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诺华
STAMP抑制剂阿思尼布
在国内申报上市,用于
慢性髓细胞白血病
2024-06-27
·
交易
·
药时代
临床结果
临床3期
ASCO会议
申请上市
加速审批
今日,国家药监局药品审评中心(CDE)官网发布信息显示,
诺华(“Novartis”)
公司申报的
盐酸阿思尼布片
的上市申请获受理,拟用于
慢性髓细胞白血病(CML)
的治疗。
阿思尼布(Asciminib)
是第一种专门针对ABL肉豆蔻酰口袋(
STAMP
)的药物,与
BCR-ABL1
结合的位点与常见TKI不同,有望解决
CML
后线治疗中TKI耐药和不耐受问题;该药物也是全球唯一获批的
STAMP
抑制剂。 关于
阿思尼布
阿思尼布
是一种变构抑制剂,不是结合ATP位点,而是独特地与
BCR-ABL1
的豆蔻酰化口袋结合;该药物对含有T315I抗药突变的
肿瘤
表现出了纳摩尔级的活性,然而肉豆蔻酰化区及其周围的耐药性突变也成为
阿思尼布
特有的问题。
阿思尼布
有望与ATP位点抑制剂联用以实现耐药突变互补,是一个潜在的开发方向。 2021年10月,
FDA
加速批准
asciminib
(商品名
Scemblix
)用于治疗既往接受过两种以上的TKI治疗的Ph+CML-CP成年患者,并完全批准用于治疗携带T315I突变的Ph+ CML-CP成年患者。 2024年1月,公司在新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+
CML
-CP)成年患者的III期ASC4FIRST研究初步分析中取得积极结果;该研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验,也是首个且唯一一个与标准治疗
CML
的一代、二代TKI进行头对头的III期试验;主要终点包括48周时,与研究者选择的二代TKI(
尼洛替尼
、
达沙替尼
和
博舒替尼
)以及
伊马替尼
相比,每日1次80mg
Scemblix
治疗组达到
MMR
MMR
MMR
的患者比例。 结果显示:研究达到双重主要终点,
Scemblix
第48周的MMR率优于研究者选择的TKIs(
伊马替尼
、
尼洛替尼
、
达沙替尼
和
博舒替尼
),具有临床意义和统计学意义。同时,
Scemblix
也表现出良好的安全性和耐受性,不良事件(AE)和治疗中断情况更少,没有观察到新的安全信号。 除此以外,
Asciminib
也是首个在三线后治疗
CML
时头对头二代TKI取得优效的药物;III期研究ASCEMBL数据显示,
asciminib
头对头二代TKI在三线后治疗
CML
时,第96周MMR率分别为37.6%和15.8%,响应率提升超过一倍。在安全性和耐受性方面,
asciminib
和二代TKI治疗组中导致停药的AE发生率分别为7.7%和26.3%,mDoR分别为23.7个月和7.0个月,并显著改善了患者症状及生活质量。 关于
STAMP
抑制剂 据不完全统计,目前在研的
STAMP
抑制剂有4种。
TGRX-678
:是由塔吉瑞独立研发的
STAMP
抑制剂,目前在中美同时开展临床研究。临床前研究结果表明:(1)
TGRX-678
具有高度的靶向特异性和活性,对多种 CML 细胞和携带临床 ATP 位点耐药突变的 Ba/F3 工程细胞系有强抑制作用。(2)
TGRX-678
具有良好的动物PK 特性,在动物
肿瘤
模型中也展现出优异的活性。(3)
TGRX-678
和
Ponatinib
联用在 T315M 或 T315I-inclusive 复合突变中的强协同效应,为克服当前临床耐药性挑战提供新的可能。
HS-10382
HS
-10382 :是一款高效、口服STAMP变构抑制剂,于2020 年与美国
拓臻生物
签署独家产品授权合作协议所引入,目前正在进行I 期临床试验;该药物有望为传统1/2代
BCR-ABL
TKI进展的T315I耐药突变和多重复合突变患者提供优效治疗,同时与
氟马替尼
联用提高治疗效果。
AS1266
:是
亚盛医药
自主研发的STAMP变构抑制剂,目前处于临床前的在研阶段。 关于
CML
CML
是一种多能干细胞发生恶性转化的克隆性增殖的疾病,导致成熟和未成熟粒细胞的生成显著增多。
CML
初期常没有症状,疾病进展隐匿并伴有一个非特异性的“良性”阶段(如不适、
食欲减退
及体重减轻),最终进展到加速期或急变期,并伴有更多的不良表现,如脾大、苍白、
瘀斑
和
出血
、
发热
、淋巴结肿大及
皮肤病变
。
CML
全球的年发病率为(1.6~2)/10万,占成人
白血病
总数的15%~20%。我国年发病率为(0.39~0.55)/10万。据美国肿瘤协会估计,2022年美国将有超过8800例
CML
新病例,约1220例死亡。 据统计,90%~95%的
慢性粒细胞白血病
患者存在费城(Ph)染色体。Ph染色体是9号染色体和22号染色体相互易位t(9; 22)产生的一种融合蛋白。在这个易位过程中,9号染色体上的原癌基因ABL片段易位至22号染色体,并与
BCR
基因融合。嵌合融合基因
BCR-ABL
负责产生癌蛋白
bcr-abl酪氨酸激酶
。bcr-abl癌蛋白具有不受控制的酪氨酸激酶活性,可抑制细胞增殖,减少
白血病
细胞对骨髓基质的粘附,并保护
白血病
细胞免于正常的程序性细胞死亡。 当前
CML
的主要治疗药物是
Bcr-abl TKI
Bcr-abl
TKI。 一代药物
甲磺酸伊马替尼
于2001年获批上市,开启了
CML
的靶向治疗时代,显著地改善了
CML
患者生存期,80%~90%的患者的生存期接近正常人,并提高了患者的生活质量。
伊马替尼
作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实,10年生存率为80%~90%。 二代TKI(如
尼洛替尼
、
达沙替尼
、
博舒替尼
和拉多替尼)、三代TKI(如
普纳替尼
)加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度,有效克服了大部分
伊马替尼
耐药,也为
伊马替尼
不耐受患者提供了更多选择。 据统计,
伊马替尼
销售峰值曾接近50亿美元,
Bcr-Abl TKI
Bcr-Abl
TKI的市场规模超60亿美元。据悉,
Asciminib
的单价均约2万美元/盒,折成人民币后年费超过百万元。 参考资料 1、各公司官网 2、
CDE
、华创证券、广发证券 封面图来源:pixabay 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。 如有任何问题,请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 一年少打300多针!全球首款胰岛素周制剂在华获批 国产降糖药创新实录,
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机构
Novartis AG
US Food & Drug Administration
上海拓臻生物科技有限公司
[+4]
适应症
白血病
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病
肿瘤
[+8]
靶点
STAMP
Bcr-Abl
HS
[+1]
药物
阿思尼布
尼洛替尼
达沙替尼
[+8]
标准版
¥
16800
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