CD47 赛道风云：攻克「下一代 PD-1」，天境、康方打响逆袭战

2023-07-31

免疫疗法并购引进/卖出

CD47 靶点被称为「下一个 PD-1」，可研发之路却一波三折、「难倒英雄汉」。从再鼎到罗氏，再从艾伯维到吉利德，不是对 CD47 抗体降级开发，就是放弃开发，甚至因疗效不足终止开发。新药开发的目的在于为患者提供安全、有效的治疗方案。为了达到这两项指标，CD47 抗体研发已经走过了一段又一段坎坷的路途。CD47 靶点：泛癌药潜力，国内布局药企超 30 家与 PD-1 一样，CD47 靶点也能广泛表达在不同的癌细胞，因此成为了后 PD-1 时代的明星靶点。从作用机制看，CD47 可以和巨噬细胞表达的 SIRPα 相结合，释放「别吃我」信号，进而阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长。简而言之，CD47 可以阻止巨噬细胞吞噬和破坏肿瘤细胞。CD47 作用机制来自：Transl Oncol《Regulation of CD47 expression in cancer cells》此外，CD47 成为新一代免疫疗法热门靶点的另一个重要原因，更在于 PD-1 的内卷、急需新的前沿靶点替代，以及自身释放出的极大的市场潜力。正是看中 CD47 被开发为泛癌药的潜力，财大气粗的国外头部玩家掀起了资本热潮。例如，吉利德于 2020 年 3 月斥资 49 亿美元收购了 Forty Seven，将明星药物 IgG4 CD47 单抗 Hu5F9-G4（Magrolimab）纳入囊中；同年 9 月，艾伯维与天境生物达成交易总额近 20 亿美元的 License-in 交易；辉瑞于 2021 年 8 月斥资近 23 亿美元对价收购了 Trillium，并囊获靶向 SIRPα-CD47 轴肿瘤免疫在研疗法。这些巨额交易，不仅将 CD47 抗体研发推向了最高潮，还吸引了无数后来者前仆后继地涌入这条赛道。除了上述三家国外头部玩家以外，目前国内 CD47 抗体药物赛道已遍地开花，据 Insight 数据库显示，当前已有 36 款产品进入临床阶段，涵盖单抗、双抗和融合蛋白等药物类型，布局企业涉及天境生物、康方、信达、天广实、百奥泰等超 30 家企业。国内进入临床阶段 CD47 单特异性抗体来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）国内进入临床阶段 CD47 双特异性抗体国内进入临床阶段 CD47 抗体类融合蛋白实际上，理想很丰满，现实却很骨感。CD47 抗体研发，并没有想象中的那般顺利。CD47 抗体研发的「拦路虎」：安全性、疗效布局者众，成功者少，是当下 CD47 抗体研发的残酷现状。CD47 抗体研发的第一道难关，就在于安全性。由于 CD47 在人体内红细胞上广泛表达，靶向 CD47 药物在杀伤肿瘤时会导致红细胞的吞噬破坏和凝集，误伤红细胞，影响其使用的安全性和耐受性，造成贫血、血小板减少症等血液毒性问题。例如，Arch Oncdogy 的 Ti-061、新基公司（Celgene）的 CC-90002 和 Surface Oncology 的 SFR231，都因发生严重溶血反应导致临床失败。如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，成为 CD47 抗体研发的核心关键。为了降低药物红细胞毒性并提高疗效，吉利德 Magrolimab 在 Fc 端采用了 IgG4 亚型而非 IgG1 亚型，由于 IgG4 亚型不能引发强烈的 ADCC 和 CDC 效应，降低了对红细胞、血小板的影响，并且通过预激给药的方式来解决血液毒性的问题。实际上，这种解决方案的确获得了良好的安全性数据：根据 Forty Seven 公司在 2019 年 ASH 会议上公布的 Magrolimab 和阿扎胞苷联合治疗高风险 AML（急性髓系白血病）和 MDS（骨髓增生异常综合征，无法进行诱导化疗的患者）临床 Ib 期研究结果显示，在 62 例患者中只有 1 例（1.6%）因治疗相关不良事件停止治疗。当时正是基于这项优异的数据，吉利德才斥资 49 亿美元收购 Forty Seven。CD47 抗体候选物特点总结来自：生物谷、健康界，财通证券研究所之后，吉利德在万众瞩目中开启了 Magrolimab 联合阿扎胞苷联合治疗 MDS 的Ⅲ期临床试验。这也是验证 CD47 靶点成药性最接近成功的一次。事实上，新药研发总是充满坎坷。7 月 21 日，吉利德在万众期待下遗憾宣布：因在中期分析中发现联合疗法有效性不足，终止 Magrolimab 联合阿扎胞苷联合治疗 MDS 的 Ⅲ 期临床试验。好不容易迈过了安全性这道坎，却因疗效不足栽了。这便是 CD47 抗体研发要跨越的第二道难关：疗效。虽然 Magrolimab 在 Fc 端采用 IgG4 亚型，确实提高了安全性。但与此同时，由于 IgG4 Fc 只传递适中的信号，导致 CD47 单抗对肿瘤细胞的杀伤能力被大幅度削弱。单药使用效果有限，药效也降低。这也是为何研发靶向 CD47 药物要采取联合用药，或开发基于 CD47 的双抗的缘故。「全村的希望」：天境、康方、信达能否逆袭？穷且益坚，不坠青云之志。尽管 Magrolimab 已经在 MDS 适应症上宣告失败，但吉利德还在开发 10 多项涵盖血液瘤和实体瘤适应症，其中就包括「硬骨头」——急性髓细胞性白血病（AML）。AML 是成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的 70%。据统计，我国 AML 的发病率约为 2.57/10 万人，死亡率约为每年 1.57/10 万人。现有治疗方案阿糖胞苷化疗和造血干细胞移植治疗，虽然有效延长了患者生存期，但数据都不算惊艳。就看吉利德能否再次创造奇迹了。虽然罗氏、艾伯维和吉利德等国外头部玩家接连受挫，但 CD47 抗体研发进展靠前的天境生物、康方生物，或还有机会成为「全村的希望」。例如，天境生物的来佐利单抗（Lemzoparlimab）虽然也采用了 IgG4 亚型抗体，但却利用其独有的人源天然噬菌体技术，筛选出了可以结合在稀有表位上的 CD47 抗体，通过降低与红细胞的结合解决血液毒性的问题。不过，正如前文所述，这种采取 IgG4 亚型抗体的解决方案，存在药效降低的缺陷。就看天境生物如何解决这一问题。值得一提的是，Lemzoparlimab 并没有放弃 MDS 适应症。而且，根据天境生物近期投资者文档，该药与 Magrolimab 疗效相当的同时安全性可能更优，与红细胞结合更低。来自：天境生物官网资料另外，Trillium Trillium（被辉瑞收购）的产品 TTI-621，也采取了这种降低 CD47 对红细胞的结合能力的解决方案。康方生物的 AK117（莱法利单抗）也有着独特的结构设计，属于新一代人源化 IgG4 mAb，无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血，且抗肿瘤活性良好。不仅如此，无论单药或联合化疗、联合双抗±化疗，AK117 在血液瘤或实体瘤中总体安全性良好且无种族差异，并且不需要预激给药。AK117 全球项目开发进度甘特图值得一提的是，目前针对三阴乳腺癌治疗的 CD47 靶向药物只有 AK117，而且联合阿扎胞苷治疗 MDS、AML 适应症的研究均已进展到临床 Ib/II 期阶段。 AK117 针对 MDS、AML 临床试验综上可见，独特的结构设计，确实呈现出一定的差异化优势。但最终能否成药，仍需时间来检验。尾声总结来看，CD47 抗体研发确实面临诸多坎坷，即便是罗氏、艾伯维、吉利德等头部玩家也接连受挫。当然，即便是过去如日中天的 PD-1，研发之路也曾布满荆棘和坎坷。从现有的解决方案看，独特的结构设计、联合用药或玩法更高级的双抗，期待能走出不一样的风景。参考资料：1、《康方生物-B-9926.HK-自主商业化验证+大单品出海，持续进化的新一代创新药龙头》，德邦证券；2、《屡败屡战，CD47 靶点是否还有未来？》，同写意，2023-01-28；封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！