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摘要：抗体-药物偶联物（ADC）是一类快速发展的靶向生物治疗药物，目前将单克隆抗体的选择性与由细胞毒性药物组成的有效载荷的效力相结合。多年来，微管靶向和DNA嵌入剂一直处于ADC开发的前沿。曲妥珠单抗deruxtecan（Enhertu®）和sacituzumabgovitecan（Trodelvy®）这两种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC最近获得批准并取得临床成功，这表明了将非常规有效载荷与差异化作用机制偶联的潜力。在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化有望发挥关键作用，越来越多的临床前和临床阶段非常规有效载荷偶联ADC就说明了这一点。这篇综述全面概述了具有不同作用机制的经过验证的、被遗忘的和新开发的有效载荷。【NO.1】介绍有效载荷（也称为弹头）发挥ADC的细胞内细胞毒活性。通过接头部分与抗体共价结合的细胞毒性试剂的性质非常重要，因为其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。第一代ADC与传统化疗药物（紫杉类、蒽环类药物）偶联，由于有效载荷不够有效，因此缺乏疗效，因为施用的总偶联物中只有一小部分成功地在靶细胞内递送了有效载荷。肿瘤穿透性、细胞表面的靶标拷贝数以及ADC的内化和降解强烈影响游离有效载荷的细胞内浓度。因此，有效载荷在低浓度下必须具有高效性，抑制浓度为50%（IC50s）在低至亚纳摩尔范围内。其他因素，如分子在血浆中和酸性条件下的稳定性、偶联位点的可及性或溶解度也至关重要。多年来，有效载荷主要由两类代表：微管抑制剂，包括美登素类药物和奥瑞他汀类药物，以及DNA烷化剂，如卡氏霉素。这些有效载荷导致八个ADC的批准（图1）。图1 FDA批准的抗癌ADC。ADC根据其有效载荷的性质进行识别【NO.2】成功的有效载荷家族：拓扑异构酶1抑制剂拓扑异构酶1抑制剂构成了FDA批准的最新抗体-药物偶联有效载荷家族，首先由曲妥珠单抗deruxtecan驱动，其次是sacituzumab govitecan（表1，图2A）。这些基于中等有效载荷的偶联物的最新开发是通过生产DAR值为8的高负载ADC来实现的。表1拓扑异构酶1抑制剂抗体-药物偶联物的前景图2基于拓扑异构酶I抑制剂的ADC的结构拓扑异构酶位于细胞核内。它们的作用是控制和修复DNA开放、上游转录和复制过程中发生的DNA超螺旋和缠结。这些催化酶裂解、修复超螺旋并重新连接DNA链。拓扑异构酶分为两个家族，根据其切割活性进行区分：拓扑异构酶I切割单链DNA，而拓扑异构酶II切割双链DNA。拓扑异构酶抑制剂特异性结合到DNA-拓扑异构酶复合物的界面上，从而抑制拓扑异构酶修复机制，导致DNA损伤，从而导致细胞凋亡。然而，最有效的拓扑异构酶抑制剂的效力比maytansines或calicheamicin低100至1000倍，这解释了在初始ADC设计中最初对这一有效载荷类别缺乏兴趣的原因。该有效载荷类别包括基于喜树碱和非喜树碱的化合物。喜树碱（CPT）是一种天然植物生物碱，由五个化学环组成，水溶性差（图2B）。监管机构已经批准了几种生物利用度更高的衍生物，即拓扑替康、伊立替康和贝洛替康。这些药物已获批用于多种适应症，包括卵巢癌、肺癌、宫颈癌和结肠癌。伊立替康的脂质体制剂也被批准用于治疗晚期胰腺癌。已经合成了其他几种CPT衍生物，例如gimatecan，目前正处于II期评估中，用于治疗卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌（NCT04846842）。基于CPT的分子最显著的严重不良事件（SAE）包括严重的水样腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少症。CPT衍生物最近被用作ADC有效载荷，因为它们具有中等细胞毒性效力，其中IC50低纳摩尔范围内的值。它们的效力介于非常有效的（皮摩尔IC50s）抗微管/DNA靶向剂和传统（微摩尔IC50s）最初在第一个ADC项目中使用但因缺乏疗效原因而失败的化疗药物（甲氨蝶呤和阿霉素）。迄今为止，两种CPT衍生物已成功偶联抗体并获得批准：DXd和伊立替康的活性代谢物SN-38（表1）。2.1 Exatecan及其衍生物DXd是exatecan（也称为DX8951f）的衍生物，与CPT相比，exatecan是一种活性更高、溶解度更高的化合物，被描述为不是ABCC2或ABCG1底物。在多项临床试验中评估了非偶联exatecan，但其治疗窗口较差，伴有剂量限制性中性粒细胞减少和血小板减少症，以及强烈的胃肠道毒性，无法提高生存率。在第一次尝试中，exatecan与抗体的生物偶联导致部分成功，偶联物显着聚集。第一三共的科学家通过使用一种名为DXd的exatecan略微修饰的乙醇酸衍生物解决了这个问题。研究发现，这种新化合物保留了exatecan的效力，同时能够成功地生物偶联每个抗体多达8个DXd分子，而不会发生明显的聚集。这种deruxtecan药物连接子被用于多个专有的ADC项目，例如DS-8201a（Enhertu®），U3-1402和DS-6157a，在DAR8处偶联，DS-1062a和DS-7300a在较低DAR处偶联（4）以限制其毒性，这些项目已获得FDA批准（DS-8201a）或目前正在进行临床评估（表1，图2A）。尽管DXd有效载荷的被动膜通透性低于甲磺酸艾沙特康，但发现它的骨髓毒性较小，因此也因其安全性的提高而被选中。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201a或Enhertu®）由已批准的HER2靶向抗体曲妥珠单抗组成，通过基于马来酰亚胺的mc-GGFG-am蛋白酶可切割接头连接到8DXd有效载荷上（图2A）。与第一代ADC相比，这种创新的DAR8ADC由于其优化的接头和有效载荷而显示出更好的临床前治疗窗口。在两项大型3期研究（DESTINY-Breast03、NCT03529110、DESTINY-Gastric01、NCT03329690）之后，曲妥珠单抗deruxtecan已于2019年获得FDA临床批准用于治疗不可切除或转移性的HER2+乳腺癌（BC），并于2021年被临床批准用于治疗晚期或转移性HER2+胃癌或胃食管癌，并于2022年晚些时候用于治疗不可切除或转移性的HER2+非小细胞肺癌（DESTINY-Lung02）。重要的是，曲妥珠单抗deruxtecan在曲妥珠单抗emtansine治疗后复发的乳腺癌患者中表现出很强的抗肿瘤活性，在胃癌患者中表现出比伊立替康更有效的活性，在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌中表现出持久的抗癌活性。ADC批准的另一项突破体现在其在DESTINY-Breast04试验中的临床评估，该试验导致其于2022年获批用于治疗不可切除或转移性HER2低水平乳腺癌。其他几项临床试验目前正在进行中，包括DESTINY-breast05和DESTINY-breast09，分别评估Enhertu在HER2+BC新辅助治疗后残留病灶患者中的疗效，或与目前HER2+BC的一线标准护理方案进行比较，再次证明了其成功。其他四种含有这种有前途的接头有效载荷的ADC目前正在进行治疗实体瘤的临床评估，靶向NSCLC、转移性结直肠癌和乳腺癌中的HER3、NSCLC和三阴性乳腺癌（TNBC）中的TROP2、晚期实体瘤中的B7-H3或胃肠道间质瘤（GIST）中的GPR20（表1）。最近，exatecan（图2B）已被临床前探索为潜在的ADC有效载荷，这要归功于能够规避化合物疏水和促聚集特性的亲水性可裂解连接子结构的开发。这使得exatecan在升高的DAR值下偶联，而不会干扰ADC的药代动力学特性（表1）。与基于deruxtecan的ADC相比，这些ADC在肿瘤异种移植物中表现出很强的抗肿瘤活性，并且由于exatecan的被动细胞通透性与DXd相比有所改善。正在开发两种使用这种药物连接子策略的ADC：含有亲水性exatecan基接头的PRO1184和PRO1160分别在DAR8处偶联到抗FRa和抗CD70抗体，预计将于2023年进入临床试验。最近的体内研究还表明，exatecan不需要氟环功能来发挥其抗肿瘤活性，从而拓宽了分子产生可连接衍生物的功能化可能性（表1）。使用该策略开发的最有前途的ADC（mAbE-21a，衍生物11，DAR7.5）在EGFR+模型中表现出显着的抗肿瘤活性，在0.25mg/kg时完全缓解。今年公开了一种新型专有的exatecan衍生物AZ'0132，并正在研究作为靶向B7-H4的ADCAZD8205有效载荷（表1，图2A）。AZD8205目前正在进行治疗乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌以及胆管癌（NCT05123482）的I期/II期研究。2.2伊立替康伊立替康已被FDA批准用于治疗胃肠道恶性肿瘤、胶质母细胞瘤和宫颈癌等多种实体瘤，是拓扑异构酶1抑制剂SN-38的前药。SN-38不溶于水，会引起严重的毒性，包括强烈的骨髓抑制和高度腹泻。因此，伊立替康的开发是为了提高生物利用度并获得可接受的治疗指标。IMMU-132（Trodelvy®）是一种抗TROP2抗体，与基于SN-38的药物连接子偶联（表1，图2A）。该ADC已于2020年获得FDA批准用于治疗三阴性转移性乳腺癌和转移性尿路上皮癌，目前正在进行临床试验，用于治疗HR+/HER2-、前列腺癌和子宫内膜癌（NCT03725761和NCT04251416）。目前还开发了基于SN-38的接头ADC，包括IMMU-130（labetuzumabgovitecan）和IMMU-140，分别靶向CEACAM5和HLA-DR（表1）。Labetuzumabgovitecan在I期（NCT01270698）中表现出可接受的毒性和活性，但是，由于未申报的原因，II期评估已于2020年终止（NCT01915472）。IMMU-140针对HLA-DR，在血液恶性肿瘤和黑色素瘤中均显示出良好的临床前活性。SN-38有效载荷也正在针对各种液体肿瘤进行临床前评估（表1）。据我们所知，尽管临床前结果良好，但这些ADC均未进入临床试验，最近发表的相关论文已超过7年。最近，已经开发出一种A7R-SN-38ADC来治疗自身免疫性疾病，以规避类固醇耐药（表1）。2.3贝洛替康衍生物另一种拓扑异构酶1抑制剂KL610023是FDA批准的分子贝洛替康的衍生物，正在作为ADC有效载荷进行研究。这种拓扑异构酶I抑制剂被开发用于产生抗TROP2 ADC（SKB-264），目前正在针对各种实体瘤患者进行I/II期临床试验（NCT04152499）（表1，图2A)。2.4其他拓扑异构酶1抑制剂基于喜树碱的衍生物作为ADC有效载荷的局限性之一是分子内缺乏可连接的化学胺基团。其他CPT衍生物已被合成，可在有效载荷内插入可链接功能，而不会改变其抗肿瘤特性（表1）。在这些衍生物中，cAC10（一种与8个AMDCPT分子偶联的抗CD30抗体）的临床前研究显示出非常有希望的结果（图2B）。最近开发了几种非喜树碱衍生物，包括茚异喹啉、二苯并吲啶酮和氟匈啉异喹啉（图2C）。与CPT衍生物相比，这些分子被证明具有多种优势，包括更高的细胞毒性、更高的稳定性或延长活性，目前作为小分子处于早期临床试验阶段。与氟茚萲异喹啉偶联的LMP-517正在研究中;然而，据我们所知，尚未披露任何数据。【NO.3】已进入临床试验的有效载荷：承诺和失败虽然拓扑异构酶1抑制剂深刻改变了ADC有效载荷的前景，但其他几种药物已在临床试验中进行了评估。表2总结了已在患者中评估的原始有效载荷。主要类别包括拓扑异构酶2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂和免疫兴奋剂。此外，糖皮质激素现在正在成为肿瘤学以外适应症的ADC有效载荷。表2非常规ADC有效载荷的临床情况3.1拓扑异构酶2抑制剂拓扑异构酶2抑制剂广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的抗癌治疗。它们的作用机制很复杂，不仅可能涉及直接抑制拓扑异构酶2活性，还可能涉及DNA嵌入、ROS诱导和线粒体破坏。它们的毒性特征包括骨髓抑制、胃肠道毒性，在某些情况下还包括高度心脏毒性。几十年来，阿霉素一直被用作治疗乳腺癌、膀胱癌和甲状腺癌以及淋巴瘤和多发性骨髓瘤的一线疗法。阿霉素也是ADC开发中使用的第一类有效载荷之一，当时常规化疗小分子首次偶联。第一个含有拓扑异构酶2抑制剂（SGN-15、BMS-182248）的ADC由与小鼠BR-96抗体偶联的阿霉素组成，靶向Le-Y抗原（表2，图3）。SGN-15是在1980年代与KS1/4-甲氨蝶呤一起开发的KS1/4-甲氨蝶呤（表2），用于治疗前列腺癌、乳腺癌和非细胞固定肺癌。其I期临床试验证明了可接受的耐受性，但由于接头的不稳定性和Le-Y靶点在正常组织中的表达，II期导致了脱靶毒性。因此，ADC在耐受剂量下缺乏疗效。在已批准的化疗疗法的偶联中观察到的令人失望的结果形成了共识，即ADC有效载荷应该比传统的化疗药物更有效。这导致了第二代ADC的开发，它与更有效的有效载荷偶联，例如微管抑制剂和DNA损伤剂。图3已达到临床试验的抗体-药物偶联物的结构及其有效载荷（蓝色）根据其作用机制进行分类尽管这些早期的发展并不令人满意，但阿霉素后来与靶向CD74的抗体米拉妥珠单抗（IMMU-110）偶联用于治疗多发性骨髓瘤（表2，图3）。该ADC被引入临床试验，但显示出令人失望的疗效，其开发于2013年（NCT01101594年）停止。此外，在临床前接头概念验证研究中，阿霉素被用作ADC有效载荷（表3），与新的可切割接头（NEBI）或不可切割接头（SMAC）偶联。SMAC研究结果表明，由于未观察到细胞毒性，不可切割的连接子对于基于阿霉素的ADC的开发可能过于严格。鉴于阿霉素作为ADC有效载荷缺乏疗效，后来探索了另一种蒽环类药物PNU-159682，其细胞毒性是阿霉素的100倍。除了比其他拓扑异构酶2抑制剂更有效外，PNU-159682还不是外排泵底物。研究发现，作为外排泵底物的有效载荷是ADC开发的限制因素。2020年，一种基于PNU-159682的新型ADCNBE-002（表2，图3）进入I/II期临床试验（NCT04441099）。有趣的是，NBE-002诱导了长期免疫保护，这表明它可以成功地与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用。SOT102（以前称为SO-N102）是另一种有前途的基于PNU-159682的ADC，靶向CLDN18.2（表2，图3）。SOT102在低表达肿瘤中表现出较大的治疗窗口，并于2022年4月进入I期临床试验（EudraCT编号2021–005,873-25）。还报道了PNU-159682的许多临床前用途，结果表明它能够绕过MMAE或DM1等常见有效载荷的耐药机制（表3）。PNU-159682有效载荷也与MMAE一起偶联，形成双药物ADC（表3）。然而，虽然在体外同时观察到两种作用机制，但没有观察到协同作用。柔红霉素和伊达比星偶联物也在1990年代的临床前阶段被开发出来（表3，图3）。4）但疗效降低。最近在体外评估了一种抗HER2亲和体-伊达比星偶联物，该偶联物对HER2阳性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞具有特异性，而不是对HER2阳性BC细胞具有特异性（表3）。3.2转录抑制剂转录在细胞发育、活性和增殖中起着重要作用，因此可以构成ADC有效载荷的创新和原始靶标。转录受直接与DNA结合的RNA聚合酶II（RNApolII）的调节，涉及与RNApolII形成复合物以启动转录（如TFIIH）和介导染色质结构和可及性的共调节因子（如组蛋白脱乙酰酶，HDAC）的转录因子。虽然一些HDAC抑制剂已获得批准，但由于耐受性差，目前尚无获批的RNApolII抑制剂。鹅膏菌毒素是源自鹅膏菌的天然高效RNApolII抑制剂。α-鹅膏菌素和β-鹅膏菌素与其他七种大环衍生物一起构成了鹅膏毒素家族。尽管它们被广泛用作实验室试剂来探索转录机制，但α-鹅膏菌素被证明毒性太大，尤其是对肝脏，无法进一步开发为抗癌剂。然而，这种分子作为潜在的ADC有效载荷具有许多优势，包括其原始的细胞内靶标、良好的物理化学性质（包括亲水性）、对外排泵不敏感以及在静止癌细胞中产生细胞毒性的能力。相比之下，鹅膏菌素的亲水性有望通过旁观者效应防止邻细胞杀伤，这可能会限制其对均匀分布靶标的使用。即使在这些情况下，完全缺乏旁观者效应也可能导致缺乏疗效，因为靶点分布因患者而异。鹅膏菌素衍生物β-鹅膏菌素于1973年首次与白蛋白偶联，这种ADC前体表现出对巨噬细胞的选择性杀伤（表3）。该衍生物后来与抗MUC1和抗PSMA抗体偶联，并在临床前模型中显示出很强的选择性细胞毒性（表3）。其类似物α-鹅膏菌素及其衍生物偶氮-鹅膏菌素也很早就被用作ADC有效载荷（表3）。偶氮-鹅膏菌素-ADC的细胞毒性比未偶联分子高约500倍。这可以通过分子的亲水性来解释，它降低了细胞膜的通透性，同时它被有效地内化为ADC构建体。截至2021年5月，第一个鹅膏素抗体偶联物（ATAC）®候选物HDP-101已进入早期临床试验（表2，图3）。HDP-101是一种靶向BCMA的ADC，目前正在多发性骨髓瘤和浆细胞疾病（NCT04879043）患者中进行评估。ATAC最近被定性为免疫激活药物。研究发现它们可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并与ICI表现出协同作用，这为临床环境中的组合可能性开辟了新的视野。值得注意的是，许多针对其他靶标（EpCam、HER2、PSMA、CD19）的α-鹅膏菌素ADC在体外和体内均显示出强大的抗肿瘤活性（表3）。α-鹅膏菌素也与MMAE一起作为双弹头偶联（表3）。该DAR1+1ADC靶向FGFR1，并已证明具有有效的体外细胞毒性。其他高效的RNApolII抑制剂在1990年代偶联，例如鬼笔环肽和霉菌毒素单端孢霉烯、疣菣素A和roridinA（表3，图4）。考虑到自90年代以来ADC设计取得了很大进展，以及这些化合物在各种细胞系中的纳摩尔细胞毒性，这些分子可能是未来几年进一步探索的目标。停止DNA转录的另一种策略是抑制转录因子（TF）。TF对于RNApolII在起始步骤中附着在DNA上至关重要。TF抑制剂（TFi）已经在水溶性前药明奈内酯的临床试验中证明了其抗肿瘤活性，目前处于II期评估（NCT04896073）。雷公藤内酯是一种源自中药材“雷神藤”的天然化合物，具有很强的细胞毒性，但也具有疏水性，生物利用度差，毒性高（图4）。因此，正在努力开发具有更好药物化学性质的类似物。另一种策略是将该分子偶联到靶向实体，从而绕过这些问题。雷公藤内酯最近首次与抗CD26抗体偶联，靶向间皮瘤和淋巴瘤（表3）。这种不可切割的ADC有效地阻止了靶细胞中的mRNA合成，并呈现出有希望的体外和体内抗肿瘤活性。还开发了一种西妥昔单抗-雷公藤内酯ADC用于治疗EGFR阳性肺癌（表3）。该ADC对EGFR过表达模型具有选择性，并且比未偶联的雷公藤内酯具有更低的毒性。西妥昔单抗-雷公藤内酯有效诱导转录抑制，具有强大的体外和体内抗肿瘤活性。靶向HER2的雷公藤内酯ADC也进行了评估，结果相似。然而，对于每种基于雷公脲的ADC，都需要高剂量来观察异种移植模型中的抗肿瘤活性，并且这些论文中没有报告最大耐受剂量，从而质疑治疗指标的宽度。HDAC（组蛋白脱乙酰化酶）影响转录因子，因此参与包括转录在内的各种细胞过程。已发现它们在癌细胞中过度表达或过度激活，并被认为与增殖、迁移和侵袭增加有关。伏立诺他和达西司他是FDA批准的HDAC抑制剂（HDACi）的两个例子。然而，这些分子存在全身副作用（如血小板减少症和胃肠道毒性）的强烈风险，以及较差的PK特征。自2018年以来，它们一直在ADC设计中进行研究：ST74612AA1是第一个生物偶联HDAC抑制剂（表3，图4）.这种相对无毒的分子是第二代泛HDACi。该分子与西妥昔单抗和曲妥珠单抗偶联，两种ADC均比未偶联的HDACi具有更安全的特性，同时在细胞系来源的异种移植物（CDX）和患者来源的异种移植物（PDX）模型中具有活性。然而，正如使用基于TFi的ADC所观察到的那样，异种移植模型以30mg/kg的高剂量处理。2020年，伏立诺他和达西诺他也与西妥昔单抗和曲妥珠单抗偶联，在体外具有有趣的抗增殖活性（表3，图4）。3.3 Bcl-xL抑制剂Bcl-2家族成员可以是pro（Bad、Bim、PUMA、Bik、Bak、Bax等）。-或抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1等）。在癌细胞中，这些蛋白质之间的平衡通常向存活倾斜，这使得抗凋亡蛋白成为创新ADC有效载荷的有趣和原始靶标。Bcl-xL和Bcl-2抑制剂根据其化学功能支架分为4大类：N-酰基磺酰胺类（navitoclax、venetoclax）、吲哚类（obatoclax）、棉酚乙酸（AT-101、sabutoclax）和苯并噻唑腙（如WEHI-539）[154,155,156,157,158,159].Bcl-xL的抑制与严重的血小板减少症有关，因此有必要寻找高度特异性的Bcl-2抑制剂，例如维奈托克。目前，维奈托克已获批用于慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病患者的亚组。ABBV-155（mirzotamabclezutoclax）是一种与Bcl-xL抑制剂clezutoclax偶联的抗B7-H3抗体（表2，图3）。该创新ADC于2018年进入正在进行的I/II期临床试验，用于单药治疗晚期实体瘤，并联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者（NCT03595059）。在单药1期队列中的前31名患者中，没有报告剂量限制性毒性，SAE包括贫血、淋巴细胞计数减少、疲劳和腹泻。在21%的患者中观察到紫杉醇联合组的部分反应。3.4酪氨酸激酶抑制剂人类激酶组由500多种激酶组成，其中150多种与包括癌症在内的各种疾病有关。蛋白激酶是催化磷酸化的酶，分为3类：丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸激酶。目前正在临床试验中研究的小分子中有超过四分之一是蛋白激酶抑制剂，30多种FDA批准的用于癌症治疗的分子是激酶抑制剂。在癌症中，多种激酶家族参与细胞周期进程、细胞增殖、运动和血管生成。自2001年首款激酶抑制剂伊马替尼获批以来，激酶抑制剂被分为5类：I型和II型具有ATP竞争性，分别针对激酶的活性或非活性形式;III型与ATP变构袋结合；IV型变构到激酶的变构口袋，V型结合了多种结合模式。虽然蛋白激酶抑制剂被广泛探索用于癌症治疗，但尚未作为ADC有效载荷被广泛探索，可能是因为它们的效力低。抗CD19抗体B43已与染料木黄酮（一种大豆中所含的异黄酮植物雌激素）偶联，发现染料木黄酮通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）（一种酪氨酸激酶受体）诱导细胞凋亡和细胞增殖抑制（表2，图3）。体外和体内（小鼠、大鼠、非人灵长类动物：NHP）的临床前研究表明，在小鼠模型中，累积剂量为100mg/kg时没有毒性，并且比标准化疗具有更强的抗肿瘤作用。这些有希望的结果导致其在1999年进行了首次用于治疗ALL和NHL的人体研究。除了在人类中表现出良好的药代动力学特征外，还报告了无毒性和有希望的抗肿瘤活性。不幸的是，该化合物的状况尚未进一步报道（NCT00004858）。另外两项研究调查了与抗EGFR或靶向上皮膜抗原的抗上皮膜抗原偶联的染料木黄酮的抗肿瘤活性（表3）。抗EGFR-染料木黄酮ADC在临床前模型中表现出良好的耐受性，高达140mg/kg，在1mg/kg时具有显著的抗肿瘤活性。在结肠癌模型中，发现A-染料木黄酮比未结合染料木黄酮更有活性。最近，其他三种激酶抑制剂已被评估为ADC有效载荷。这些分子包括新淋巴hostin（一种PIKK抑制剂）以及达沙替尼和星形孢菌素这两种多激酶抑制剂（表3，图4）.曲妥珠单抗新淋巴胶蛋白表现出选择性和体外细胞毒性，尽管其效力低于其他通常的基于曲妥珠单抗的ADC。与达沙替尼偶联的抗CXCR4mAb选择性地将达沙替尼递送至靶向T细胞，并表现出很强的免疫抑制作用。最后，将广泛使用的实验室试剂和多激酶抑制剂星形孢菌素与西妥昔单抗偶联用于治疗KRAS/BRAS突变的结肠癌细胞。总体而言，发现ADC形式的酪氨酸激酶抑制剂的疗效有限，并且该家族在更高级的环境中可能无法成功。3.5免疫刺激抗体偶联物免疫刺激抗体偶联物代表了一类新的抗体-药物偶联物，目前有2种ADC处于临床试验中（表2，图3）（NJH395，BDC-1001）和1SBT6050年，其临床评估因申办者的战略决策而终止（NCT05091528）。STING激动剂和TLR激动剂构成了结合免疫兴奋剂的两大类。针对适应性免疫系统的免疫检查点抑制剂的成功极大地加强了利用先天免疫系统刺激的努力。然而，全身给药STING和TLR激动剂等最有效的药物与细胞因子释放综合征引起的严重全身毒性相关，从而将目前的研究限制在肿瘤内注射。因此，它们与蛋白质或单克隆抗体的偶联似乎是一种有前途的方法，可以利用其强大的抗肿瘤潜力，同时提高耐受性。目前正在临床环境中评估几种含有TLR激动剂的免疫刺激ADC。NJH395将小分子TLR7/8激动剂与抗HER2mAb相结合，是第一个进入临床评估的药物（表2，图3）.一项针对18名非乳腺HER2+恶性肿瘤（NCT03696771）患者的I期临床试验显示，在没有显著抗肿瘤活性的情况下，存在严重毒性，包括细胞因子释放综合征和淋巴细胞耗竭。同样，BDC-1001是一种免疫刺激偶联物，包含与TLR7/8激动剂偶联的抗HER2抗体，目前正在进行I/II期评估，用于作为单一药物或与纳武利尤单抗联合治疗实体HER2+肿瘤患者（NCT04278144，表2，图3）.其临床前评估证明了有效和持久的免疫介导的抗肿瘤疗效，临床评估显示出有希望的结果，包括在测试剂量下无毒性和临床活性证据。靶向CEACAM5的类似物BDC-2034在低剂量（0.5mg/kg）的体内显示出抗肿瘤活性，激活先天免疫系统和重编程肿瘤内髓系，从而支持其临床开发（表3）。上述TLR7/8类似物也与抗PD-L1抗体偶联，旨在结合免疫检查点抑制、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和肿瘤内髓系重编程。这种免疫刺激ADC在临床前模型中的表现优于抗PD-L1抗肿瘤活性。SBT6050是一种帕妥珠单抗-TLR8激动剂偶联物，目前正在评估作为单一药物以及与抗PD1抑制剂（NCT04460456）和曲妥珠单抗deruxtecan联合治疗HER2阳性实体癌（NCT05091528）。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗不结合相同的HER2表位，研究表明曲妥珠单抗与SBT6050之间存在协同潜力。据报道，与UC-1V150、CL264或T785TLR7/8激动剂偶联的其他免疫刺激ADC的临床前结果令人鼓舞（表3，图4）。最近发现了一种与TLR7/8激动剂D18偶联的抗PD-L1，并取得了令人鼓舞的初步结果，包括在B16黑色素瘤模型中具有强大的抗肿瘤活性，这是一种PD1耐药模型（表3，图4）。最近，一种更具选择性的激动剂，即TLR7激动剂已被研究为免疫刺激ADC有效载荷。另一个新兴的免疫刺激剂有效载荷系列是STING激动剂。TAK-500是第一个进入临床试验的STING激动剂免疫激活ADC，目前正在招募患者（NCT05070247）。这种CCR2定向ADC（TAK-676）正在评估用于治疗实体瘤（表2，图2）。此外，三种STING偶联的ADC正在临床前阶段开发中：CDR-550、XMT-2056以及最近一种与STING激动剂XMT-1621偶联的靶向FcγR的免疫刺激ADC（表3）。最先进的XMT-2056（STING激动剂：XMT-1621，图4）导致小鼠异种移植物中肿瘤以1mg/kg完全缓解，并显示出与ICI的协同活性，同时在NHP中耐受，没有临床症状或不良组织病理学发现。这种有前途的ADC将于2022年进入临床试验，进行首次人体研究。【NO.4】临床前阶段的非常规有效载荷由于肿瘤细胞的合成代谢活性增加，几种有效载荷候选物已针对蛋白质合成的各个步骤，包括转录、剪接和翻译抑制剂以及蛋白质分解代谢。另一种方法是针对其他在肿瘤细胞中过度活跃的普遍存在的细胞过程。然而，只有精心设计的ADC才能支持这类有效载荷，因为即使ADC在肿瘤中的浓度高于周围组织中的浓度，但大多数静脉注射的化合物并不局限于肿瘤。表3临床前阶段研究的非常规ADC有效载荷情况图4临床前阶段偶联的非常规ADC有效载荷的化学结构4.1 HSP90抑制剂HSP90（热休克蛋白90）是一种主要的伴侣蛋白，已被证明在多种肿瘤中异常表达。几种HSP90抑制剂，来源于geldanamycin（GA，图4）backbone的，已在临床环境中开发和测试。与HSP90结合后，抑制剂会阻止其保护其客户蛋白免受蛋白酶体降解的能力。迄今为止确定的主要局限性是显着的剂量限制性毒性和不良的药代动力学特征。在2000年代初期，人们努力对GA进行化学修饰，以合成适合生物偶联的马来酰亚胺可裂解药物接头（表3）。所得的曲妥珠单抗-GAADC表明，与曲妥珠单抗治疗的小鼠相比，荷瘤小鼠的总存活率增加。链球蛋白和17-氨基凝胶霉素用于在DAR4处生成抗CD70和抗CD30可切割ADC，并在临床前模型中被发现具有活性（表3）。最近，GA在有效载荷领域中卷土重来，通过生成HER2scFvHBD/GAADC，在HER2阳性肺临床前模型中显示出抗肿瘤活性（表3）。4.2剪接抑制剂转录后，前mRNA通过剪接体去除内含子加工成成熟的mRNA。snRNP（小核核糖核蛋白）U1、2、4、5和6构成剪接体的主要snRNP。这些复合物对于成熟mRNA的产生至关重要，并且通常在癌细胞中失调。靶向U2的SF3B1亚基已被证明可以有效抑制剪接。几种药物已被证明是有效的剪接抑制剂，包括扁二烯内酯、剪接抑素和泰国抑素。然而，这些具有高细胞毒性的分子50由于化学不稳定性，纳摩尔范围内的s没有进一步发展。E7107是一种吡二烯内酯类似物，曾在临床试验中进行评估（NCT00499499），但由于安全问题，特别是严重的眼毒性而停药。ThailanstatinA-曲妥珠单抗偶联物在临床前模型中显示出高度活性，在某些体内模型中效力高于T-DM1（表3，图4）。4.3翻译抑制剂鉴于翻译在健康组织中的普遍重要性，可耐受翻译抑制剂的开发已被证明具有挑战性。奥马西他嗪（以前称为高型哈灵托宁）是第一个FDA批准的翻译抑制剂，可干扰蛋白质合成的初始延伸步骤。已经开发出其他几种翻译抑制剂用于治疗各种癌症，靶向核糖体、EIF（真核生物翻译起始因子）或mTOR。迄今为止，只有psymberin被用作潜在的ADC有效载荷（表3，图4）。Psymberin，也称为irciniastatinA，是一种从海洋海绵中分离出来的天然碳水化合物。它通过β-葡萄糖醛酸连接子与抗CD30和抗CD70抗体偶联，在体外与IC一起显示出选择性和抗增殖活性50s在亚纳摩尔范围内。4.4蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂是一类极其有效的抗癌剂。硼替佐米于2003年被批准用于治疗多发性骨髓瘤患者，此后显着改善了患者的预后。已经开发出其他几种抑制剂，可降低神经毒性作用和/或允许口服给药。环氧酮衍生物，如强烈抑制20S蛋白酶体的CarmaphycinB类似物，已与曲妥珠单抗偶联（表3，图4）。尽管未偶联有效载荷的体外细胞毒性令人满意，但相应的ADC被证明不如相应的基于MMAE的ADC有效。4.5普罗塔克斯蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）是双功能分子，将E3连接酶与靶蛋白结合在一起，从而使其泛素化并被蛋白酶体降解。PROTAC不是直接抑制其靶蛋白，而是触发其降解，具有多种潜在的临床优势，例如持久作用、催化活性以及因此非常有效的细胞毒性。降解剂抗体偶联物（DAC）构成了ADC领域一个令人兴奋的新兴家族。在DAC设计中，PROTAC可以受益于单克隆抗体在细胞内的运输，以克服其有限的细胞通透性。最近的一篇综述报道了当前的DACs结构、生物活性和挑战。BRD4/BET降解剂GNE-987与抗CLL1抗体偶联，导致小鼠异种移植物的药代动力学特征恢复和强大的体内活性（表3，图4）。还在体外评估了与曲妥珠单抗或抗STEAP1抗体偶联的MZI类似物，证明了选择性BRD4降解和细胞毒性（表3，图4）。最近还产生了其他BRD4降解剂-抗体偶联物，包括VHL或CRBN配体（表3，图4）.同样，雌激素受体（ER）、TGFbR2和BRM降解剂正在通过与抗HER2、抗B7-H4和/或抗CD22抗体偶联作为DAC有效载荷进行研究（表3，图4）。ORM-5029是最新公开的DAC或抗体新降解剂偶联物（AnDC™），旨在通过帕妥珠单抗将GSPT1降解剂（Smol006）递送至表达HER2的细胞。该AnDC™已证明比其他GSPT1降解剂更强的细胞毒性和与DS-8201a相当的抗肿瘤活性。ORM-5029的毒性目前正在调查中，结果将构成关于DAC治疗窗口的第一份报告。4.6其他分子有效载荷多样化的努力导致了最近非常规抗体-药物偶联物的临床前开发，这些抗体偶联物提供了具有独特作用机制的有效载荷。通过靶向烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂（NAMPT）改变细胞代谢构成了一种新颖的原创ADC技术。FK-866类似物与抗CD30抗体偶联，随后的ADC在体外和体内选择性地耗尽NAD（表3，图4）。CD30-NAMPTi在异种移植物中表现出有希望的体内抗肿瘤活性，在L540cy模型中以3mg/kg完全缓解。在大鼠中，MTD大于100mg/kg，概述了有利的治疗指标。其他NAMPTi也被合成并偶联到靶向mAb的c-Kit。尽管在体外具有选择性和有效的细胞毒性（亚纳摩尔IC50s），这些不可切割的ADC在体内具有中等活性，在20mg/kg时仅有部分反应。KSP（驱动蛋白纺锤体蛋白）抑制剂，也称为Eg5抑制剂，构成了新兴的ADC有效载荷家族。Eg5是抗肿瘤治疗的一个有前途的靶点，因为它的表达是增殖细胞特异性的，并且在神经系统细胞中不表达。因此，这些有效载荷不应出现通常与微管靶向剂相关的神经系统副作用。KSP抑制在细胞分裂过程中阻止中心体分离，从而导致有丝分裂停滞。具有亚纳摩尔效力的KSP抑制剂衍生物与HER2和TWEAKR/Fn14靶向抗体偶联（表3，图4）。TWEAKR-KSPiADC允许尿路上皮PDX完全缓解，而小分子KSP抑制剂ispinesib仅延缓该模型中的肿瘤生长。通过非他西布偶联也产生了ADC，具有可接受的PK谱和良好的体内效力。【NO.5】结论抗体-药物偶联物已成为治疗越来越多的癌症适应症的重要组成部分，数百项临床试验正在进行中，以探索新的靶点和适应症。ADC领域取得的惊人进步主要得益于针对特定目标量身定制的设计。由于取得了几项成就，这已经成为可能，包括（1）探索和验证越来越多的靶标，（2）专门针对ADC设计正确筛选mAb，重点关注交叉反应性，pH值变化有助于优先肿瘤结合，降低对低纳摩尔范围的亲和力以避免粘性并促进内化和FcRn回收，（3）偶联技术的改进可实现更高的药物抗体比，和/或恢复裸mAb样药代动力学表征和（4）有效载荷的多样化（如图5），最近拓扑异构酶1抑制剂取得的突破就是例证。图5 ADC有效载荷在微管和DNA嵌入剂之外的目标景观的示意图在未来的发展中，具有原始作用机制的有效载荷的持续多样化预计将发挥关键作用。在晚期疾病中，治愈通常是通过联合使用具有互补作用机制的药物来实现的，并且尽可能使用非重复的毒性。虽然目前批准的ADC具有类似于传统化疗药物的作用机制，但未来的有效载荷可能会针对迄今为止由于过度毒性而难以处理的重要细胞现象。正如先前在与可切割接头偶联的auristatins和maytansinoids中观察到的那样，topo-1 ADC的旁观者效应已证明其治疗低位或异质性肿瘤的有效性，并且在以后的开发中应该会引起越来越大的兴趣。这些新型有效载荷的另一个主要优势可能取决于它们靶向静止肿瘤细胞的能力，这些细胞构成了患者肿瘤库的大部分。此外，在新兴的有效载荷家族中，目前与严重副作用相关的几种激酶抑制剂将受益于更大的治疗指数。就其本身而言，PROTAC受益于亚化学计量活性，理论上会降低细胞毒性的有效载荷阈值。有效载荷多样化还有望向其他尚未从靶向治疗中受益的癌症开放ADC治疗库。Sacituzumab govitecan导致TROP2作为TNBC中的靶点得到验证，临床评估中基于SN-38的ADC突出了在ADC领域代表性不佳的癌症类型（HER3、CEACAM5、B7-H3和GPR20）中新靶点的潜力。有趣的是，针对TNBC的临床试验显示，越来越多的抗体-药物偶联物包含原始有效载荷，包括Dxd、PNU-159682和SN-38。正如我们在本综述中旨在描述的那样，已经确定了几种潜在的有效载荷，其中许多已显示出有希望的临床前结果。其中一些化合物已进入临床试验，但由于毒性特征不令人满意而尚未进行。在这方面，应该强调的是，重大技术进步，特别是安全获得具有高药物抗体比的ADC的可能性，支持这样一个事实，即在ADC生产和表征次优的时候探索的许多有效载荷应该用目前可用的技术重新考虑。集成原始有效载荷的新ADC格式，例如双有效载荷（表3）、治疗诊断和非内化偶联物，在最近的临床前研究中显示出巨大的潜力，并可能构成ADC研究的不断发展领域。非内化ADC将特别受益于具有很强的旁观者杀伤作用或针对细胞外或基质靶标的新型有效载荷，例如基于PNU-159682的靶向tenascin-C的ADC，抑制基质金属蛋白酶细胞外蛋白，或者最近的抑制碳酸酐酶（表3).有趣的是，ADC技术也在非肿瘤适应症中得到探索。含有糖皮质激素受体调节剂（GRM）的两种原始ADC（ABBV-3373和ABBV-154）正在临床评估，用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩病（表2，NCT03823391、NCT04888585、NCT05068284和NCT04972968）。其他免疫学ADC有效载荷正在临床前环境中进行研究，并可能构成ADC设计中的一个新兴类别。此外，一种A-利福霉素衍生物在临床前评估中显示出有希望的结果，已在金黄色葡萄球菌菌血症患者的1期临床试验中进行了研究（NCT03162250）。非细胞毒性有效载荷也正在进入有效载荷领域，例如通过将肝脏X受体（LXR）激动剂与抗CD11b抗体偶联来治疗动脉粥样硬化，从而靶向脂质代谢（表3）。尽管符合条件的疾病范围不断扩大，但开发这些新型有效载荷的一个关键问题将是减轻其副作用。目前批准的ADC表明它们与预期（骨髓抑制、神经毒性）或意外（例如眼部或肺部）毒性相关。因此，获得令人满意的治疗指数将是未来开发创新型ADC有效载荷的重要特性。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字关注我们编者按：2025年7月11日-13日，“中国临床肿瘤学会（CSCO）第九届血液肿瘤学术大会”在哈尔滨盛大召开。会议汇聚了国内外血液领域的顶尖专家，围绕白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤，深入探讨了基础研究、创新药物研发、精准诊疗策略以及临床转化应用等多个领域。在此次大会上，北京协和医院段明辉教授发表了关于《血液系统恶性肿瘤基因检测的要点与价值》的精彩演讲，并在接受《肿瘤瞭望-血液时讯》采访时，进一步阐述了基因检测在血液肿瘤中的关键作用与最新进展，为临床实践提供了重要参考。《肿瘤瞭望-血液时讯》近年来基因检测在血液系统恶性肿瘤中的应用逐渐增多，您能分享一下基因检测在这些疾病诊断和分型中的核心价值是什么？段明辉教授：基因检测在血液肿瘤中的应用至关重要。截至目前，我们认为所有肿瘤的发生可能都是由基因驱动的。如果目前未能识别出特定的基因驱动因素，可能是由于现有技术的局限。因此，未来的研究应聚焦于深入探索各类型肿瘤的驱动基因。随着对这些基因驱动机制的进一步了解，我们将能够为疾病提供更加精准的诊断。基因检测的首要价值在于诊断与鉴别诊断。通过基因分析，可以清晰地区分表面相似的疾病，从而实现更为精确的分类与识别。其次，基因检测识别出特定的驱动基因后，可以为药物研发提供支持，通过深入研究基因结构，设计出精准的靶向治疗药物，从基因层面干预肿瘤的发生与进展。慢性粒细胞白血病中的伊马替尼便是基因驱动治疗的成功范例。再有，通过基因定量分析，能够清晰地了解肿瘤细胞数量的变化，从而评估治疗效果。基因定量的下降表明肿瘤细胞的减少，反之亦然。因此，基因定量也是评估疗效的重要指标，在血液肿瘤的治疗中占据重要地位。此外，随着研究的深入，发现基于血液肿瘤是由基因驱动的，通过药物治疗将肿瘤负荷降至极低水平后，机体的免疫系统可能恢复，进而实现肿瘤不再复发。此机制在慢性粒细胞白血病的治疗中已取得了显著成功，未来有望在其他类型的肿瘤中得到验证。因此，基因定量检测不仅可用于疗效评估，还有可能成为判断是否治愈患者的重要标准，在指导是否可以停药治疗中发挥重要作用。综上所述，基因检测在血液肿瘤的诊断、治疗及疗效评估中具有至关重要的作用，其覆盖了从早期诊断到肿瘤完全控制的整个过程。在临床实践中，应根据患者的具体病情、疾病类型及治疗阶段，合理选择相应的基因检测技术，以便获得最为精准的信息。《肿瘤瞭望-血液时讯》在血液系统恶性肿瘤的治疗中，基因检测如何帮助临床医生制定个性化的治疗方案？北京协和医院在这方面有什么成功的案例或经验？段明辉教授：基因检测对于治疗方案的选择具有重要指导意义。以慢性粒细胞白血病为例，若检测到BCR-ABL基因阳性，患者通常可选择多种药物治疗。然而，若进一步检测到ABL激酶突变，特别是融合基因中的不同突变类型，则需根据突变特征调整治疗策略。例如，若患者存在T315I突变，则伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼等常用药物可能无效，此时应考虑使用奥雷巴替尼或阿思尼布等针对性药物。由此可见，基因检测为治疗决策提供了精准的信息支持。另一个典型例子是弥漫性大B细胞淋巴瘤。尽管所有患者表面上都诊断为该疾病，但从分子基因角度分析，则可进一步细分为不同的亚型，如MCD亚型、BN2亚型等。针对不同亚型的患者，治疗策略需要根据具体的分子特征进行调整。中国学者赵维莅教授团队等在弥漫性大B细胞淋巴瘤的基因分型研究中取得了显著进展，为通过基因分型提供个性化治疗提供了重要依据。例如，针对MCD亚型患者给予BTK抑制剂联合治疗的方案，通常能够获得更好的疗效。此外，TP53突变在血液肿瘤的预后评估中具有重要作用。无论是髓系肿瘤还是淋系肿瘤，TP53突变通常与不良预后相关。因此，在初始诊断时，若发现患者存在TP53高频突变，或合并TP53多打击突变，治疗方案应当强化。以骨髓增殖性肿瘤为例，若发现TP53突变，当前建议尽早在一年内完成异基因造血干细胞移植，避免无效治疗的延误。在淋巴瘤的治疗中，若出现TP53突变，患者应被归类为高危组，现有研究表明，这类患者可能需要在一线治疗中引入CAR-T细胞治疗，以提高治疗效果并改善预后。《肿瘤瞭望-血液时讯》随着基因检测技术的发展，如何平衡其临床应用的精准度与检测成本、时效等实际问题？在您看来，目前基因检测在血液系统恶性肿瘤中的应用前景如何？段明辉教授：基因检测作为一项较为昂贵的技术，应当在适当的时机和情况下合理应用。应根据具体需求选择适当的技术，避免无差别地进行全外显子组或全基因组测序。例如，对于慢性粒细胞白血病慢性期的患者，通常情况下仅需进行BCR-ABL基因检测。理论上，此时不必进行全面的二代测序。然而，如果在治疗三个月后，患者疗效不佳或出现明显的不良血液学反应，此时可考虑扩展至二代测序技术，以进一步评估疗效和可能的基因突变。此外，在某些患者中，二代测序发现的特征可能并非由肿瘤基因驱动，而是源于先天性遗传变异。此时，需通过全外显子组或全基因组测序明确病因。因此，基因检测需根据疾病类型、治疗阶段及临床表现精准选择合适的技术。盲目开展广泛检测或对基因突变的误判，不仅可能导致治疗策略的失误，还会造成社会资源的浪费，最终给患者和社会带来沉重的经济负担。综上所述，基因检测应在适当时机、针对特定患者群体，选择最合适的技术进行。滥用基因检测不仅会造成资源浪费，还可能给患者带来不必要的心理负担，尤其是当检测结果涉及的基因并非致病性基因时，这可能引发患者的焦虑。因此，基因检测的应用必须严格依据科学依据，确保其在合理框架内进行，从而最大限度地发挥其临床价值，避免对患者和社会造成负面影响。《肿瘤瞭望-血液时讯》对于不同类型的血液系统恶性肿瘤，基因检测的价值是否存在差异？您认为哪些基因标志物最为关键，能够有效指导治疗决策和预后评估？段明辉教授：这一问题非常复杂，因为不同基因驱动着不同的肿瘤。例如，慢性粒细胞白血病由BCR-ABL基因驱动；淋巴瘤中，MYD88突变是常见的驱动基因；而毛细胞白血病则由BRAF V600E突变驱动，甚至在某些情况下，BRAF V600E突变还可同时驱动组织细胞疾病。因此，我们必须清晰地认识到每种疾病的基因特征，并根据这些特征选择适当的基因检测。由于存在“同一基因驱动不同疾病”的现象。例如，BRAF V600E突变已被证实能够驱动多种癌症，包括甲状腺癌、肺癌、毛细胞白血病、黑色素瘤和组织细胞疾病。因此，针对这些由同一基因驱动的不同肿瘤，使用相同的靶向药物往往能够获得相似的治疗效果。例如，达拉非尼对BRAF V600E突变的毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺癌、甲状腺癌和黑色素瘤均有显著疗效。此外，在同一种疾病中，也可能存在多种不同的基因驱动。例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤可能分别由MYD88、NOTCH2、NOTCH1或TP53等基因突变引起。这些基因的不同变异不仅影响疾病的分子特征，还决定了治疗方案的选择与预后的评估。因此，同一疾病中基因背景的差异往往会导致不同的治疗策略与预后判断。综上所述，基因驱动的多样性为肿瘤治疗带来了巨大挑战。为了应对这些复杂性，临床和基础研究应密切合作，全面收集和整理相关基因数据，建立完善的基因数据库。未来，医学领域可能依赖于先进的人工智能（AI）技术，整合并分析复杂的基因信息，从而为每位患者制定更加精准和个性化的治疗方案。会场花絮段明辉 教授北京协和医院北京协和医院血液科主任医师北京医学会血液学分会第一届青委会副主委中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员卫生部临床医生科普项目医学科普专家重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。