2015年改革以来，中国癌症临床研究的真实概况

2024-05-22

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免疫疗法临床研究

编译｜西山含黛2015年以来，我国药品研发经历了一系列改革。政府于2015年发布了提高药品医疗器械审评审批效率的指导意见。国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心随后发布了指导方针，规范临床试验中的研究设计、实施和统计方法，并确保数据完整性和参与者权利。这标志着中国药物开发进入实质性增长阶段。本文将概述中国药物研究的最新进展和新兴模式(主要关注实体瘤)。 01 癌症药物开发的急剧增长自2019年以来，中国每年的临床研究数量，特别是早期试验(1期和2期)显著增加(图1)。2018年，早期国际试验的受欢迎程度激增，这在以前并不常见。因此，罗氏、默克等领先跨国公司在中国设立分中心，开展全球早期研究。虽然1-2期研究经历了快速扩张，但3期研究的增长相对较慢。这种差异可能部分归因于近年来早期试验的大量增加，导致机制和转化研究阶段出现瓶颈，这将影响新药进入3期验证性研究。图1.正在开发的药物数量和阶段新药研究已扩展到许多不同类型的实体瘤。其中，我国高发肿瘤类型，如胃癌、食管癌、宫颈癌、鼻咽癌、肝细胞癌等受到广泛关注，超过20%的新药专门针对这些肿瘤类型(图2)。在NMPA批准的药物中(2015-2022年)，85种药物中有13种专门针对中国高发肿瘤。中国还致力于罕见肿瘤及其亚型的药物开发，尽管这项研究仍处于早期阶段。许多研究都集中在常见肿瘤的罕见亚型上，例如由HER2、神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)和微卫星不稳定性驱动的亚型。图2. 正在开发的药物针对肿瘤的类型为了增加招募参加试验的患者数量，经常使用篮式研究(Basket Trial)。此外，为了应对紧急的医疗需求，一些药物正在基于单臂研究的积极结果获得批准，这与西方国家的做法类似。例如，基于单臂研究，Distamab Vedotin (RC48)已获得NMPA批准用于HER2过表达胃癌 HER2过表达胃癌和尿路上皮癌。值得注意的是，2015年至2022年，有9个适应症是基于单臂研究获得批准的，而34个适应症是有条件批准的(用于严重未满足需求的情况，有初步疗效数据，但不足以完全批准)。需要强调的是，审批标准正变得越来越严格。1.1 靶向治疗和免疫治疗靶向治疗和免疫治疗，主要针对PD-1、PD-L1、VEGFR、EGFR和HER2，是中国药物开发的主要靶点(图3)。PD-1或PD-L1阻断剂在亚洲患者中显示出强大的疗效，已在多种肿瘤类型的后期和一线治疗以及辅助和新辅助治疗中获得批准。在鼻咽癌高发的华南地区，特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗等国产PD-1抑制剂的适应症已扩大至鼻咽癌。此外，特瑞普利单抗和信迪利单抗(另一种PD-1抑制剂)在食管癌一线治疗中显示出较高的生存率，并已获得NMPA的批准。多种针对PD-1或PD-L1的疗法的推出，大大提高了免疫疗法的可及性，加剧了市场竞争，导致价格显着下降。国家医保局与制药企业的谈判有助于降低药品价格，从而减轻患者和国家医保系统的经济负担。最近，仅关注单药PD-1或PD-L1阻断的研究数量有所减少，越来越多的注意力转向探索替代剂型以及与具有协同作用的新靶向药物的组合。图3. 在研药物的前30个靶点1.2 双特异性抗体和抗体-药物偶联物自2020年以来，针对VEGFR、EGFR和HER2相关通路的双特异性抗体和抗体药物偶联物在开发中显著出现(图4)。目前，本土生物制药公司拥有自己的药物开发和合成平台，例如双特异性或多特异性抗体以及抗体或配体偶联物药物合成平台，这导致自2021年以来双特异性和靶标特异性药物偶联物的快速增长，包括AK104、KN026、SI-B001 SI-B001、JSKN003、CBP1008等，都已进行早期研究。值得注意的是，AK104 (PD-1/CTLA-4双抗)已在中国获得批准用于治疗宫颈癌。图4. 正在开发的药物的类型在某些情况下，新靶点的确定可以为各种相关药物的开发铺平道路；胃肠道肿瘤中常见的药物靶点claudin18.2 (CLDN18.2)就是一个例子。迄今为止，已有多项临床研究使用了CLDN18.2相关的双特异性抗体，包括CLDN18.2–CLDN18.2–4-1BB81、CLDN18.2–CD3 (NCT04260191、NCT05365581、NCT05278832)、CLDN18.2–PD-L1和CLDN18.2抗体-药物偶联物。许多具有相同靶点的新药的产生导致激烈的竞争压力。另一方面，这些项目缺乏明确的机制研究是其在转化研究方面落后于其他的靶点。因此，人们对这些药物的进一步发展感到担忧。这也对确保安全性和在早期研究期间进行全面评估提出了挑战。此外，值得注意的是，组合多个靶点和改变药物类别的简单方法可能会限制我们探索和识别新靶点的能力。1.3 其他药物类别虽然中国1期临床项目的很大一部分以前专注于重复的“Me-too”药物，但本土生物制药公司现在已将重点转向开拓First-in-class的靶点，例如造血祖细胞激酶1 (HPK1)抑制剂PRJ1-3024、肌醇需求酶1 (IRE1)抑制剂ORIN001以及靶向B/T淋巴细胞衰减因子(BTLA)抗体JS004，已获得FDA和NMPA的监管批准。因此，越来越需要一个有效消除基础科学家、临床研究人员和从业者之间差距的转化框架。此外，在新兴治疗领域，化疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒构成了较小的子集。值得注意的是，传统中药(TCM)在中国肿瘤学领域仍然发挥着重要作用。2019年，中国、日本、韩国等世界各地常用的中医病证150种、证型196种被世界卫生组织认可并纳入国际疾病分类(ICD-11)系统。三氧化二砷(As2O3)等源自中药的制剂具有强大的抗肿瘤活性，并且在中国中药得到了广泛接受和积极开发。这包括利用现代科学方法开发新的抗肿瘤中药，并不断进行研究以揭示其作用的机制。 02 细胞治疗发展现状与未来中国对细胞治疗有着相当大的热情。目前，大多数研究集中在血液癌症上，并处于1期临床试验阶段。值得注意的是，CAR-T细胞疗法仍然是一个令人着迷的研究领域。截至目前，FDA已批准6种CAR-T细胞产品，NMPA已批准3种，均具有血液肿瘤适应症。然而，尚未获得用于治疗实体瘤的批准。继在治疗血液恶性肿瘤方面取得巨大成功后，我们观察到2015年至2022年中国实体瘤细胞疗法的发展迅速扩大(图5)，实体瘤CAR-T细胞疗法的注册临床试验数量不断增加(截至2022年12月有169项临床试验)就证明了这一点。与截至2017年12月注册的44项临床试验和截至2019年12月注册的73项临床试验相比，这是大幅增长。同样，T细胞受体（TCR）T细胞疗法、自然杀伤T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞疗法等正在蓬勃发展，自2015年以来自体细胞疗法占所有研究的一半以上。图5. 每年针对实体瘤的细胞治疗的临床试验阶段及其类型细胞疗法治疗实体瘤的临床试验主要集中在胃肠道癌症(如肝癌、胰腺癌、结直肠癌等)、肺癌和神经系统肿瘤(图6上)。与主要集中于少数靶点(例如CD19)的血液癌临床试验不同，实体瘤的靶点更加多样化。间皮素(MSLN)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、粘蛋白1 (MUC1)和CLDN18.2是CAR-T和TCR-T细胞试验中最常见的靶蛋白(图6下)。自2006年实体瘤细胞疗法的早期报道以来，中国和全球的药物研发进展相对缓慢。然而，最近出现了显着的突破；例如最近报道的CLDN18.2 CAR-T细胞疗法成功用于治疗晚期胃肠道肿瘤。图6. 细胞疗法在不同肿瘤类型/靶点中的应用目前，中国的细胞治疗研究数量正在稳步增加，处于该领域全球研究的前沿。然而，与全球形势一样，利用细胞疗法有效治疗实体瘤还有很长的路要走，这尤其是由于肿瘤的异质性和免疫抑制微环境、靶向脱瘤毒性、高毒副作用、高生产成本导致的。鉴于中国实体癌的沉重负担，“通用”(Off-the-Shelf)细胞治疗产品的实施有望成为未来的潜在解决方案，并且几项正在进行的试验特别关注通用CAR-T细胞疗法(例如NCT05752877)。 03 研究者发起试验(IITs)的作用研究者发起的试验(Investigator-Initiated Trials, IITs)正在积极推动解决未满足的医疗需求，重点是推进细胞疗法。目前，大多数IIT均由1-2期临床研究组成，探索剂量调整、新的使用模式和联合疗法。自2015年以来，中国已开展382项细胞治疗研究，其中77% (n = 293)是IITs，这可能是由于政策支持。IIT主要由研究者发起，但由医疗机构批准和实施。IITs监管标准虽然取得进展，但他们仍然面临资金支持的挑战。2014年以来，国家药监局积极制定了一系列细化指南，为研究者建立操作标准。然而，目前缺乏具有必要的严谨性和影响临床实践能力的高质量IITs。提高IITs的质量是一项持续不断的工作，需要付出巨大的努力。 04 确保获得新药随着新药在中国持续快速发展，以较低的自付费用确保其可及性变得越来越重要，这需要医疗保健系统的可持续性。中国正在积极推行分级诊疗制度，同时加快国家和省级肿瘤中心建设。此外，在公众对政府干预医疗保健领域的大力支持下，中国于2011年成功实现了全民医疗保险覆盖。目前，超过95%的中国人口享受到医疗保险福利。由于医保覆盖面扩大以及国家医保药品目录药品数量增加，我国自付费用占卫生总费用的比例从2001年的60%左右下降到2020年的27.7%左右。总体而言，这些医疗保健改革改善了服务的可用性，也为中低收入的个人公平地获得精准肿瘤学提供帮助。这为提高我国癌症患者生存率奠定了坚实的社会基础。以上相关数据信息基于https://clinicaltrials.gov、chinadrugtrials (http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml)和中国临床试验数据库试验登记处(https://www.chictr.org.cn)。[Reference]Lu, Z., Chen, Y., Liu, D. et al. The landscape of cancer research and cancer care in China. Nat Med 29, 3022–3032 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-023-02655-3免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。欲有所明，终有所蔽。欢迎各位批评指正(dyc21@mails.tsinghua.edu.cn)，谢谢！ BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）论坛2: 抗体&ADC：从创新靶点到临床进展冠名支持：东曜药业策划：田丰、刘军B2皇冠宴会厅C上半场：抗体&ADC，新靶点与新技术14:00-14:30 肺癌领域：双抗&ADC最新临床开发进展周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC新一代技术亮点梳理田丰：Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1：从源头发现到新药研发许杰：柏全生物创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段清：东曜药业药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场：CD3双抗与双抗ADC16:10-16:40 CD3双抗：全球进展&创新设计思路康小强：维立志博董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台，如何加速双抗/ADC开发陈大为：创模生物联合创始人、CSO17:00-17:40 Panel：如何开发一款双抗ADC？靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘军：东曜药业CEO兼执行董事（主持）李竞：橙帆医药联合创始人/CEO周辉：信达生物集团高级副总裁更多讨论嘉宾邀请中报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？