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更新于：2025-05-07

IRE1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1、Endoplasmic reticulum-to-nucleus signaling 1、Endoribonuclease

+ [11]

简介

Serine/threonine-protein kinase and endoribonuclease that acts as a key sensor for the endoplasmic reticulum unfolded protein response (UPR) (PubMed:11175748, PubMed:11779464, PubMed:12637535, PubMed:21317875, PubMed:28128204, PubMed:30118681, PubMed:9637683, PubMed:19328063). In unstressed cells, the endoplasmic reticulum luminal domain is maintained in its inactive monomeric state by binding to the endoplasmic reticulum chaperone HSPA5/BiP (PubMed:21317875). Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum causes release of HSPA5/BiP, allowing the luminal domain to homodimerize, promoting autophosphorylation of the kinase domain and subsequent activation of the endoribonuclease activity (PubMed:21317875). The endoribonuclease activity is specific for XBP1 mRNA and excises 26 nucleotides from XBP1 mRNA (PubMed:11779464, PubMed:21317875, PubMed:24508390). The resulting spliced transcript of XBP1 encodes a transcriptional activator protein that up-regulates expression of UPR target genes (PubMed:11779464, PubMed:21317875, PubMed:24508390). Acts as an upstream signal for ER stress-induced GORASP2-mediated unconventional (ER/Golgi-independent) trafficking of CFTR to cell membrane by modulating the expression and localization of SEC16A (PubMed:21884936, PubMed:28067262).

关联

项与 IRE1 相关的药物

ORIN-1001

靶点

IRE1

作用机制

IRE1抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PC-D-F07

靶点

IRE1

作用机制

IRE1抑制剂

在研机构

The Wistar Institute of Anatomy & Biology [+1]

原研机构

The Wistar Institute of Anatomy & Biology

在研适应症

伯基特淋巴瘤 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

G-5758

靶点

IRE1

作用机制

IRE1抑制剂

在研机构

Genentech, Inc.

原研机构

Genentech, Inc.

在研适应症

多发性骨髓瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 IRE1 相关的临床试验

NCT04643769

/ Suspended临床1期

Phase 1b Double-Blind, Placebo-Controlled, Ascending Dose Trial: ORIN1001 in Subjects with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

This Phase 1b trial is a double-blind, placebo-controlled, multiple ascending dose study to evaluate the safety and tolerability of oral ORIN1001 at 25 mg, 50 mg or 100 mg administered daily for up to 28 days in adult subjects with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) alone or in conjunction with local Standard of Care for IPF (pirfenidone or nintedanib).
A maximum of 24 evaluable subjects will be required to complete the study. The study will consist of 3 dose cohorts each enrolling a maximum of 8 subjects randomized either to the active (5 subjects) group or placebo (3 subjects) group. Each subject will receive daily oral doses of ORIN1001 or placebo for 28 days.
The safety and pharmacokinetic profile will be evaluated in this study and will include cardiovascular and pulmonary endpoints.

开始日期2021-02-09

申办/合作机构

Vanderbilt University

CTR20200281

/ Terminated临床1期

一项多中心、开放、I 期临床研究：评价 ORIN1001 在晚期恶性实体瘤患者中的单药和联合治疗的剂量探索及剂量扩展研究

1.观察单药和联合用药 ORIN1001 在晚期恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性。 2.确定单药 ORIN1001和联合用药在晚期实体瘤中的 II 期临床研究推荐剂量。 3.观察单药 ORIN1001 和联合用药在各个不同实体瘤适应症中的抗肿瘤活性，安全性和耐受性。 4.评价ORIN1001单药和联合用药的药代动力学特征。 5.探索肿瘤生物标志物的变化情况，并初步评估和疗效之间的相关性。

开始日期2020-11-23

申办/合作机构

复星弘创（苏州）医药科技有限公司

NCT05154201

/ Completed临床1/2期

A Multicenter, Open-label, Phase I Clinical Study: a Dose-finding and Dose Expansion Study to Evaluate ORIN1001 Monotherapy and Its Combination in Patients with Advanced Solid Malignant Tumors

Dose escalation of ORIN1001 in patients with advanced solid tumors.
Dose escalation of ORIN1001 in combination with standard of care in patients with esophageal carcinoma, metastatic breast cancer, hepatocellular carcinoma, metastatic prostate cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer and non-small cell lung cancer.
Dose expansion of ORIN1001 as a single agent or in combination with standard of care in patients with advanced solid tumors.

开始日期2020-07-01

申办/合作机构

上海复星医药（集团）股份有限公司

100 项与 IRE1 相关的临床结果

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100 项与 IRE1 相关的转化医学

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0 项与 IRE1 相关的专利（医药）

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3,987

项与 IRE1 相关的文献（医药）

2025-12-01·Molecular Biology Reports

Fission yeast Bsd1 is required for ER stress response in Ire1 independent manner

Article

作者: Mahapatra, Pinaki Prasad ; Ahmed, Shakil

BACKGROUNDEndoplasmic reticulum plays a central role in protein folding and cellular detoxification. NEDD4, a HECT E3 ubiquitin ligase, has been implicated in endoplasmic reticulum stress in humans. In this study, we have explored the role of S. pombe Bsd1, an ortholog of mammalian Ndfip1 (NEDD4 interacting protein 1) in tunicamycin-induced stress response pathway.METHODS AND RESULTSBsd1, an ortholog of mammalian NEDD4 interacting protein 1 (Ndfip1) plays a protective role against tunicamycin-induced ER stress. The confocal microscopy using GFP tagged Bsd1 revealed its localization to the membrane, with a more pronounced signal in the presence of tunicamycin. Additionally, the expression analysis showed a two-fold increase in the expression of Bsd1 after 4 h exposure to tunicamycin. Furthermore, acridine orange/ ethidium bromide staining and MTT assay revealed an increase in apoptotic cell death in bsd1Δ as compared to wild type cells after treatment with ER stressors. Compared to the wild type, we observed punctate FM4-64 staining in bsd1Δ cells in the presence of tunicamycin suggesting a significant loss of vacuolar structures. In a genetic interaction analysis, we observed enhanced sensitivity of tunicamycin in bsd1Δ ire1Δ double mutant as compared to each single mutant, suggesting the role of Bsd1 in the tunicamycin-induced ER stress response might be independent of the Ire1 pathway.CONCLUSIONOur study has implicated the role of fission yeast Bsd1 in ER stress response in an Ire1 independent pathway. Further, we have shown its role in apoptotic cell death and the maintenance of vacuolar structures.

2025-12-01·Molecular Biology Reports

Inhibiting HSP90 changes the expression pattern of PINK1 and BNIP3 and induces oxidative stress in colon cancer cells

Article

作者: Yousef, Tuqa ; Alzu'bi, Ayman ; Ai-Jariri, Heba F ; Abu-El-Rub, Ejlal ; Alomari, Amal ; Aldamen, Ala A ; Khaswaneh, Ramada R ; Almazari, Rawan ; Almahasneh, Fatimah A ; Kasasbeh, Amani ; Al-Zoubi, Raed M

AbstractBackgroundCancer cells can modulate the expression of many proteins that are essential for supporting their uncontrolled proliferation. Heat shock protein 90 (HSP90) is ubiquitously expressed in most cell types and participates in controlling many survival pathways. Cancer cells utilize HSP90 in order to prolong their survival, thus they tend to overexpress it. Based on its importance for cancer cells, we aim to investigate the molecular mechanisms that link HSP90 inhibition in colon cancer cells with oxidative stress and mitochondrial stress—related regulators.Materials and methodsWe used RKO colon cancer cells, blocking HSP90 with the inhibitor AT13387 and HSP90 siRNA. Cell proliferation and apoptosis were measured via CCK8 ELISA and Fluorescent Apoptosis Assays. Western blotting and immunocytochemistry assessed oxidative and mitochondrial stress markers BNIP3, PINK1, GP91/NOX2, and IRE1α in treated cells.ResultsOur findings reveal that inhibiting HSP90 with AT13387 reduces RKO cell viability by suppressing proliferation and enhancing Annexin-V expression, indicative of increased apoptosis. This rise in apoptosis is associated with PINK1 downregulation and BNIP3 upregulation, markers of mitochondrial dysfunction and oxidative stress, respectively. Additionally, AT13387 treatment elevated the protein level of GP91, a marker of oxidative stress, and IRE1α, a marker of ER stress. Similarly, genetic knockdown of HSP90 in RKO cells produced comparable effects, including reduced cell survival and a decreased PINK1/BNIP3 ratio.ConclusionTargeting HSP90 in colon cancer cells disrupts their survival by decreasing PINK1 and increasing BNIP3, which activates oxidative and endoplasmic reticulum stress, ultimately triggering apoptosis.

2025-12-01·Human & Experimental Toxicology

Ginsenoside Re suppresses high glucose-induced apoptosis of placental trophoblasts through endoplasmic reticulum stress-related CHOP/GADD153

Article

作者: Wen, Tingmei ; Liu, Changdi ; Zou, Weiyang ; Chen, Yulan ; Zeng, Guihong

Background: Gestational diabetes mellitus (GDM) is a metabolic disorder that arises during pregnancy and heightens the risk of placental dysplasia. Ginsenoside Re (Re) may stabilize insulin and glucagon to regulate glucose levels, which may improve diabetes-associated diseases. Purpose: This study aims to investigate the mechanism of Re in high glucose (HG)-induced apoptosis of trophoblasts through endoplasmic reticulum stress (ERS)-related protein CHOP/GADD153. Research Design: Human trophoblast cells HTR-8/SVneo were treated with HG to simulate the HG environment in vitro, while normal glucose (NG) was used as the control. Study Sample: NG (5 mM) or HG (25 mM)-cultured HTR-8/SVneo cells were treated with 10, 20 or 40 μM Re. HG-cultured cells were treated with 5 mM ERS inducer 2-Deoxy-D-glucose (2-DG) and transfected with oe- CHO. Data Collection and/or Analysis: Cell viability and apoptosis were detected by CCK-8 and flow cytometry; LDH release, superoxide dismutase (SOD), malonaldehyde (MDA) and glutathione (GSH) levels were detected using kits; the apoptosisrelated proteins and ERS-related proteins were assessed by western blot. Results: Re (10, 20 or 40 μM) had no significant effect on NG-treated HTR-8/SVneo cell viability. Re (20 or 40 μM) could enhance the viability of HG-treated trophoblasts. Re (40 μM) inhibited apoptosis of HGtreated trophoblasts, ERS and alleviated oxidative stress evidenced by suppressed phosphorylation of PERK, IRE1α, reduced protein expression of ATF6, CHOP/GADD153, and inhibited MDA accumulation, GSH and SOD loss. ERS activation or CHOP/GADD153 overexpression reversed Re’s inhibition on HG-induced apoptosis of trophoblasts. Conclusions: Re repressed HG-induced placental trophoblast apoptosis by mediating ERS-related protein CHOP/GADD153.

项与 IRE1 相关的新闻（医药）

2025-03-22

·生物探索

Cell | 藏在DNA里的糖尿病疫苗：揭秘基因“自毁开关”如何防病

引言当全球每11秒就有一人因糖尿病并发症离世时，研究人员在人类基因组中，发现了一个自带"疫苗密码"的基因变异。这个编号rs3842752的单核苷酸多态性（SNP），如同刻在胰岛素基因（INS）末端的纳米级盾牌，正在改写1型糖尿病的宿命论——携带该变异的β细胞，竟能通过主动降解自身mRNA的"断臂求生"策略，在免疫系统大举进攻前完成完美伪装。 3月19日《Cell》最新研究“Genetic protection from type 1 diabetes resulting from accelerated insulin mRNA decay”揭示，这个保护性SNP在mRNA上构建出独特的CUGCAG六碱基序列，成为内质网应激感应器IRE1α酶的精准切割靶点。当细胞承受压力时，携带该变异的胰岛素转录本会在1小时内被清除38%，比普通版本快3倍，从源头上减少了错误折叠蛋白（Misfolded Protein）的产生——这些"残次品"正是触发自身免疫攻击的导火索。更惊人的是，拥有这种基因优势的糖尿病患者，视网膜病变风险直降72%，肾脏并发症发生率仅为普通患者的1/3，体内残存β细胞数量甚至高出近2倍。这项颠覆性发现不仅破解了困扰医学界四十年的β细胞存活之谜，更打开了基因编辑治疗（Gene Editing Therapy）的潘多拉魔盒。当基因疫苗（Genetic Vaccine）的曙光初现，或许不久的将来，一针修复胰岛功能将不再是科幻。这场藏在基因字母表里的无声革命，正在重塑我们对抗自身免疫疾病的战场规则。糖尿病免疫之谜：当身体开始"误伤"自己在人体这个精密运转的"生命工厂"中，胰腺β细胞就像兢兢业业的胰岛素生产员。它们每天要合成数以万计的胰岛素分子（Insulin），这些生命所需的"血糖钥匙"通过复杂的折叠工序在内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）中完成加工。但某些人身体里，免疫系统会突然将这些生产者视为敌人——这就是1型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）的残酷真相。研究人员早就注意到一个奇特现象：虽然全球有超过900万T1D患者，但有些人似乎天生携带"防护盾"。该研究揭开了这个谜底——藏在胰岛素基因（INS）3'非编码区的一个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）rs3842752，就像基因密码中的隐形战士，通过加速胰岛素mRNA的降解（mRNA decay），为β细胞筑起三道防线。分子剪刀的精准切割：CUGCAG密码的故事研究团队通过计算机建模发现，保护性SNP（命名为INS^P）在mRNA上形成了独特的发夹结构，其核心是CUGCAG这个六碱基序列。这串密码恰好是内质网应激感应器IRE1α酶的识别标志。就像特种部队破解保险箱密码，当细胞处于应激状态时，激活的IRE1α会精准定位到这个位点，将胰岛素mRNA剪切成碎片。实验数据显示惊人差异：携带INS^P的mRNA在体外1小时内被降解38%，而普通版本（INS^S）仅损失12%。在模拟内质网压力的双荧光素酶报告系统中，携带保护性SNP的构建体在药物刺激下，荧光信号衰减速度比普通型快1.8倍。这种"断臂求生"的策略，本质上是细胞在危机时刻的智慧选择——通过主动减少胰岛素产量来缓解生产压力。 β细胞的生存革命：从"过劳死"到"从容应对" 单细胞测序揭开了更深的奥秘。研究人员分析来自23位捐献者的18,436个β细胞发现：当细胞压力指数上升1个单位，普通型β细胞的胰岛素mRNA水平纹丝不动，而携带保护性SNP的细胞却能智能下调28%的转录本。这种动态调节能力，让β细胞避免了"生产越多，错误越多"的恶性循环。更令人振奋的是功能实验：在葡萄糖刺激下，携带INS^P的胰岛耗氧率（Oxygen Consumption Rate, OCR）提升1.3倍，胰岛素分泌量增加42%。将这些"超级胰岛"移植到糖尿病模型鼠体内，血糖恢复正常的时间从26天缩短至13天。免疫系统的"隐身斗篷"：从源头减少危险信号这项研究颠覆了既往的"胸腺中心耐受"理论。保护机制并非简单增加胸腺中的胰岛素表达来训练免疫系统，而是从根本上减少β细胞的"危险信号"。当IRE1α抑制剂MKC3946阻断mRNA降解通路，INS-DRiP（Defective Ribosomal Insulin Product）这种应激产生的异常蛋白立即增加2.7倍——这正是触发自身免疫的导火索。基因编辑细胞实验显示，携带INS^P的β细胞中，组织转谷氨酰胺酶2（TGM2）表达量降低65%。这种酶就像"抗原改造工厂"，通过脱酰胺作用将正常蛋白变成免疫系统攻击的靶标。在T1D患者的胰岛中，高表达TGM2的β细胞亚群正是一线免疫攻击的首要目标。临床启示录：改写糖尿病命运的新可能现实世界的流行病学数据为实验室发现写下注脚：携带保护性SNP的T1D患者，其胰岛素自身抗体阳性率降低83%，C肽水平（β细胞功能指标）高出1.9倍，糖化血红蛋白（HbA1c）平均低0.8%。更惊人的是，这些人的视网膜病变风险下降72%，肾脏并发症发生率仅为普通患者的1/3。在预防领域，携带INS^P的儿童对口服胰岛素治疗表现出完全不同的应答：仅12%产生抗体，而普通儿童阳性率达58%。这提示基因分型可能成为个性化预防的关键——就像知道自己的"抗糖尿病基因防护等级"。未来：基因编辑开启治愈新纪元研究团队正在探索将CRISPR基因编辑技术应用于干细胞疗法。将健康捐赠者的INS^P基因植入患者来源的诱导多能干细胞（iPSC），培育出的"装甲β细胞"在模拟实验中展现超强战力：内质网应激标记XBP1s降低54%，胰岛素分泌稳定性提高2.3倍，在免疫细胞共培养体系中存活时间延长4倍。更激动人心的是"基因疫苗"的设想：通过脂质纳米颗粒将保护性SNP靶向递送至胰腺。这或许预示着从"终身注射胰岛素"到"一针修复β细胞"的医学革命。这项历时5年、跨越三大洲的研究，不仅改写了我们对糖尿病发病机制的理解，更展现了生命自我保护的精妙智慧。那个看似普通的SNP变异，实则是亿万年进化锤炼出的生存策略——通过精准调控mRNA寿命，在合成需求与细胞健康间找到黄金平衡。参考文献 van Tienhoven R, O'Meally D, Scott TA, Morris KV, Williams JC, Kaddis JS, Zaldumbide A, Roep BO. Genetic protection from type 1 diabetes resulting from accelerated insulin mRNA decay. Cell. 2025 Mar 11:S0092-8674(25)00206-5. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.018. Epub ahead of print. PMID: 40112799. 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 脑肿瘤免疫治疗为何屡屡碰壁？研究人员破解髓系细胞“四副面孔” 热文 Cell | 细菌变身“肿瘤杀手”：改写癌症治疗规则的突破性发现热文 Nature | "细胞吃播"颠覆免疫认知：破解细胞级"垃圾分类" 热文 Nature | 百年老药阿司匹林解锁免疫军团封印热文 Nature Medicine | 抗癌战场迎来"智能导弹"！B7H3靶向药物改写晚期实体瘤治疗困局

信使RNA疫苗寡核苷酸临床研究基因疗法

2025-02-21

·学术经纬

《细胞》子刊研究破解环形RNA降解之谜

▎药明康德内容团队编辑（来源：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）近日，《分子细胞》（Molecular Cell）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究组与复旦大学杨力研究组合作完成的关于内源环形RNA降解的最新研究成果。该研究解析了生理条件下环形RNA被核酸内切酶DIS3监控降解的新机制，实现了对环形RNA“生老病死”过程中特异调控及分子特征等基础研究的闭环。环形RNA由mRNA前体外显子反向剪接而成，具有区别于线性RNA的生成加工、转运代谢和功能发挥途径与调控规律。有研究发现，在应激条件下，双链RNA病毒激活核酸酶RNase L可导致环形RNA大规模降解；而正常条件下，仅有个别含m6A修饰或具特殊结构的环形RNA可被降解。但是，正常条件下环形RNA代谢稳态维持的分子机制尚不清楚。一般认为，环形RNA的闭环结构使其对核酸外切酶不敏感而依赖核酸内切酶。基于这一推测，该研究对不同核酸内切酶如ANG、DIS3、ERN1、G3BP1、RNASE4、RNAESH2A、SMG6以及辅因子UPF1、UPF2进行敲降筛选，发现敲降核酸内切酶DIS3引起细胞内大部分环形RNA的表达上调。研究使用核酸内切酶失活的DIS3突变体进行回补实验和RNA免疫沉淀测序实验，发现了这些环形RNA的表达上调依赖DIS3的核酸内切酶活性，且DIS3能够直接结合由DIS3敲降引起的表达上调的环形RNA。进一步，研究显示，DIS3介导的环形RNA降解途径在人和小鼠中高度保守。 ▲核酸内切酶DIS3降解环形RNA及机制（图片来源：原始论文[1]） DIS3具有核酸内切酶活性和3'-5'端的核酸外切酶活性，在细菌到人等多数生物中广泛存在。此前，研究认为，DIS3是核酸外切酶复合体的重要组分，在细胞核内发挥调控RNA加工、成熟与质量监控的作用。而进一步研究发现，DIS3具有不依赖于核酸外切酶复合体，在细胞浆内降解环形RNA的全新途径和机制。该研究通过蔗糖密度梯度离心实验发现，DIS3介导的环形RNA降解途径发生在细胞浆中。同时，免疫荧光共定位显示，仅有10%的DIS3与核酸外切酶复合体组分共定位，提示DIS3具有不依赖于核酸外切酶复合体的功能。进而，研究通过蔗糖密度梯度离心实验、DIS3敲降实验和高通量测序，对筛选出DIS3偏好降解的环形RNA与非DIS3偏好降解的环形RNA进行序列比较分析，鉴定发现具有U-rich motif的环形RNA易被DIS3识别和降解。更重要的是，研究通过建立环形RNA的切割实验，证明体外合成的环形RNA在体外和细胞内均有可控的稳定性，即含有U-rich基序数目不同，可改变环形RNA的稳定性，且该过程依赖DIS3活性。这一研究揭示了正常细胞状态下DIS3介导的全转录组水平环形RNA降解的新途径，发现了DIS3不依赖于核酸外切酶复合体的新功能，为体外合成稳定性可控的环形RNA奠定了理论基础。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院等的支持。原始论文： [1]Double-opponent spiking neuron array with orientation selectivity for encoding and spatial-chromatic processing. Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adt3584 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

信使RNA

2024-10-30

·今日头条

【Nature子刊】瑞金医院陆洁莉团队：CD4 T细胞转录组学为心脏代谢疾病治疗提供新思路

【导读】免疫力在2型糖尿病（T2D）和冠状动脉疾病（CAD）等心脏代谢疾病的药物开发方面，显示出潜力。团队进行了一项全转录组孟德尔随机化（MR）研究，以估计CD4 T细胞活化期间11,021个基因表达谱，对T2D和CAD发展的推定因果影响。 2024年10月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆洁莉团队、英国布里斯托大学等合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Transcriptome-wide Mendelian randomization during CD4 T cell activation reveals immune-related drug targets for cardiometabolic diseases”的研究论文。在这项研究中，团队观察到162个改变T2D风险的基因和80个改变CAD风险的基因具有强大的MR和共定位证据，其中12%和16%分别证明了CD4 T细胞特异性。团队在69个基因-T2D对和34个基因-CAD对中，观察到了T细胞活化过程中的时间因果模式。团队确定了25个基因，这些基因是临床研究中药物的靶标，包括LIPA和GCK。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-53621-7 关于免疫调节药物 01 免疫力与1型糖尿病（T1D）治疗的革命有关。最近，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一种靶向嵌合抗原受体（CAR）调节性T细胞的免疫治疗药物Teplizumab，用于治疗T1D2。免疫调节药物也显示出其在心血管疾病（CVD）治疗中的价值，包括白细胞介素6受体（IL6R）抑制剂的再利用。最近的研究，强调了免疫系统参与T2D的发展和β细胞功能的进行性恶化，这表明免疫和代谢之间的串扰，可能有助于T2D的发病机制。目前的免疫调节疗法，如IL-1β受体拮抗剂（IL-1βRa）和肿瘤坏死因子（TNF）α阻滞剂，在治疗T2D方面，已显示出临床疗效。孟德尔随机化（MR）是一种经济高效的方法，已证明其在优先考虑药物靶标方面的价值。最近的研究提供了证据表明，靶向经过验证的遗传靶点的药物，更有可能在临床试验中取得成功。在这项研究中，团队旨在利用在CD4 T细胞活化期间的5个时间点（0小时、lowly active[LA]、16小时、40小时和5天）获得的动态单细胞eQTL数据，来系统估计11,021个基因表达谱的推定因果效应。这有可能增强科学界对将免疫与心脏代谢疾病联系起来的潜在遗传机制的理解，并促进优先考虑T2D和CAD的潜在免疫介导药物靶点。 CD4 T细胞基因表达，对T2D和CAD的细胞类型特异性因果效应 02 与其他细胞类型相比，CD4 T细胞中这些已鉴定的基因表达之间的相关性如下：单核细胞为76%，NK细胞为86%，B细胞为78%，CD8 T细胞为94%。162个T2D基因中的23个（14%）和80个CAD基因中的8个（10%）对T细胞具有特异性，在其他免疫细胞类型中没有高表达。与随机选择的基因相比，通过遗传工具鉴定的T2D基因在T细胞中富集的可能性更高。这一观察结果在各种基因类别中是一致的，包括T细胞中表达、特异性表达和差异表达的基因。相比之下，几乎没有证据表明，CA基因在T细胞内表现出类似的富集。 16%的CAD基因和12%的T2D基因，仅在CD4 T细胞中具有eQTL。这些分析提供了进一步的证据，表明团队鉴定的基因在CD4 T细胞中高度表达；超过10%的鉴定T2D和CAD基因，可能表现出T细胞特异性。细胞类型特异性分析结果。确定T2D和CAD免疫相关药物靶点的优先级 03 在排名靠前的MR发现中，有4对具有MR和共定位证据的基因-疾病对，与正在进行临床试验评估的心脏代谢药物的相同靶点-适应症对相匹配。在这4个基因中，KHK、GCK和ERN1蛋白产物是抗糖尿病药物的靶点，而靶向GCK的药物在临床试验中仍然活跃。另一个基因LIPA是Sebelipase alfa（BLA：125561）的靶标，该酶已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，溶酶体酸脂肪酶缺乏症可导致动脉粥样硬化。此外，其中13个（52%）基因是目前正在临床开发中的药物的靶点，MR结果显示了推定的因果证据，支持将这些靶点重新用于T2D和CAD预防。例如，ERAP2是ERAP抑制剂（Grey Wolf Therapeutics）的靶基因，ERAP抑制剂是一种靶向抗原呈递中的ERAP蛋白酶的免疫疗法，目前正在进行癌症治疗（https://greywolftherapeutics.com）的临床前试验研究。它也被认为是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。MR结果显示强有力的遗传证据，支持抑制ERAP2表达水平在降低CAD风险中的因果作用（例如，0小时记忆CD4 T细胞中的ERAP2表达：OR=1.02，95% CI：1.01-1.03），这意味着ERAP抑制剂有机会重新定位，以预防CAD。具有随机临床试验证据的基因详细信息总结 04 1. 免疫介导基因表达与T2D/CAD的因果关系：研究加强了对免疫介导基因表达与T2D/CAD之间潜在因果关系的理解，确定了一组与T2D风险相关的综合免疫介导基因。 2. CD4 T细胞与T2D的联系：尽管CD4 T细胞与T2D有联系，但只有12%的基因对T2D表现出CD4 T细胞特异性作用，表明免疫细胞基因表达与T2D之间存在实质性相互作用。 3. 免疫失调在心脏代谢疾病中的作用：免疫失调在心脏代谢疾病中的致病作用，免疫细胞如Tregs、Th17和B细胞在动脉粥样硬化进展过程中维持局部免疫力至关重要。 4. 免疫和代谢途径融合的研究潜力：研究强调了免疫和代谢途径融合的潜力，为开发针对心脏代谢疾病的免疫调节药物铺平了道路。参考资料： 1. Bluestone, J. A., Buckner, J. H. & Herold, K. C. Immunotherapy: building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 373, 510–516 (2021). 2. Hirsch, J. S. FDA approves teplizumab: a milestone in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 18 (2023). 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

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