Bosutinib Monohydrate

一次现象级BD，合作双方本是竞争对手。 6月14日，亚盛医药宣布把第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（耐立克）中国之外的全球权益许可给武田制药，获得1亿美元选择权付款，后期将获得选择权行使费加上分阶段里程碑付款总计12亿美元。 这是国产小分子创新药的称王时刻。武田拥有全球首款第三代BCR-ABL抑制剂，但存在安全性短板，且2026年左右专利过期，奥雷巴替尼凭借BIC潜力，被竞争对手作为重磅药物纳入其全球战略。 于是，国产抗肿瘤小分子药物史上最大BD交易诞生了。 不同于早期管线license-out以首付款为重点，奥雷巴替尼作为成熟产品，成药性及优效性得到验证，已进入FDA批准的全球注册三期，临床试验终点明确，加上武田的血液瘤团队和资源优势，基本上没有竞品，13亿美元交易总额及双位数销售分成全部兑现的可能性很大。 奥雷巴替尼是潜在10亿美元分子，销售峰值估计10-15亿美元，国际上双位数分成一般在11~19%之间，按中位数15%计算，那么亚盛在不投入销售队伍情况下，每年可分得净收入1.5亿-2.25亿美元，预计在药物生命周期内累计销售分成20多亿美元。 13亿美元交易总额+0.75亿美元股权投资（合计约100亿人民币），再加上20多亿美元销售分成，奥雷巴替尼将有望成为接近40亿美元的全球产品。 时至今日，每家创新药企的风格已经非常明晰了。踏实做药，不求速成，但必有回响，本次重磅BD，距离亚盛开启奥雷巴替尼临床前工作已有10多年。 一个积极的信号正在释放，现在，国内FIC或BIC潜力的管线资产，都有机会被海外药企看中，在国际市场上获得合理定价，发展空间豁然开朗。 01  武田思变 原研药终将走向生命周期的末端，MNC会寻找接力产品或替代方案，武田本次作出了最优选择。 针对CML（慢粒白血病）耐药尤其是伴T315I突变患者，在全球范围内主要是3种小分子药物在竞争，包括亚盛奥雷巴替尼、武田普纳替尼、诺华阿思尼布。 武田普纳替尼是全球首个第三代BCR-ABL抑制剂，最早于2012年12月在美国上市，因为“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险被FDA要求撤市，后因临床需求恢复上市，但被FDA标注"黑框警告"。商业化表现不佳，2021年销售额不到3亿美元。 诺华阿思尼布是一种BCR-ABL变构抑制剂，2021年10月获批在美国上市，2023年销售额4.13亿美元，同比增长179%，2024Q1销售额1.36亿美元，同比增长83%，持续狂飙突进，随着向1L CML拓展，预计全球销售峰值45亿美元。 CML市场规模可观，作为与诺华阿思尼布竞争的重要一步，武田把目光投向亚盛的潜在BIC第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼，而且奥雷巴替尼预计2026年完成注册临床并在美国申报上市，刚好与专利到期的普纳替尼实现无缝衔接。 奥雷巴替尼不仅针对一代和二代BCR-ABL抑制剂有明显的代际优势，而且对普纳替尼、阿思尼布等耐药或者无效的CML患者依然有效，且安全性大幅提升。 在一项针对既往接受过深度治疗/难治性CML和Ph+ ALL患者的临床研究中，在普纳替尼治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为53%和38%；在阿思尼布治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为43%和38%。这意味着奥雷巴替尼，不仅可以作为一代和二代BCR-ABL抑制剂耐药后的解决方案，甚至也可以为其他三代BCR-ABL抑制剂治疗失败的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治疗方案。 奥雷巴替尼2024年2月获FDA批准开展针对CML-CP的全球III期注册临床，由两部分组成，一是奥雷巴替尼对照博舒替尼针对至少两种TKI耐药的 CML-CP患者的随机对照试验，二是奥雷巴替尼针对T315I 突变的CML-CP患者的单臂临床，主要终点均为24周MMR率，预计2025年12月初步完成，在武田行权前仍由亚盛全权负责奥雷巴替尼所有临床开发。 武田与亚盛合作实现双赢。奥雷巴替尼经过多项临床验证， CML统治地位稳固，并向ph+ ALL、GIST、AML拓展，有广谱抗癌的潜力；武田获得奥雷巴替尼海外权益，可有效补充血液瘤管线，有动力向二线或更早线推进，以追赶诺华阿思尼布，扩大市场空间。 02  亚盛上岸 亚盛以另一种方式诠释爆发力。 没有噱头，日拱一卒，亚盛给人埋头研发的平静感，但顷刻间在国际化上轻舟已过万重山。《耐力型Biotech越战越强》（详见2023年3月23日报道）分析过亚盛“多地上市、BD交易的大招都还没有使出，BIC潜力管线资产的价值日益凸显”。 亚盛只是蓄势在等待一个合适的时机，终于国际化三箭齐发，在出海通路打通和现金流改善后，公司跃入高度确定性的发展阶段，将逐步上岸。 第一箭：奥雷巴替尼销售峰值有望对标阿思尼布 武田是一个靠谱的合作伙伴。此前国产小分子肿瘤药对外BD最高纪录，是和黄医药与武田就呋喹替尼达成的11.3亿美元授权合作。自2023年11月获得FDA批准上市后，呋喹替尼在美国市场势如破竹， 2023Q4销售1510万美元，2024Q1销售5490万美元。 武田多款重磅产品遭遇专利悬崖，包括二甲酰利眠宁、替度鲁肽、阿齐沙坦，具有推动接力品种商业化的积极性。武田拥有成熟的血液瘤销售和临床团队，有望最大化奥雷巴替尼海外市场潜力。武田全球肿瘤业务部总裁Teresa Bitetti表示，将对奥雷巴替尼进行进一步的开发，以造福更多CML以及其他血液肿瘤的患者。 第二箭：武田成为亚盛第二大股东 武田以7500万美元股权投资，给亚盛注入国际化血液，有利于双方在临床、商业化上实现长期合作。在武田行权后，奥雷巴替尼海外临床将由武田负责，有望获得加速推进，并缓解亚盛现金支出压力。 第三箭：赴美上市 亚盛已向美国证券交易委员会递交了F-1表格，计划发售美国存托股份二次上市，有望成为第4家港美两地上市的创新药企，有利于拓宽融资渠道，融入全球生物科技产业链。在美上市的百济神州、和黄医药、传奇生物，均有药物在美销售。 按照亚盛慢热的性格，接着可能又进入一个引而不发的蓄势阶段，但这次不会等得太久，在现金流获得空中加油后，预计海外临床将全面提速，进入自我强化的正循环。 第四箭已在弦上。 Bcl-2抑制剂APG-2575进入全球III期注册临床比奥雷巴替尼更早，适应症比奥雷巴替尼更广，是最受关注的国产在研新药之一，此前多个全球Ib/II期临床已经验证其BIC潜力，同样具备海外授权机会。 APG-2575在2023年8月获得FDA批准开展BTK经治的CLL/SLL全球注册III期临床，国内治疗r/r CLL有望年内递交NDA，国内针对一线CLL患者以及一线AML患者已分别进入III期临床。 One more thing，第五箭、第六箭还会远吗？ 亚盛坚守用心做药的初心，长年的研发积累，在海外BD之路打通后，将接踵迎来收获时刻。 期待再过两三年，亚盛已成为国际化生物科技企业。

刚刚，亚盛医药宣布与武田签署了一项独家选择权协议，就其具有best-in-class潜力的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐立克®（奥雷巴替尼）与武田达成独家许可协议。一旦选择权被行使，武田将获得开发及商业化奥雷巴替尼的全球权利许可，惟中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区、中国台湾等地区除外。 就在不久前（6月5日），亚盛医药在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，口头报告了奥雷巴替尼（HQP1351）在TKI耐药的琥珀酸脱氢酶缺陷型（SDH-）胃肠道间质瘤（GIST）患者中的最新数据。数据显示，患者的临床获益率达92.3%。 此次口头报告的是一项1期临床研究，共计入组了26例SDH缺陷型GIST患者。数据显示，6例患者获部分缓解（PR），另有18例患者疾病稳定（SD）且持续时间超过4个周期，患者的临床获益率（CBR）达92.3%（24/26），中位无进展生存期（PFS）为25.7个月。安全性方面，患者的不良反应情况与之前报道的相同，治疗期间未发现新的安全性问题。 奥雷巴替尼是亚盛医药开发的一款口服第三代BCR-ABL抑制剂，目前已有两项适应症获批上市，分别为：（1） 治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者；（2） 以及治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。奥雷巴替尼在中国的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责。 此外，在中国正在进行针对ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）的三期临床试验，因真实世界疗效显著而直接获批进入三期，这个基本上可以认为肯定获批的适应症。 美国FDA在今年初也批准了奥雷巴替尼的两项三期临床试验，一项针对T315i突变的CML（单药单臂试验），另一项针对两个及以上TKI耐药的CML（与博舒替尼对照试验）。第一项基本上可以说可以说是必胜的，第二项获批的概率也很高。 未来，预计奥雷巴替尼在国内市场的销售峰值可达10-15亿人民币，海外市场可达10亿美元。  杨大俊博士（亚盛医药董事长、CEO）： “我们非常高兴能与武田达成此项合作。作为全球领先的跨国制药公司，武田在肿瘤领域具有卓越的影响力和成就，将有助于扩大奥雷巴替尼对世界各地有需求患者的影响。奥雷巴替尼已为中国的CML患者带来积极的临床获益，我们期待加速推进其在全球的注册III期临床的开展，从而造福全球患者。” Teresa Bitetti（武田全球肿瘤业务部总裁）： “武田在致力于肿瘤治疗的发展历程中，一直与我们具有同样愿景——为全球患者解决尚未满足的临床需求的公司保持鼎力合作。通过与亚盛医药的合作，我们将继续践行这一使命。奥雷巴替尼迄今为止在临床上显示出的卓有潜力让我们深受鼓舞。我们很高兴有机会对奥雷巴替尼进行进一步的开发，以造福更多CML以及其他血液肿瘤的患者。” 关于亚盛医药 亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿。公司已建立拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验，其中6项为全球注册III期临床研究。截至目前，公司共有4个在研新药获得16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中“重大新药创制”专项5项，包括1项“企业创新药物孵化基地”及4项“创新药物研发”，另外承担“重大传染病防治”专项1项。