Bapineuzumab

关注并星标CPHI制药在线 6月10日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）就礼来的Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的生物制品许可申请（BLA）召开的会议结果出炉。委员会以11:0的票数一致赞同Donanemab的有效性，且一致认为其获益大于风险，并认可试验数据显示的Donanemab对早期记忆丧失的患者有效。 穿过荆棘，Donanemab迎来胜利曙光 Donanemab是礼来研发的一款新一代Aβ单抗，可与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。 此次PCNS的讨论，主要基于礼来 III 期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的结论。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在评估Donanemab在早期症状性AD患者中的有效性和安全性。 结果显示，在主要分析人群（低/中tau蛋白水平，n=1182，tau蛋白即AD进展的生物标志物）中，Donanemab组患者的iADRS评分(评估患者的认知能力和生活自理能力)和CDR-SB评分（临床痴呆评定量表，评估患者的认知能力）的下降速度分别减缓了35%和36%；并且近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为CDR-SB评分没有下降），而安慰剂组这一比例为29%。 在总体人群（n=1736）中，与安慰剂组相比，Donanemab组患者的iADRS评分和CDR-SB评分的下降速度分别减缓了22%和29%。 安全性方面，Ddonanemab组有24%患者出现淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），6%患者出现有症状的ARIA-E；Donanemab组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。 值得一提的是，无论ARIA-E和ARIA-H有无临床症状，均有致命风险。因此，对于ARIA高危人群，比如具有APOE4遗传标记的人，礼来建议进行更密切的监测。但是对于一般的AD患者来说，委员会认为，donanemab治疗的益处大于风险。 一致性的投票结果，增加了donanemab获批上市的可能性。FDA通常在咨询委员会召开后1-2个月做出监管决定，如果获得批准，donanemab将成为美国市场上第二种治疗AD的药物（第一种为渤健/卫材的Leqembi）。 值得一提的是，donanemab一路走来十分坎坷。2021年10月，礼来曾基于II 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ的结果，向FDA递交donanemab用于早期阿尔茨海默病加速批准的上市申请，该试验评估了donanemab 在早期症状性AD患者中的安全性、耐受性和有效性。不过2023 年 1 月，FDA 以患者数量不足的原因，发出了CRL。FDA称提交临床试验中提供的至少 12 个月药物暴露数据的患者数量有限，要求礼来公司提供至少100名接受了至少 12 个月的持续donanemab治疗的患者的数据。 在礼来完成了III 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 2后，于2023年5月再次递交上市申请，FDA原计划在今年第一季度对该上市申请做出决定，然而由于需要深入讨论 donanemab的几个核心问题，FDA决定召开专门委员会会议。 此次一致性投票结果，是donanemab取得的又一大重磅进展，意味着donanemab 在将来的上市审批或许会有较好的前景，FDA 将于今年晚些时候做出决定。 Donanemab柳暗花明背后，Aβ蛋白假说遭质疑 AD作为一种难治的中枢神经系统疾病，已是目前照护成本最高昂、负担最重的疾病之一。由于AD致病机理复杂，多年来，这一领域药物研发折戟者众多。如辉瑞的Bapineuzumab、Mitsubishi Tanabe Pharma的Encenicline、TauRx的TRx0237、默沙东的Verubecestat等产品均折戟于此。 直到2021年，渤健的Aducanumab被FDA加速批准上市，但后因有效性及安全性相关问题商业化失败。2023年1月，渤健/卫材的Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名：Leqembi）获FDA加速批准上市，打破了AD领域长达十几年的沉寂。 未来，若Donanemab顺利获得批准，其将与Lecanemab形成直接的市场竞争态势。值得一提的是，两款产品均属于Aβ（β-淀粉样蛋白）假说流派，这是目前AD领域的主流理论，其认为AD的形成过程为：淀粉样前体蛋白（APP）经酶异常切割形成Aβ，Aβ过量产生或清除不足，则聚集形成寡聚体，寡聚体进一步发展为原纤维，最终形成淀粉样斑块，该斑块具有一定毒性，影响神经细胞正常功能，最终致使AD形成。 Aβ假说虽是AD领域的主流理论，但也一直遭受质疑。就在6月5日，Science 发布重磅新闻：阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像造假。这一调查经历两年后，论文通讯作者终于承认论文图像涉嫌造假，并同意撤稿，目前该研究已被引用近 2500 次，是目前撤稿前被引用最高的论文，可以说这篇奠基性论文将大部分AD的研究引向这一方向。 具体来说，论文中介绍了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，与其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相对较大。研究人员分离了Aβ*56并将其注射到健康小鼠体内，之后，健康小鼠回忆简单、以前学过的信息的能力急剧下降。 这一发现让科学界沸腾不已，这是首次将Aβ蛋白中的某项物质直接与AD联系起来。然而不少业界大咖在尝试在人体中寻找Aβ*56时，大都失败了。反复的失败，让科学家开始质疑这篇论文的真实性。2022年7月，science杂志发表了一篇调查报告，直指该研究涉嫌造假。报告提及，研究者在论文中发现了明显被修改或重复的图像。 然而直到今年，该研究通讯作者才承认论文图片造假事实。多年来，它究竟影响了多少人相信和投入 β 淀粉样蛋白斑块研究，不得而知。 不过也有人指出，Aβ*56只是Aβ蛋白中的一种，不能因Aβ*56研究造假而全盘否定Aβ假说。而且两款Aβ机制药物的临床试验成功起码部分地支持了Aβ假说。 据世界卫生组织《2023年世界社会报告》数据显示，截至2018年全球约3310万人患有阿尔茨海默症，2050年这一数字将增至2.42亿。然而1998-2017 年，AD药物的研发成功率仅有2.7%。 强劲的临床需求与"贫瘠"的获批药物形成强烈反差，因此不少药企在这一大蓝海赛道前赴后继。聚焦国内，先声药业、恒瑞医药、喜鹊医药、康缘药业等均有布局，未来谁将研发出开创性的药物，阿尔茨海默病市场在等一个答案。 参考来源：        1.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-public-participation-information-june-10-2024-meeting-peripheral-and-central-nervous-system#event-materials. 2.AAIC 2023 - Acumen's new amyloid approach impresses，Evaluate Vantage        AAIC 2023 News Highlights，AAIC. 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！1906年，美国发明家德·福雷斯特发明了电子三极管，奠定了现代电子学的基石。然而，在人类突破电子学瓶颈后，却在医药领域遇到了新的“瓶颈”。在同年11月举行的第37届精神病学家会议上，一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的医生，向世界报告了一种全新的精神疾病。在对一例具有进行性痴呆表现的51岁女性遗体进行解剖后，他惊人的发现患者脑内遍布着大量深色淀粉样斑块。四年后，这种疾病被命名为阿尔茨海默病（简称AD）。此后100多年的时间中，无数学者、药企在阿尔茨海默病药物研发中投入大量的时间与金钱，然而换来的却只有一个又一个的失败案例。根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，仅2000-2017年间，全球累计在阿尔茨海默病药物上的研发投入就超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%，占所有药物研发失败率首位。攻克阿尔茨海默病，不仅拥有极大的财富价值，甚至已经成为当今世界医药人迫切想要实现的梦想之一。1AD陷入“技术沉没周期”人们对于AD的探索，犹如盲人摸象，一直没有找到准确的方向。认知下降，是AD的典型特征，但它同时也是自然衰老的特征之一，两者之间的最大区别在于AD会加速认知下降的速度。即使如此，但这种认知下降也是一种极为漫长的过程，很可能长达二十年时间，如此长的时间跨度造成了人类攻克AD的道路举步维艰。图：衰老与阿尔兹海默病，来源：西部证券尽管人类已经与AD奋战百年，但却始终没有准确找到它的发病机制，一切仍旧是个谜团。为了接近真相，科学家提出了多种假说来进行验证，如Aβ级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说。但可惜的是，至今为止并没有哪一种假说得到了业界的公认，这才是为何人类在AD领域毫无收获的本质原因。01Aβ级联假说淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一，它是由Aβ沉积形成，自然也就被认为是人类攻破AD的突破口之一。Aβ级联假说成为目前最主流的AD药物研发路径。这种假说认为，在正常生理条件下，Aβ的生成与清除处于一个动态平衡的过程，但在病理情况下，Aβ生成增多或者清除减少，导致平衡被打破。Aβ过度沉积在脑内从而引起了一系列的病理过程，这些病理过程反过来又使Aβ增多，形成了级联式的放大效应。图：Aβ级联假说示意图基于此，有科学家提出选择性结合和消除Aβ淀粉样蛋白聚集体的方式，以此来寻求扭转AD中的神经退行性过程。02Tau蛋白异常磷酸化假说AD患者的病理特征并非只有淀粉样斑块，神经元纤维缠结也是主要病理特征之一，它是由神经原纤维异常聚集而形成的，其主要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。图：Tau蛋白过度磷酸化假说示意图，来源：中国银河证券当Tau蛋白发生高度磷酸化时，可以从微管中解离出来，失去对微管的稳定作用，导致物质运输受损、神经纤维退化，从而引起AD症状。03胆碱能假说胆碱能假说是最早的一种关于AD致病机理的学说。乙酰胆碱与人的认知和记忆密切相关，而AD患者脑内的胆碱能神经元出现严重缺失的情况，中枢胆碱能神经递质不足，从而导致定向力障碍、记忆减退、行为和个性改变等。目前已经上市的AD药物，大多数根据胆碱能假说研发的，但显然它们并没有完全解决人类在AD上的问题。致病因素成谜、病程进展周期长、临床指标差异大、诊断难度大，AD新药研发陷入长时间的“技术沉没周期”。2药企“研发黑洞”回溯药企AD研发历程，堪称一部人类药物研发失败史。2012年，强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab的III期临床试验失败；2014年，罗氏宣告Gantenerumab的III期临床试验失败；2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat；2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂Atabecestat II/III期临床试验……无数药企投入巨额资金却都折戟沉沙，不能不让人生出绝望的挫败感。在2021年之前，FDA仅批准过6种治疗AD的药物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、美金刚（Menantine）以及美金刚/多奈哌齐复方制剂。图：获批上市的部分AD药物，来源：天风证券其中，前四种都是基于胆碱能假说而开发的乙酰胆碱酶（AchE）抑制剂；美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。同时，目前已获批的AchE抑制剂都有不同程度的副作用。1993年获批的他克林，会损伤线粒体，抑制DNA合成蛋白质，诱导细胞凋亡，导致严重的不良反应，临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应，最终无奈退市；多奈哌齐是我国使用最多的AD药物，其严重不良反应表现包括神经紊乱（如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等）。2019年，绿谷制药的甘露特钠胶囊在国内获批上市，用于治疗轻度至中度AD，改善患者的认知功能，是我国第一款治疗AD的原创新药。其作用机制是重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制AD。然而，该药自上市以来就一直争议不断，主要疑问指向其Ⅲ期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此，即使进入医保后价格大幅下降，销售额也远没有想象中的理想。随着全球人口老龄化的加剧，AD患者数量持续升高，据World Alzheimer Report数据显示，2015年AD患者人数为4680万，预计2030年增长至7470万，到2050年时，这个数字将会达到1.3亿。“无药可治”的困境让AD成为全球暗藏机遇最大的药物品类，也有望成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，全球第四大药物市场。3百炼终成钢传统疗法迟迟无法满足AD用药需求的情况下，人类终于在2021年取得了新的突破。2021年6月，FDA批准渤健的Aduhelm上市，这是第一款基于Aβ级联假说的药物，也是第一款治疗AD本身的药物。Aduhelm选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，与患者脑组织中的Aβ沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，从而影响AD发病进程。基于临床数据，渤健向世人证明，Aduhelm可以显著使患者的淀粉样斑块减少，这也是它之所以能够获得FDA批准的原因。但这种淀粉斑块到底是不是阿尔兹海默症的诱发因素，依然存在争议，而Aduhelm并未向市场证明这一点，同时Aduhelm还存在明显的副作用，这也是它最终商业化失败的原因。不过，Aduhelm的失败并没有让渤健放弃AD药物研发，基于Aduhelm的失败经验，渤健在两年之后带着另一款产品Leqembi重新回到大众视野，让人们再次看到了攻克AD的曙光。2023年1月，FDA宣布完全批准由卫材和渤健联合开发的AD新药仑卡奈单抗（Leqembi），用于治疗早期AD患者的上市，成为全球首个能延缓AD进程的药物。2024年1月，该药在中国获批。III期临床研究结果表明，与安慰剂相比，Leqembi治疗组患者CDR-SB（量化痴呆症状的各种严重程度）下降减少了27%。在意向治疗（ITT）人群的分析中评分差异值为-0.451（p=0.00005）。在安全性方面，Leqembi显著降低了脑肿胀的发生率，接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。由于其良好的安全性数据，上市后未被添加“黑框警告”。图：Leqembi达到了临床主要终点，来源：卫材公告Leqembi的成功获批初步验证了Aβ假说的有效性，是AD领域药物开发的标志性事件，被认为是AD治疗的新开端。在Leqembi上市的半年之后，礼来也实现了AD领域的突破，披露了AD新药Donanemab的最新完整3期临床数据。与安慰剂相比，接受Donanemab治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%；52%的受试者在1年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求，72% 的受试者在18个月内完成。从临床研究数据来看，Donanemab的疗效更优于Leqembi，礼来也就此提交了上市申请。不过，这并没有帮助Donanemab顺利上市，FDA在今年3月份最终决定推迟Donanemab药物的上市批准，并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性。4AD研发终现曙光Leqembi的成功，打开了AD治疗领域新世界的大门，已然成为AD药物研发新路径。接下来，各大药企或将沿着这一路径开始进行疗效和安全性的比拼。除了Leqembi和Donanemab之外，在AD治疗领域，有127种潜在药物正在进行共164项临床试验。其中，处于III期临床阶段的试验共48项，涵盖32款药物；处于II期临床阶段的试验共90项，涵盖81款药物；处于I期临床阶段的试验共26项，涵盖25款药物。基于Aβ假说的疗法是其中资金和研究投入最多的类型，进入临床开发的产品还有礼来的Remternetug、Annovis Bio的buntanetap、勃林格殷格翰的iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies等。图：AD在研药物进展情况除靶向Aβ路径外，还有其他很多研发路线也在不断取得进展，包括在糖尿病和减肥领域大放异彩的GLP-1药物司美格鲁肽，针对AD适应症的开发正处于III期临床阶段。对于AD而言，越早发现，越早治疗，就越容易延缓病程。然而，目前尚没有针对AD的早筛产品上市。基于这一背景，不少药企选择跳过早期诊断环节，直接研发AD疫苗，希望通过自身免疫的方式清除Aβ淀粉样蛋白或Tau 蛋白，为治疗阿尔茨海默病开辟了另一条道路。这其中，AC Immune和强生共同研发的AD的疫苗ACI-24.060于2023年6月获得FDA授予的突破性疗法资格认定，目前正在进行II期临床试验。AD领域又燃起星星之火，有望点燃AD赛道长期被抑制的火焰，随着越来越多的资本入局，人类或将开始在AD赛道全力奔跑。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓