Ponatinib Hydrochloride

来源：药渡 撰文：天际微步    编辑：哦呼 武田制药（武田药品工业株式会社，Takeda）是一家位于日本东京的老牌药企，从中草药销售起步已经拥有243年历史，如今已成为亚洲最大的制药公司，在全球MNC药企中排名TOP20之列。2023财年武田制药的营收为4.26万亿日元，同比增长5.9%，在全球药企中的排名为第13位。 与强生、辉瑞等其他大MNC有较强自研能力不同，武田制药从药物销售贸易起步，积攒了原始资本，后在仿制美国药上布局，凭借四大me too品种（亮丙瑞林微球、兰索拉唑、坎地沙坦、吡格列酮）崛起。在这过程中虽有布局自主研发管线，但效果不佳，只得不断地并购或者交易来拓展管线，因此武田制药的交易事件相当频繁。 从2005年第一次海外收购美国syrrx inc，武田逐渐形成了以肿瘤、消化、罕见病和神经为主，疫苗和血制品为辅的业务版图。从近两年武田的药物交易事件来看一下武田的重点方向和布局策略变化。 2023年以来武田的药物交易事件盘点 从2023年初开始武田制药就一直在进行内部调整，以应对重磅产品专利到期（替度鲁肽、利右苯丙胺等）带来的业绩冲击。一方面，砍掉尚未见效的早期管线、收缩战线，据公开资料，2023年武田制药共有包括肺癌产品Exkivity、阿尔茨海默病药物DNL-919等18款药物从管线中剔除，还终止了与JCR制药公司的AAV基因治疗，与Noile-Immune的新一代实体瘤CAR-T疗法等的项目合作。在其362个药物管线中，135个已经处于终止状态。 图1.武田制药的管线进展情况（来源：药渡数据） 但另一方面，武田仍继续购进具有上市潜力的管线来形成新增长力。据不完全统计，2023年至2024年6月份，武田制药产生的药物交易有12笔。 表1.2023年以来武田制药的药物交易事件（来源：药渡数据及公开资料整理） 2024年6月14日，武田制药引进亚盛医药的奥雷巴替尼，用于治疗慢性髓性白血病（CML），获得其中国以外的商业化权利。此前，武田已有CML治疗药物泊那替尼，但即将在2026年专利到期，引进奥雷巴替尼可以继续利用此前积累的市场方面优势将新产品大卖，保持在CML治疗领域的领先地位。 2024年5月23日，与上海达歌生物达成独家许可协议，以发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。达歌生物将利用其研发平台，针对武田选定的特定疾病靶点，发现、验证和优化分子胶降解剂，在达到一定进展阶段后，这些项目将移交给武田进行进一步开发和商业化。此次主要利用达歌生物的研发创新能力来帮助武田在分子胶降解剂这一类新型药物上进行探索。 2024年5月13日，武田制药引进AC Immune的阿尔茨海默症Aβ疫苗疗法ACI-24.060，阿尔茨海默症也属于武田重点布局的神经性疾病范畴，需要一款重磅新药来塑造竞争力。 2024年4月16日，与Kumquat生物科学达成战略合作和独家全球许可协议，推进新型口服免疫肿瘤药物，武田承担并资助除了由Kumquat主导的1期试验活动之外的所有开发和商业化活动。 2024年1月31日，与Protagonist达成全球许可和合作协议，共同开发罕见血液病药物Rusfertide（其基于多肽的新化学实体），目前正处于关键的 3 期试验，用于治疗真性红细胞增多症。 2023年期间，先后引进和黄医药的用于治疗经治转移性结直肠癌的呋喹替尼， Nimbus Lakshmi的银屑病药物TYK2抑制剂NDI-034858，中国生物制药子公司F-star的肿瘤多特异性抗体免疫疗法，ImmunoGen针对铂耐药卵巢癌的FRα ADC新药ELAHERE，以及AcuraStem的用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的创新反义寡核苷酸（ASO）疗法AS-202，信念医药治疗B型血友病的AAV基因治疗BBM-H901注射液…… 武田的布局重点和变化？ 从2023年以来的交易情况看，武田的布局焦点，仍然是围绕其四大核心疾病业务领域，包括肿瘤药物（亚盛医药的奥雷巴替尼、Kumquat合作的肿瘤药物、F-star的肿瘤多特异性抗体、ImmunoGen的FRα ADC新药），偏爱和引进了当下热点的ADC和多抗药物；胃肠道药物（和黄的呋喹替尼），通过引进销量不错的呋喹替尼来延续消化疾病领域的优势；罕见病药物（罕见血液病药物Rusfertide、肌萎缩性侧索硬化症的ASO疗法、血友病的AAV基因治疗）。神经疾病药物（AC Immune的阿尔茨海默症Aβ疫苗）、还有自免疾病（银屑病药物TYK2抑制剂）。 从药物类型看，引进新技术、新型疗法如分子胶降解剂、AAV基因疗法、多肽药物分子、ADC等，这些新药物能解决传统药物难以解决的问题，更具明显疗效和价值。 总之，武田近两年的布局仍然是主要基于其多年来在肿瘤、胃肠道、罕见病和神经等疾病领域所积累的市场销售优势，引进相应的新产品管线，来延续和保持公司的领先优势。在布局疾病适应症上肿瘤已成为重量板块，相关产品数量最多，这也是因为当下肿瘤仍是需求空间最大的疾病类型。在药物类型上新兴技术的引进也是围绕前述疾病类型，可见武田深耕的决心。 编者按： 近年来，武田制药通过不断引进新的药物管线和技术，以应对市场挑战，保持公司的领先优势。在疾病领域方面，武田制药始终围绕上述四大核心业务领域进行布局。在技术引进方面，武田制药注重新兴技术和新型疗法的研发与应用。未来，随着科技的不断进步和市场需求的不断变化，武田制药能否继续保持敏锐的市场洞察力和创新能力？药渡将持续关注。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 100%预防艾滋！吉利德科学创新药物Lenacapavir 3期临床结果喜人 欧洲杯来了！哪些国家最有望夺得“最佳药物管道”奖杯？ 美国Arthrosi公司创新药AR882溶解痛风石，2期临床试验成果亮相2024欧洲风湿病学大会 点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯

6月14日，亚盛医药一连发出的三则公告，让业内和市场看到了一个更为进阶的中国Biopharma国际化样本。 亚盛医药宣布把奥雷巴替尼（耐立克®）中国之外的全球权益许可给竞争对手武田制药，亚盛医药则获得1亿美元选择权付款，后期有望将获得选择权行使费加上分阶段里程碑付款总计12亿美元； 武田选择以7500万美金入股亚盛医药，并成为第二大股东； 亚盛医药递交赴美上市申请，有望成为中国第四家港美两地上市的Biopharma。 无论是从产品市场竞争格局、国际化还是资本市场的角度，亚盛医药丝滑三连招的背后意义都值得玩味。 事实上，今年3月底的年报业绩会上，亚盛医药董事长&CEO杨大俊曾表示：“BD我们一直在积极推进……也会通过各种路径寻找最合适的合作伙伴，最好的条件……并考虑市值、股东的利益以及解决整个公司的长期资金需求。” 如今，三连招落地，这家从成立之初就聚焦全球市场，蛰伏多年的中国Biopharma，终于厚积薄发，凭借Best-in-Class创新药奥雷巴替尼打头阵，与同靶点First-in-Class创新药的研发商业化大厂武田实现梦幻联动。 而如此强强联合，不仅让业界看到了一家中国Biopharma打造“十亿美元分子”的潜力及创新的价值，也预示着亚盛医药迈出了国际化的崭新一步。 强强联合，打造下一个十亿美元分子 亚盛医药最终与武田达成现象级合作，在业内看来颇为意外。因为在此之前，甚少出现拥有FIC的药企把具有BIC潜力的竞品纳入麾下。 但这场合作又在情理之中，一方面，武田看好奥雷巴替尼的全球BIC潜力，想以此接替其FIC产品；另一方面，同款适应症，对靶点同样深刻的理解，加之武田已拥有成熟的全球商业化和临床团队，BIC和FIC的强强联合，再合适不过。 就在公告落地后，不少券商已对奥雷巴替尼给出了不小的预期。东吴证券预计，奥雷巴替尼海外销售峰值有望突破10亿美元。下一个“十亿美元分子”的雏形已然浮现。 2021年，亚盛医药原创1类新药奥雷巴替尼在中国获批上市，成为中国首个且目前唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。该药用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病（CML）患者，成功打破了此类患者长期无药可医的困境。 两年后，奥雷巴替尼再拓新适应症——用于治疗对一代和二代BCR-ABL TKI耐药和/或不耐受的慢性期CML成年患者，进一步夯实了其在CML领域的治疗地位。 有数据统计，CML的发病率占所有成人白血病患者的15%，是中国慢性白血病的主要病种，占白血病的71%以上。若从全球市场来看，有数据预计到2030年CML药物市场规模将增至58亿美元。 庞大的市场空间，吸引着诸多玩家争相入局。而得益于BCR-ABL TKI的开发，CML如今已几乎变成一个慢病领域，需要长期用药。只是，在此过程中，耐药问题便不可避免。因此，能够解决一二代药耐药问题的新一代药物，便成了迅速补位的主角。 目前，这一梯队全球主要有三位玩家，除了亚盛医药的奥雷巴替尼、另外两位分别是武田的泊那替尼和诺华的阿思尼布。 其中，泊那替尼是武田于2012年推出的FIC产品，由于该药存在“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，导致其在后来的商业化过程中经历多番曲折。而相较于此款FIC，后来者阿思尼布和奥雷巴替尼都展示出了更优的成绩。 全球市场竞争上，诺华的阿思尼布于2021年获FDA批准上市，直接与武田的泊那替尼正面竞争。不同于泊那替尼存在安全短板，阿思尼布凭借疗效迎来营收猛增——2023年，阿思尼布已实现4.13亿美元销售额，同比增长了179%。 在CML领域，从大名鼎鼎的一代药格列卫起，诺华就一直有着不可撼动的地位。推出下一个重磅炸弹，于它而言并不难。诺华曾预期，阿思尼布销售峰值会达到20亿美元。 于是，压力给到了泊那替尼，该药即将在2026年左右专利到期，而这个节点，也正是亚盛医药的奥雷巴替尼将登陆全球市场的时间。 从临床数据来看，奥雷巴替尼对泊那替尼、阿思尼布等耐药或者无效的CML患者依然有效，且安全性大幅提升，具有BIC潜力。未来，奥雷巴替尼瓜分市场份额的潜力不容小觑。 于是，当武田急需寻找下一个重磅产品接替，正准备寻找合作伙伴，走向全球市场的奥雷巴替尼，便进入了它的视野。最终，一场来自BIC和FIC的合作，惊诧了资本市场。 与武田就奥雷巴替尼达成BD合作后， “十亿美元分子”的故事已拉开序幕。但亚盛医药并不止步于此。CML领域之外，其仍在不断挖掘奥雷巴替尼的治疗潜力。 去年7月份，该药已获CDE批准开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者的全球关键注册性III期临床研究。 6月18日，亚盛医药更新的奥雷巴替尼治疗慢性髓细胞白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）研究的中位1年随访数据显示，对于经过多个TKI治疗（包括对ponatinib或/和asciminib耐药），伴有或不伴有T315I突变，奥雷巴替尼都表现出优异持续的临床疗效，患者长期药物耐受性良好。 在CML领域，奥雷巴替尼BIC的潜力叠加武田在血液病领域的全球商业化能力，已进一步抬高其销售额天花板。 而在Ph+ ALL领域，奥雷巴替尼卓越的疗效和安全性，同样有望在全球市场，为泊那替尼或阿思尼布耐药的患者提供一种全新有效的治疗选择。 放眼全球，诺华的阿思尼布在Ph+ ALL领域只有两项I期临床试验正在进行，研究尚处于早期阶段。 而相较武田的泊那替尼，亚盛医药在EHA会议上公布的数据显示，中位随访16个月后，所有患者在接受1个治疗周期后均获得完全缓解（CR）。总队列中，有90.3%在三个月内达到了CMR。这一比例已超过了武田的泊那替尼联合化疗方案，后者的数据为75%。 眼下，国内尚未有一线治疗Ph+ ALL的TKI药物获批上市，如若进展顺利，奥雷巴替尼将成为国内首个TKI药物。 此外，奥雷巴替尼也获CDE批准开展针对系统性全身治疗失败的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）患者的全球注册III期临床研究。这是亚盛医药在实体瘤领域临床开发的重大里程碑。 下一个重磅产品已箭在弦上 于一家创新药企而言，首款上市产品的重要性不言而喻，它不仅是技术平台实力的验证，也是一家Biopharma发展潜力的体现。 凭借BIC潜力，拿下与MNC合作的奥雷巴替尼，的确不负众望。它不仅成功叩开了亚盛医药走向国际化的大门，也为后续更多重磅产品实现国际化铺平道路。 一方面，来自MNC武田的背书，让亚盛医药在全球市场上积攒了实力口碑，为后续潜在合作创造更多可能性；另一方面，按照协议，亚盛医药将获得1亿美元的选择权付款，并有资格获得最高约12亿美元的选择权行使费以及额外的潜在里程碑付款。一些投资者认为，奥雷巴替尼作为成熟产品，促成交易兑现的可能性很大。对于亚盛医药推进产品开发而言，这笔资金无疑是尤为可观的保障。 眼下，继奥雷巴替尼之后，亚盛医药的下一个潜在重磅炸弹产品APG-2575也已箭在弦上。 自2010年成立起，亚盛医药最为突出的标签便是“细胞凋亡领域领先者”，而APG-2575便是亚盛医药在细胞凋亡领域的一大力作。 APG-2575为亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的。与奥雷巴替尼相较，APG-2575进入全球III期注册临床的时间更早，覆盖的适应症也更广。 不难看出，亚盛医药在APG-2575身上寄予的厚望。 医药魔方数据显示，全球布局Bcl-2靶点的药企共有41家。在研发进展上，亚盛医药和百济神州是可以与MNC比肩的两家药企。其中，亚盛医药的APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂。眼下，它也即将率先进入商业化阶段。 据亚盛医药2023年年报，APG-2575预计将于2024年在中国递交治疗R/R CLL/SLL的上市申请，有望成为全球第二个申报上市的Bcl-2选择性抑制剂。 BCL-2靶点在全球的研发进度情况 在此之前，艾伯维的Bcl-2选择性抑制剂Venclexta（维奈克拉）已于2016年上市，随后迅速实现放量。2023年，维奈克拉销售额已达22.88亿美元。 然而，已上市的Bcl-2抑制剂仍存在不良反应发生风险较高、剂量爬坡速度缓慢等挑战，也因此，安全有效的新一代已成为临床急需。从临床数据看，具备BIC潜力的APG-2575有望解决上述难题。 2023年年底的ASH年会上，亚盛医药的一份报告显示，APG-2575在治疗R/R CLL方面，总缓解率（ORR）达73.3%；完全缓解/完全缓解伴血细胞未完全恢复（CR/CRi）率为24.4%，且CR/CRi率随剂量增加呈上升趋势；安全性方面，则保持着与前期研究结果相当的低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。这进一步证实了该药的高应答率、长期安全性以及为CLL患者带来长期生存益处的潜力。 眼下，扎根中国市场之外，APG-2575亦有多项全球临床正在开展，以推进其国际化进程。 年报显示，APG-2575已获批在中国、美国、澳洲及欧洲进行21项Ib/II期临床研究，涉及的适应症包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）、华氏巨球蛋白血症（WM）及实体瘤等。有超过800例患者已接受APG-2575治疗，其中超过400例为CLL/SLL患者。 广泛布局血液肿瘤适应症的背后，是亚盛医药势要在全球舞台角逐，抓住40多亿美元的市场机遇。 厚积薄发，国际化渐入佳境 而在奥雷巴替尼打响国际化第一枪后，亚盛医药的国际化版图已徐徐展开。 事实上，在业内热议BD出海浪潮的当下，亚盛医药与武田的BD交易，并非为了BD而BD，而是从产品研发之初，就已瞄准全球市场。这是亚盛医药历经十余年深耕研发，得以在时机成熟时发出三连招，进军国际化的关键。 2010年，亚盛医药成立后，便将自己定位为一家立足中国、面向全球的生物医药企业。随后十多年的发展过程中，出于对解决中国乃至全球尚未满足的临床需求的深刻理解，亚盛医药坚持国际标准，以终为始，逐步打造了一套全球化的研发、生产质量体系。 研发方面，依托自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，亚盛医药搭建了9个具有“First-in-class”与“Best-in-class”潜力的高价值产品管线。这些产品管线目前正在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展40多项临床试验，其中6项为全球注册III期临床研究。 在中国新药研发领域里，亚盛医药一直稳居全球前沿。 亚盛医药产品管线 图源：亚盛医药2023年年报 与此同时，凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局——截至2023年年底共拥有498项授权专利，且与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。 生产质量体系方面，2023年，为更好地将创新产品输送至全球市场，亚盛医药获得了由欧盟质量受权人（Qualified Person, QP）签发的GMP（药品生产质量管理规范）符合性审计报告，公司全球产业基地零缺陷通过欧盟QP审计。 双管齐下后，是亚盛医药在2024年年中凭借奥雷巴替尼打开局面，成功跻身国际化Biopharma行列。 眼下，在达成高达13亿美金的合作后，武田还选择以7500万美金入股。公开信息显示，武田已成为亚盛医药第二大股东。从现金流来看，来自武田的两项合作已经直接将亚盛医药拉出水面，从更长远的时间来看，武田的加持和赋能，将助力亚盛医药的国际化之路走得更为稳当。 也是在同一时间节点，亚盛医药宣布了向美国纳斯达克递交上市申请，正式开启赴美IPO之路。 2024年，在资本寒冬尚未消散，国内IPO暂缓之时，远赴纳斯达克上市已然成了一些创新公司的首选。一个原因是，过去半年时间里，美股市场已有回暖复苏迹象，但相较于此前，市场避险情绪依旧明显，拥有临床后期管线或已有商业化产品的Biopharma将更受青睐。 亚盛医药，显然符合当下市场的审美：拥有已商业化的产品，且该产品有MNC加持，不久后将在美上市销售。 另外，如若最终顺利敲钟，亚盛医药将成为继百济神州、和黄医药和再鼎医药之后，第四家实现港美两地上市的创新药企，为其进一步拓宽融资渠道，更好融入全球生物医药资本市场铺路。 可以预见，从过往的低调行事、深耕研发，到如今凭借三则公告一鸣惊人，亚盛医药的国际化进程将渐入佳境，未来可期。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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