PZ-1922 over 5-HT6R Antagonist Intepirdine in Alleviation of Cognitive Deficits in Rats
1区 · 医学
Article
作者: Chaumont-Dubel, Séverine ; Kubacka, Monika ; Zajdel, Paweł ; Gołębiowska, Joanna ; Bojarski, Andrzej J ; Becamel, Carine ; Marin, Philippe ; Bento, Ophélie ; Kurczab, Rafał ; Zussy, Charleine ; Vitalis, Mathieu ; Walczak, Maria ; Canet, Geoffrey ; Lamaty, Frédéric ; Nury, Hugues ; Blicharz-Futera, Klaudia ; Pietruś, Wojciech ; Olejarz-Maciej, Agnieszka ; Subra, Gilles ; Grychowska, Katarzyna ; Bantreil, Xavier ; López-Sánchez, Uriel ; Moreau, Christophe ; Satała, Grzegorz ; Givalois, Laurent ; Popik, Piotr
The multifactorial origin and neurochemistry of Alzheimer's disease (AD) call for the development of multitarget treatment strategies. We report a first-in-class triple acting compound that targets serotonin type 6 and 3 receptors (5-HT-Rs) and monoamine oxidase type B (MAO-B) as an approach for treating AD. The key structural features required for MAO-B inhibition and 5-HT6R antagonism and interaction with 5-HT3R were determined using molecular dynamic simulations and cryo-electron microscopy, respectively. Bioavailable PZ-1922 reversed scopolamine-induced cognitive deficits in the novel object recognition test. Furthermore, it displayed superior pro-cognitive properties compared to intepirdine (a 5-HT6R antagonist) in the AD model, which involved intracerebroventricular injection of an oligomeric solution of amyloid-β peptide (oAβ) in the T-maze test in rats. PZ-1922, but not intepirdine, restored levels of biomarkers characteristic of the debilitating effects of oAβ. These data support the potential of a multitarget approach involving the joint modulation of 5-HT6R/5-HT3R/MAO-B in AD.
2021-01-28·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学
Imidazopyridine-Based 5-HT6 Receptor Neutral Antagonists: Impact of N1-Benzyl and N1-Phenylsulfonyl Fragments on Different Receptor Conformational States
1区 · 医学
Article
作者: Zajdel, Paweł ; Soural, Miroslav ; Pękala, Elżbieta ; Chaumont-Dubel, Severine ; Krawczyk, Martyna ; Pietruś, Wojciech ; Canale, Vittorio ; Marin, Philippe ; Blicharz, Klaudia ; Kurczab, Rafał ; Vanda, David ; Bojarski, Andrzej J. ; Satała, Grzegorz ; Koczurkiewicz-Adamczyk, Paulina ; Popik, Piotr
G-protein coupled receptors (GPCRs) exist in an equilibrium of multiple conformational states, including different active states, which depend on the nature of the bound ligand. In consequence, different conformational states can initiate specific signal transduction pathways. The study identified compound 7e, which acts as a potent 5-hydroxytryptamine type 6 receptor (5-HT6R) neutral antagonist at Gs and does not impact neurite growth (process controlled by Cdk5). MD simulations highlighted receptor conformational changes for 7e and inverse agonist PZ-1444. In cell-based assays, neutral antagonists of the 5-HT6R (7e and CPPQ), but not inverse agonists (SB-258585, intepirdine, PZ-1444), displayed glioprotective properties against 6-hydroxydopamine-induced and doxorubicin-induced cytotoxicity. These suggest that targeting the activated conformational state of the 5-HT6R with neutral antagonists implicates the protecting properties of astrocytes. Additionally, 7e prevented scopolamine-induced learning deficits in the novel object recognition test in rats. We propose 7e as a probe for further understanding of the functional outcomes of different states of the 5-HT6R.
11
项与 Intepirdine 相关的新闻（医药）2024-11-16
特朗普赢得美国总统大选一周后，据外媒报道，14日，特朗普提名反疫苗活动家小罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）领导卫生与公众服务部，此前他曾表示在上任后必将对FDA进行整改。
无独有偶，两天前，特朗普还曾宣布埃隆·马斯克（Elon Musk）将与维维克·拉马斯瓦米（Vivek Ramaswamy）合作，领导一个新成立的政府效率部（DOGE）。
据悉，该部门将提供来自政府外部的建议和指导，并与白宫和管理与预算办公室合作，推动大规模的结构改革，为政府创造前所未有的创业方式。
相较于马斯克，同为商界大佬的拉马斯瓦米名气并不高，但提及其创办的生物技术企业Roivant，业内却并不陌生。
而在新任职之前，拉马斯瓦米也曾参与本届总统竞选，并提出了一系列激进和颠覆性的政策主张。其中就包括他认为美国FDA“腐败”，发誓要“揭露并最终摧毁”FDA。
这不禁令人好奇，此番加入“让美国再次伟大”的团队后，他们将给制药界带来如何影响？
整改FDA的愿望清单
今年70岁的肯尼迪是前参议员及司法部长罗伯特·F·肯尼迪的儿子，也是前总统约翰·F·肯尼迪的侄子。
在提名前，小肯尼曾表达出要对FDA进行重大改组，消除FDA内部“腐败”的想法，也曾表示解雇FDA食品和营养部门全部工作人员后，将解雇美国国立卫生研究院的全部600名员工，用新员工换血。
与此同时，据纽约时报报道，小肯尼迪上任后的愿望清单中，包括对生牛奶、羟氯喹、螯合剂、干细胞等领域的监督整改。
以干细胞为例，近年来，干细胞治疗在医学领域引起了人们的关注。然而，在对革命性疗法抱有希望的同时，一些诊所却推销了未经FDA批准的药物。这让小肯尼迪对FDA在这方面的监督颇为不满。
另外，小肯尼迪也或将对PDUFA法案进行一些改变。此前，应PDUFA法案规定，制药企业在向FDA提交申请时需要支付一定费用。这也被小肯尼迪视为FDA“腐败”的一大来源。
获得提名后，小肯尼迪在社交平台上表示：“我们有了一个几十年一遇的机会，将科学、医学、工业和政府领域最杰出的人才聚集在一起，终结慢性病的流行。”
不过，对于这一提名，市场很快就给出了反馈。当天美股市场上，疫苗类股应声大跌。
政府效率部再添新人，曾抨击FDA
与小肯尼迪想法一致，拉马斯瓦米也认为“这确实是百年一遇的机会。我们将对发现的政府浪费行为保持彻底透明。”13日，他在社交平台上发帖如此说道。
然而，与拉马斯瓦米的摩拳擦掌相反，业界正陷入对削减FDA和其他卫生机构，甚至是行业倒退的担忧。
2021年，拉马斯瓦米辞去Roivant首席执行官一职，投身政界。这一年，正逢Roivant上市，到今年，该公司的股价今年上涨了近 40%，拉马斯瓦米所持10%股份的价值已升至约6亿美元。自9年前创立该公司以来，他已从Roivant以工资、奖金和资本收益的形式获得了超过2.6亿美元。
据《福布斯》统计，大约一周前，这位38岁的商业大佬净资产已超过10亿美元，这使他成为美国20位最年轻的亿万富翁之一。
拉马斯瓦米的商业天赋，大学时期便已显现。哈佛大学主修生物学时，拉马斯瓦米与他人共同创办了StudentBusinesses.com，这是一个供学生创始人向专业投资者推销的网站。据报道，一家私人慈善机构于2009年收购了该公司，收购金额不详。
毕业后，他加入了对冲基金QVT，专门从事生物医药投资。职业生涯的前七年，他赚了700万美元，并在28岁时成为合伙人。单是投资研发出丙肝上市新药的Pharmasset，就让他在投资圈声名鹊起。
也是在QVT工作期间，他发现很多大公司会因各种原因，放弃具有潜在治疗前景的在研新药分子。于是，拉马斯瓦米决定将想法落地，离开QVT并创办了Roivant。
一年后，凭借从GSK低价买来的一款治疗阿尔兹海默症的药物Intepirdine（RVT-101），以及另一款从Arena制药公司“捡漏”得来的治疗失眠症药物，Roivant的第一个全资子公司Axovant以22亿美元的估值上市。当时，正是AD药物研发上屡遭挫折的年代。
Intepirdine的开发日后同样以失败告终，未能进入市场，而这样的结果似乎也影响了拉马斯瓦米对FDA的态度。
此前他在竞选总统时，就曾提议采取大规模精简人员和关闭机构等重大行动，以及限制过度监管等。其中便包括FDA，他一直试图让其追随者相信FDA正在阻止人们获得药品，并认为FDA“行使的权力远远超出了FDA成立之初，法律设想的范围。”
去年12月份，拉马斯瓦米曾在社交平台发布视频，表示“腐败的FDA，对于开发十多年的药物，不敢尝试，但新冠疫苗却在不到1年就获批。”
他也多次重申对FDA“虚伪和有害”的批评。“多年来，业界资深人士一直教导我不要公开反对FDA。众所周知，如果你激怒FDA，他们会透过拒绝审查你的药物申请来惩罚你。”
靴子落地？
外媒StatNews就称，拉马斯瓦米早期竞选总统的标签，就是对他不喜欢的政府机构进行批评，因此，FDA落入他的视野只是时间问题。
那么政府效率部（DOGE）筹建后，FDA是否会走向精简和放松监管？
CBS新闻报道称，尽管特朗普表示，马斯克和拉马斯瓦米的工作“将在2026年7月4日前，也即《独立宣言》发表250周年前完成”，目标是“削减多余监管、削减浪费开支和重组联邦机构”，但目前关于该部门仅有一个轮廓，特朗普并无透露人员或资金将如何配置。
与此同时，因为政府效率部并不是一个真正的政府部门，还需国会批准才能创建，且联邦财政支出需由国会批准，因此一切尚无定数。
不过，马斯克和拉马斯瓦米皆信心满满。而同一天，FDA局长Robert Califf则表示出对特朗普政府上台后，FDA未来的担忧。
眼下，小肯尼迪获得提名后，外媒报道称，小肯尼迪可能会面临一场艰难的提名确认战。
如果提名获批，他将接管一个年度预算超过1.7万亿美元、拥有8万多名员工和13个业务部门的庞大机构，其中包括疾病控制与预防中心、美国国立卫生研究院和FDA。美国卫生部的大部分支出用于美国联邦医疗保险(Medicare)和医疗辅助计划(Medicaid)。
可以预见，随着马斯克与拉马斯瓦米的加入，以及小肯尼迪成功上任，将或多或少给联邦机构，尤其是FDA带来不小的冲击。他们的改革是否会最终落地，FDA又将走向何方，这些问题的答案有望随着他们正式上任而逐渐明朗。
参考资料
1. Financial Times：Vivek Ramaswamy’s FDA‘corruption’claims disavowed by Roivant
2. Forbes：How Vvek Ramaswamy became a billionaire?
3. Fiercepharma: After election, FDA's Califf lays out hopes for his Trump-appointed successor
4. CBS News：What to know about Trump's Department of Government Efficiency, led by Elon Musk and Vivek Ramaswamy
5.NewYork Times：Kennedy’s F.D.A. Wish List: Raw Milk, Stem Cells, Heavy Metals
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疫苗高管变更加速审批
2024-04-17
·同写意
本次活动以“面向临床 成就产业”为主题，设一场主论坛和四场主题论坛，从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发，加速细胞制药产业化进程。3月25日，美股上市医药公司Nuvation Bio（NYSE:NUVB）宣布收购中国生物医药企业葆元医药。受此影响，Nuvation Bio的股价连续两天暴涨76.44%，市值增加了近4亿美元。这次收购为何与众不同？与阿斯利康收购亘喜生物，诺华收购信瑞诺医药不同，葆元医药被Nuvation Bio收购有许多独特之处：首先，这是一场没有现金的收购。双方采取了全股票的方式进行合并，收购完成后，葆元医药前股东将持有Nuvation Bio33%的股份，而Nuvation Bio的现有股东将持有Nuvation Bio约67%的股份。其次，收购方Nuvation Bio并非大型跨国药企，而是一家尚处于早期临床阶段的生物医药公司，除了创始人华裔科学家David Hung在业内名气较大之外，并无太多亮点。而葆元医药则似乎更像是一个药物“倒爷”，三款核心在研产品全部来自外部授权，且有过再次将药物权益卖出的行为。最后，葆元医药核心人物仍保留投票决策权。葆元医药在中国和美国的员工将加入Nuvation Bio团队，公司投资人崔相民和首席执行官王钧源也将加入Nuvation Bio董事会，并未有其他并购中套现离场的潇洒。这场看起来更像是合并的并购，为何得到Nuvation Bio和葆元医药的双向奔赴？1Nuvation Bio为何需要一场并购？Nuvation Bio成立于2018年，并于2019年，宣布完成2.75亿美元的A轮融资。2020年，Nuvation Bio通过与SPAC公司Panacea Acquisition Corp.合并上市，再次融资1.5亿美元，合并后的公司将在纽约证券交易所（NYSE）上市，股票代码为 “ NUVB”，市值高达25亿美元。上市之初，Nuvation Bio仅有一款即将计入临床的CDK2/4/6抑制剂NUV-422，其余管线均处于临床前阶段。作为一家临床前的公司，为何在融资、上市方面如此顺利？这与创始人、首席执行官兼总裁David Hung密不可分。David Hung曾任Chiron Corporation（被诺华收购）的研发副总裁、Pro-Duct Health（被Cytyc收购）的CEO，亦是肿瘤药物企业Medivation的创始人。Medivation开发了重磅前列腺癌药物Xtandi，先后拒绝了赛诺菲、吉利德、新基等多家公司的收购邀约，最终被辉瑞以140亿美元的价格收购，为投资者提供了210倍的回报率。而Xtandi更是在2022年创下了59.84亿美元的全球销售额。经此一战，David Hung成为生物医药领域炙手可热的明星企业家。不过，David Hung也曾有失败的经历。他于2017年4月加入Axovant担任CEO，该公司由著名的医药对冲基金经理Vivek Ramaswamy创办，先后创立多家以“vant”结尾的公司，其中Axovant专注于阿尔兹海默症，于2015年IPO，募资3.15亿美元。Axovant的核心产品是从葛兰素史克引入的intepirdine，在临床三期试验中疗效不佳，被终止开发。David Hung离开了Axovant，于2019年创立Nuvation Bio。上市之后，Nuvation Bio的发展并不顺利：• 2022年6月，FDA叫停了暂停了针对治疗胶质母细胞瘤、HR+/HER2-晚期乳腺癌和转移性前列腺癌的药物NUV-422的I期剂量递增研究，原因是部分患者出现葡萄膜炎或眼内炎症等症状，Nuvation Bio股价当日下跌13%；• 2022年8月，Nuvation Bio宣布终止主要管线NUV-422的临床试验，股价当日暴跌20%+。此后，Nuvation Bio泯然于医药界，罕有公司相关的报道，市值长期不足5亿美元。在合并葆元医药之前，Nuvation Bio仅剩下两款临床早期阶段的在研管线，一款是BET抑制剂NUV-868，用于治疗晚期实体肿瘤；一款是基于小分子药物偶联物（DDC）平台的药物NUV-1511，今年3月刚启动1/2期研究。在加息周期，Nuvation Bio面临着融资难题，尤其是资本不青睐早期在研管线的医药公司，Nuvation Bio也只能通过裁员等缩减成本为公司续命。而葆元医药拥有中后期的在研管线的全球权益，且三个在研药物都具有同类最佳的潜力，均处于全球研发第一梯队，自然成为Nuvation Bio优先考虑并购标的，可以在短期内将Nuvation Bio转变为处于后期阶段的全球肿瘤学公司，并有可能在2025年底实现商业化。葆元医药的核心管线Taletrectinib目前处于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的关键2期临床，已获得FDA和NMPA的突破性疗法认定。此前发布的数据显示，初次接受治疗的ROS1阳性NSCLC患者使用Taletrectinib让肿瘤体积缩小了92%，先前接受过相关治疗手段的患者再使用Taletrectinib让肿瘤体积缩小了57%。而葆元医药的另一款药物Safusidenib在一项针对脑胶质瘤患者的临床一期试验中显示了令人鼓舞的有效性和安全性。2葆元医药为何愿意被无现金收购？与Nuvation Bio一样，葆元医药也是成立于2018年，是一家开发肿瘤小分子药物的公司，但与其他新成立的Biotech公司有着明显的不同：一是葆元医药没有自主研发的药物，所有的管线均是从外部授权引入（license in）；二是自设立时起，葆元医药就与资本密不可分：• 2018年底，公司获得德诚资本1亿元人民币的A轮融资，随即从第一三共引入了Taletrectinib 的全球权益；• 2020年7月，公司完成了超2000万美元的A+轮融资，由招商局资本旗下招商招银股权投资基金领投，随即再次从第一三共引入Safusidenib和AB-329两个药物日本之外的全球权益。至此，葆元医药完成了研发管线的搭建：• Taletrectinib：新一代ROS１高选择性、强效酪氨酸激酶抑制剂；• Safusidenib：一款IDH１选择性抑制剂，目前用于治疗胶质瘤适的实验处于临床二期；• AB—329：一款AXL抑制剂，可用于与检查点抑制剂或化疗联合使用治疗非小细胞肺癌或其他实体肿瘤，目前处于临床前研究阶段。随后，公司在2021年12月完成了6100万美元的B轮融资，由Octagon Capital领投，信达生物、Sage Partners、Laurion Capital跟投。然而，随着美联储的加息，一级市场融资越来越难，葆元医药试图推进的C轮融资迟迟无法落地，同时公司的管线却进入了中后期的临床阶段，需要更多的资金支持。作为资本运作高手的葆元医药除了常见的裁员、外包临床和生产之外，开始售卖药物的区域权益，通过将Taletrectinib权益卖出，葆元医药累计获得近20亿元的现金：• 2020年7月，NewG Lab获得Taletrectinib在韩国开发和商业化权益，葆元医药将获得700万美元的里程碑付款和两位数的特许权使用费。• 2021年6月，信达生物获得Taletrectinib在大中华区的开发和商业化权益，葆元医药将获得总额可达1.89亿美元（约14亿元）的先期付款及开发费用资助和潜在里程碑付款，以及基于Taletrectinib在大中华区年度净销售额的特许权使用费。• 2023年11月，Nippon Kayaku获得Taletrectinib在日本的商业化权益，葆元医药将获得4000万美元（约3亿元）的首付款，并有权获得潜在的监管和销售里程碑付款，以及特许权使用费。面对一级市场的融资难题，葆元医药联合创始人郑利华曾推进公司IPO上市，但IPO计划依然受到资本市场下行而门槛提高的负面影响，且让公司迅速发展的Lisence-in模式成为葆元医药上市的最大阻碍，缺乏自主研发能力的Biotech不适合科创板。在融资和上市均受阻的情况下，考虑到Taletrectinib和Safusidenib正在亚洲、欧洲、北美等大约80个地点进行全球多中心临床试验的资金压力，与账上现金充足的上市公司Nuvation Bio合并，继续推进药物的研发，相较于陷入资金的困境的其他药企，不仅为药物研发保留了希望，而且也为投资人提供了退出渠道。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓
并购细胞疗法
2024-03-16
对单个新药项目成立子公司，并以license-out寻求合作或出售的模式正被越来越多公司所复制。撰文| 石若萧编辑| 芳 晨这是【锐·公司】系列的第3期，如想了解更多，请滑到文章底部！去年，发生在神经科学领域的并购一浪高过一浪。在2023年TOP10并购案中，神经领域的收购占据了三席，分别是BMS收购Karuna，艾伯维收购Cerevel和渤健收购Reata Pharmaceuticals，交易额度分别为140亿美元、87亿美元和73亿美元。其中，BMS收购Karuna一案无疑最令人瞩目，金额不光在神经领域中排第一，几乎是后两位之和，并且在年度TOP10中还位列第二，仅次于辉瑞对Seagen的430亿美元超大额收购。神经领域的兴旺发达，本质上是医药科技日新月异的体现。MNC和Biotech都不满足于只在传统的肿瘤、自免靶点上内卷，而是纷纷选择进入病理机制更加不明确的领域，既是为了广大患者的福祉考虑，也是为了抢先一步，在蓝海中先行占据身位。但创新药研发从来不光只是一个单纯的技术问题，背后的经济支持也同样重要。自诞生之日起，Karuna这家公司就带着浓厚的金融创新气质，不断稀释风险、出售权益，在保证新药研发进度的同时，也让团队能够拿到属于自己的那份收益，一路鼓胀风帆，直至驶进崭新的海域。而它采取的模式，如今亦正被越来越多的人借鉴并仿效着。变废为宝的“捡漏者”截至发稿，Karuna Therapeutics在股价超过了300美元，市值则在120亿美元以上。这是什么水平？用国内药企来对标的话，已经超过了国产“创新二哥”信达生物，和“创新一哥”百济神州的差距也并不远了。当下的寒冬中，Karuna如此受资本青睐，并购价和股价都能一直处于高位，背后离不开产品和团队的强力加持。先看产品。根据官网信息，Karuna的管线池中一共有6款产品，其中4款信息都处于“未披露”状态，剩下的两款，其中之一是针对焦虑症的KAR-2618，目前正处于临床一期；另一款就是大名鼎鼎的KarXT，用于治疗精神和神经系统疾病，已向FDA递交了用于治疗精神分裂症NDA申请，PDUFA日期为2024年9月26日，如成功获批，KarXT将成为数十年来第一个具有新的药理机制，治疗精神分裂症的方法。除精神分裂症外，Karuna还在开展KarXT治疗阿尔茨海默病中精神病的3期研究。由于市场前景巨大，KarXT入选了Evaluate最具价值的10款在研新药榜单，2028年预期销售额高达28亿美元。KarXT的关键创新由两款药组成：呫诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）。前者最初由诺和诺德研发，后授权给礼来，但副作用限制了其进一步开发。2012年，Karuna与礼来公司签订了独家许可协议，根据协议，礼来公司将与呫诺美林相关材料的所有权利转让给了Karuna。拿到授权后，Karuna将呫诺美林与曲司氯铵结合制成复方制剂，大大减少了副作用。这一研发路径，足以窥见公司的理念：专门“捡漏”大公司不要的在研药物分子加以开发，然后“变废为宝”。捡MNC的漏，无疑需要相当精准的眼光，以及完善的金融支持，而这正是Karuna及其背后团队最为擅长的技巧。Karuna成立于2009年，2019年纳斯达克上市，公开发行价为每股16美元。背后的“孵化者”是PureTech Health。后者战略分为两部分：一部分管线自己内部开发，另一部分管线则专门成立新的子公司来推进，方便独立融资和IPO。而母公司则在研发过程中不断稀释股份，出售权益，提前锁定收益，最大限度规避了新药研发的风险。和生命科学产业内多数科学家创业的情况不同，PureTech Health的创始人Daphne Zohar女士是一名连续创业者，16岁就开始创业，涉足过手表、橄榄油等多个领域，但受到医院研究员父亲的影响，最终将方向锁定在了生命科学产业。拉拢Moderna联合创始人、“组织工程和药物递送之父”Robert S. Langer一起，于2004年创办了PureTech Health。五年后，诞生了专攻精神治疗领域的Karuna。Karuna无疑是PureTech Health的代表作，其孵化路径，正是后者理念和“捡漏”、“组局”能力的最佳体现。人事履历上，Karuna的创始人兼研发总裁安德鲁·米勒（Andrew Miller）博士曾在PureTech Health担任过副总裁、风险合伙人等多个重要职位，是KarXT平台的首席发明者；前任首席科学官史蒂夫·保罗（Steve Paul）曾在礼来任职17年，曾领导了呫诺美林的开发工作；现任总裁兼CEO比尔·默里（Bill Meury）则是金融出身，曾在 Hildred Capital Management（一家专注于医疗保健行业的私募股权公司）担任合伙人，拥有超过25年的行业经验。拿到了药，组好了局，随着研发进程推进，PureTech Health开始了不断稀释风险的过程，一边引入新融资，推进IPO；一边多次出售Karuna的股权获得现金流。迄今为止，PureTech通过出售其普通股及相关许可，已获得7.8亿美元的现金，目前PureTech对Karuna的持股比例已经不足3%。其中两次知名度较大的交易分别是，2021年，Karuna与再鼎医药宣布在大中华区就KarXT开发、生产和商业化达成战略合作。根据合作协议，再鼎医药获得在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）开发和商业化KarXT的独家权利，Karuna将获得3500万美元的现金预付款，最高可达1.52亿美元潜在近期至长期开发和商业化里程碑付款和其他付款，以及百分之十几至百分之二十之间的分级特许权使用费。另一次是在2023年，PureTech Health与Royalty Pharma宣布签订高达5亿美元的KarXT特许权使用费协议。根据协议，Royalty Pharma将向PureTech支付1亿美元的预付款和高达4亿美元的里程碑付款，以换取该药3%的特许权使用费。PureTech将保留其在Karuna的股权和获得其他款项的权利。Royalty Pharma将获得PureTech对KarXT销售额高达20亿美元的3%特许权使用费的权利，以及超过20亿美元销售门槛部分的33%特许权使用费。从财报可知，Karuna的研发投入并不低，2022年研发投入2.24亿美元，2023年这一数字达到3.64亿美元；2022年净亏损2.76亿美元，2023年达到4.34亿美元。提前出售股权和相关权益，能将母公司支出控制在最小，但总收益却又并不低：据业内人士统计，截至2023年11月底，Karuna Therapeutics已为PureTech Health带来了约46倍的投资回报率。 推荐阅读 * 股价大涨1300%！从无名小卒到杀进CRO全球TOP10，Medpace凭啥？*10年股价大涨1400%，从濒临退市到小核酸专利王者，Arrowhead为何能两次“重生”？“稳赚不赔”的新模式PureTech Health孵化Karuna的模式被称为Hub-and-spoke，指母公司对单个新药项目成立子公司，并积极抓住机会将子公司新药license-out合作或出售的模式，如今正被业内越来越多的公司所复制。这一模式有相当多的好处，子公司可以专注于管线研发，吸纳研发专才，保持内部的创业者文化；而母公司则能够在背后提供财务、法律、管理、技术、融资、拓展适应证等全方位的支持，甚至协助参与公司治理；不同的子公司之间如果存在业务交叉，也能产生协同效应。大大增加了运营效率。但最大的优势，还是在方便融资、降低风险上。Hub-And-Spoke模式下，由于子公司不受母公司融资策略的约束，能进行包括私募股权、公开募资、债权融资等多种形式的融资。相应的，投资者的选择也更丰富，可以选择投资母公司，由母公司将资金进行分配，也可只投资子公司，直接聚焦自己认为有前景的管线。即便某个子公司管线失败，由于母公司持股比例并不高，损失往往也只在一定范围内。而将视角拉开，由于同时持有多个子公司，总体也增加了母公司成功的可能性。除了PureTech Health之外，业内采取该模式最著名的案例有Roivant、BridgeBio、Centessa等。除了模式一致，Roivant和PureTech Health还有着诸多相似之处：创始人都并非来自科学界，而是投资人兼连续创业者。同样喜欢接盘捡漏，看上的第一款药Intepirdine正是GSK放弃不要的管线，适应证领域为各大药企久攻不克的阿尔茨海默症。买下这款药的Axovant公司随后迅速完成上市，成功融资逾3亿美元。2017年，interpirdine在临床三期试验中失败，导致Axovant股价大幅下跌，在2018年进行了一系列重组，更名为Sio Gene Therapies Inc。不过依旧回天乏术，最终于2022年宣布清盘退市。但子公司的研发失败并未对母公司造成多大影响，目前，Roivant有多个子公司，被称为“vant帝国”（子公司名字均以“vant”结尾），Immunovant专注于自免领域；Genevant专注于脂质纳米颗粒、核酸递送平台的研发；Dermavant则一家专注于皮肤领域的公司，拥有多个处于临床阶段的管线资产；Lokavant则专注实现临床试验数据的实时可视化及风险监测。BridgeBio Pharma则成立于2015年，总部位于美国加州，其初衷为发展治疗孟德尔遗传病的转化医学。与Roivant类似，2021年，其也遭遇了主要管线acoramidis临床三期的失败，但由于该管线归属于子公司Eidos，因此对母公司BridgeBio整体影响有限。成立于2020年的Centessa Pharmaceuticals在自身拥有多样化管线的同时，子公司都专注于某个具体领域，例如：Apcintex专注于血友病；Capalla专注于自身免疫性疾病的单克隆疗法；Janpix专注于小分子蛋白质降解技术。而在如今的资本寒冬逼迫下，越来越多的企业都开始有意或无意地采用类似的战术。例如前段时间凭借旗下右旋普拉克索完成4.5亿美元巨额A轮融资的Areteia，也来自于孵化方Knopp Biosciences精心运营的结果。为了实现右旋普拉克索的最大价值，Knopp Biosciences于2022年与资本联合创建了Areteia，将该药资产装入公司，进行单独融资，并将自身平台资产打包“卖身”给了Biohaven，实现了寒冬中的自救。这一系列操作，跟早年行业年景好的时候恰好相反，早年许多生物技术公司都热衷于打造能够持续输出创新产品、构建产品组合优势的平台型公司，寒冬中，泡沫被刺破，Biotech进化成Biopharma的野心也随之梦碎，与之相反，那些更关注临床硬资产而非平台技术，提前稀释风险，将现金拿到手里的玩家们却都活了下来，迎来了行业复苏的曙光。目前，PureTech Health已经成功开发出了27种疗法，除了已向FDA递交上市申请的KarXT，其纤维素水凝胶胶囊Plenity和多动症数字疗法EndeavorRx已经获得美国FDA的批准和欧洲上市许可。看来，只要眼光精准，执行力得当，收益都是自己的，风险都是别人的，天下难道还有什么比这更好的事吗？关于【锐·公司】【自2023年，医药行业整体呈现震荡下行趋势。在当前的资本调整期，生物医药产业的预期减弱、资本市场低迷、企业融资困难等因素接连出现。资本下行周期的迷雾中，融资不顺、上市受阻、IPO破发，引发系列连锁反应，裁员、关厂、砍管线，昔日匆忙赶路Biotech们的未来被蒙上一层灰尘。进入2024年，产业依然在等寒冬过去，等春暖花开。如果纵观美国的生物医药产业，曾经历过5次周期震荡，“幸存者”们或在资金、产品、商业化、团队管理上有所专长。纵然身处前路不明的迷雾中，但却不能踌躇不前。E药经理人推出“锐·公司”专题，希望通过洞察那些或跑赢行业、或曾穿越周期的锐不可挡的biotech公司们屹立不倒的特性与共性，寻找中国生物医药产业成功穿越周期的答案。欢迎后台留言自荐！】回复“2024”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
并购临床3期引进/卖出
100 项与 Intepirdine 相关的药物交易
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外链
| KEGG | Wiki | ATC | Drug Bank |
|---|---|---|---|
| D10942 | Intepirdine | - |
研发状态
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 路易体病 | 临床3期 | 美国 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 加拿大 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 法国 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 意大利 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 荷兰 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 西班牙 | 2016-10-01 | |
| 路易体病 | 临床3期 | 英国 | 2016-10-01 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 美国 | 2015-10-01 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 阿根廷 | 2015-10-01 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2015-10-01 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 阿尔茨海默症 辅助 | 1,315 | 憲膚繭窪餘鹽夢構襯鏇(襯夢製膚糧憲餘醖餘夢) = 壓餘鬱鹽觸淵鑰築顧遞 憲觸築選膚鬱顧製壓鑰 (憲蓋廠鑰壓網鹹鹹築繭 ) 更多 | 不佳 | 2021-05-31 | ||
Placebo | - | ||||||
临床3期 | 1,099 | 襯壓膚顧鹹製鬱廠餘淵(鑰簾網築衊淵鏇衊憲鹹) = 壓構鏇膚憲積鏇簾夢獵 選膚觸餘醖繭蓋鏇艱鑰 (淵積簾廠齋築艱餘齋餘, 艱獵襯鏇糧膚廠鏇艱網 ~ 鏇醖獵窪積獵築餘願顧) 更多 | - | 2020-04-17 | |||
临床2期 | 484 | Placebo (Placebo) | 衊齋餘艱鏇選壓衊衊鹽(築鏇顧窪膚襯簾窪醖淵) = 獵觸蓋鬱鹽鹽衊淵簾艱 獵鑰糧範選築壓衊餘網 (鹹艱鹽選顧齋遞獵衊艱, 觸鏇獵簾窪觸範淵積顧 ~ 選夢醖獵繭淵獵憲構繭) 更多 | - | 2019-04-26 | ||
(RVT-101 35 mg) | 衊齋餘艱鏇選壓衊衊鹽(築鏇顧窪膚襯簾窪醖淵) = 壓簾鹽蓋選積鹽網鏇齋 獵鑰糧範選築壓衊餘網 (鹹艱鹽選顧齋遞獵衊艱, 鬱願窪廠範簾網醖壓艱 ~ 襯顧積膚遞願壓襯顧壓) 更多 | ||||||
临床2期 | 576 | Placebo (Placebo) | 衊網構醖願壓膚鏇網遞(願鬱選窪憲鏇製範築鬱) = 鑰鑰獵蓋鑰範築簾獵壓 選窪蓋範廠夢網鏇鏇鑰 (衊衊鏇蓋壓積艱願襯蓋, 壓艱窪構範鑰窪願繭簾 ~ 糧淵廠構範構積憲餘鹹) 更多 | - | 2018-02-12 | ||
(Donepezil) | 衊網構醖願壓膚鏇網遞(願鬱選窪憲鏇製範築鬱) = 艱憲醖製鹹糧蓋醖餘鏇 選窪蓋範廠夢網鏇鏇鑰 (衊衊鏇蓋壓積艱願襯蓋, 願願壓鑰簾鬱糧憲構積 ~ 餘鏇範積簾鹽範顧淵鏇) 更多 | ||||||
临床2期 | 682 | Placebo+donepezil 5-10mg (Donepezil + Placebo) | 艱鏇鬱構膚蓋積餘夢憲(鏇壓壓餘願鬱構壓築醖) = 壓醖廠簾簾蓋鬱膚壓範 齋衊夢築衊鹽構簾壓壓 (壓遞淵願遞壓鹽觸憲積, 簾願鏇鑰鑰鑰觸簾鬱鑰 ~ 網鬱蓋鬱構簾鏇淵蓋顧) 更多 | - | 2017-12-07 | ||
(Donepezil + SB-742457 15 mg) | 艱鏇鬱構膚蓋積餘夢憲(鏇壓壓餘願鬱構壓築醖) = 艱憲夢壓糧窪鏇積襯築 齋衊夢築衊鹽構簾壓壓 (壓遞淵願遞壓鹽觸憲積, 顧憲願艱獵蓋膚廠觸憲 ~ 積簾網襯醖廠淵鑰顧簾) 更多 | ||||||
N/A | 684 | 壓網醖膚鑰鏇鬱選鏇醖(衊構願鏇廠積構醖夢襯) = 餘鑰願願顧遞夢觸餘蓋 繭積鬱夢艱窪蓋觸願願 (淵襯壓餘觸壓齋膚蓋鏇 ) | - | 2017-07-01 | |||
N/A | - | - | 願淵顧觸簾餘簾醖憲衊(憲鑰遞顧製鑰製壓繭窪) = 觸齋衊鏇憲齋糧壓壓鬱 獵壓鏇繭蓋醖衊網鹽鹽 (鑰選壓窪鹹願膚願獵鏇, 0.76 ~ 1.24) 更多 | - | 2016-07-01 | ||
临床2期 | - | 廠網製簾夢獵築觸齋選(淵衊鬱廠顧鹹壓鏇襯膚) = 鏇夢窪獵選壓選繭遞襯 餘窪築蓋繭衊鑰艱餘獵 (網膚壓顧鹽鹽廠壓夢繭 ) 更多 | - | 2015-11-04 | |||
Placebo | 廠網製簾夢獵築觸齋選(淵衊鬱廠顧鹹壓鏇襯膚) = 構獵夢遞觸築夢鏇獵餘 餘窪築蓋繭衊鑰艱餘獵 (網膚壓顧鹽鹽廠壓夢繭 ) 更多 | ||||||
N/A | - | 8 | 鹹遞遞顧膚壓壓餘膚顧(醖憲鏇網簾選鹽鬱膚襯) = 願獵選願夢襯憲鏇鏇衊 蓋鬱夢積構餘膚蓋襯糧 (餘範觸簾窪鹽繭繭鏇網 ) | - | 2015-11-04 | ||
鹹遞遞顧膚壓壓餘膚顧(醖憲鏇網簾選鹽鬱膚襯) = 齋製窪簾顧鹹壓網獵膚 蓋鬱夢積構餘膚蓋襯糧 (餘範觸簾窪鹽繭繭鏇網 ) | |||||||
N/A | - | - | 壓範選廠齋餘廠範淵廠(窪積簾積繭獵遞蓋餘鏇) = 範繭餘築鏇鹹願襯鹹範 構鏇觸選衊顧築築繭網 (衊憲鏇獵艱壓膚製壓鏇 ) 更多 | - | 2015-10-17 | ||
Placebo | 築鏇衊蓋鹹範齋餘憲壓(願構醖膚蓋製膚觸糧醖) = 觸壓繭糧壓觸簾鑰遞鹽 簾壓獵鬱鏇糧壓網範窪 (獵糧顧糧積觸範願鹹構 ) |
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