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论根因医学的计算框架 Computational Framework for Root Cause Medicine 作者：熊江辉 问题的提出：从"治标"到"治本"的医学范式困境 现代医学正面临一个深刻的悖论：尽管我们在诊断技术、药物研发和临床干预方面取得了巨大进展，但对复杂疾病的治疗效果却令人失望。正如论文（Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms,Trends Pharmacol Sci. 2022 Feb;43(2):136-150) 所指出的，大多数药物对复杂疾病的疗效极低，药物发现的成功率持续下降。这一困境的根源在于当前医学的"器官中心主义"和"一病一靶一药"的教条思维。 传统医学模式将疾病视为孤立的器官病变，治疗策略聚焦于症状缓解而非因果机制的纠正。这种方法忽视了疾病的系统性本质——大多数慢性病并非单一器官的故障，而是多层次、多系统失能的综合表现。网络药理学和系统医学的兴起，正是对这一困境的回应：我们需要用因果性的、多靶点的信号模块来替代描述性的疾病表型，从而实现精准有效的治疗干预。 在功能医学与长寿医学领域，不少学者和临床专家提出寻找疾病与表型根因（root cause）的问题，认为这是下一代医学体系的共识和共性需求。然而，目前根因分析的理论基础——尤其是实操工具和计算框架——仍缺乏系统性。 面对多组学数据，功能医学与长寿医学实践中逐步积累了大量基因组学、蛋白组学、代谢组学、暴露组学、生物学年龄及表观遗传学DNA甲基化数据。如何集成这些数据、发现根因、识别干预目标，是一个巨大挑战。许多专家寄希望于AI的发展，期待AI能汇总集成海量数据并形成洞见 。 本人认为，上述思路是归纳法的思路，是实验科学的思路。要解决多组学数据集成与根因寻找的问题，恐怕需要换个角度——抛弃归纳法，转向演绎法，从第一性原理出发，建立通用的理论与计算框架。因此，基于我提出的能力组学理论，现提出根因医学的三层计算框架——表型层、功能层、根因层。本文将系统阐述这一架构的合理性、实操价值，以及为何特定概念应归属于相应层次。 第一性原理：从"结构-功能-能力储备"到三层架构 能力组学理论的核心思想可概括为： 结构决定功能，功能产生能力，能力储备决定健康状态 。这一思想贯穿生命系统的各个尺度——从分子、细胞、组织到器官、系统乃至整体。 **结构层面：**DNA序列、蛋白质折叠、细胞器形态、器官解剖结构 **功能层面：**基因表达、酶促反应、线粒体产能、心脏泵血 **能力储备：**DNA修复能力、抗氧化能力、代谢适应能力、器官功能储备 疾病的本质是 能力储备的耗竭 。年轻健康个体拥有充足的能力储备，能够应对各种内外应激；而疾病状态则是能力储备下降到临界阈值以下，系统无法维持稳态平衡。 根因医学的三层架构正是基于这一第一性原理构建的： 表型层 对应"能力储备耗竭后的外在表现" 功能层 对应"能力储备下降的中间过程" 根因层 对应"导致能力储备耗竭的底层机制" 三层架构的理论合理性为何表型层、功能层、根因层缺一不可？ 这三个层次并非任意划分，而是疾病因果链条的自然层级： 1. 表型层的必要性：可观测性与临床实践的起点 表型层是医学实践的"入口"。患者就诊时呈现的是表型异常——胸痛、血糖升高、肿块等。这一层的特点是： **可直接观测：**无需复杂技术即可获取（体检、常规化验） **临床决策依据：**诊断、分级、疗效评估均基于表型指标 **患者感知强：**表型直接影响生活质量 然而，表型层的局限性在于其 非特异性和滞后性 。同一表型（如疲劳）可能源自数十种不同的功能失调；而当表型显现时，底层损伤往往已持续多年。因此，仅在表型层干预是"头痛医头、脚痛医脚"，无法阻止疾病进展。 2. 功能层的关键性：连接表型与根因的桥梁 功能层揭示了"为什么会出现这些表型"。它代表着器官和系统的 能力衰退 ： **器官老化：**心脏射血分数下降、肾小球滤过率降低、肺活量减少 **代谢老化：**线粒体ATP产能下降、糖脂代谢紊乱、氧化还原失衡 **免疫失调：**慢性低度炎症、自身免疫反应、免疫衰老 **神经退化：**突触可塑性下降、神经递质失衡、脑血流灌注不足 为何将这些概念置于功能层？因为它们是 多个根因共同作用的结果，又是多种表型的共同来源 。 功能层具有**"多因一果"和"一因多果" 的网络特性，是疾病因果网络的关键节点。在功能层干预往往能产生 系统性改善**，而非单一症状的缓解。 3. 根因层的决定性：疾病的终极驱动力 根因层回答了"为什么功能会衰退"。这一层包含的是 最底层的分子细胞机制 ，它们是疾病发生的"第一推动力"。 为何选择衰老标志（Aging Hallmarks）和癌症标志（Cancer Hallmarks）作为根因层的核心内容？这基于以下考量： 衰老标志的普适性： López-Otín等人（Cell, 2013, 2023）总结的衰老九大标志（现已扩展至十二大标志）代表了几乎所有年龄相关疾病的共同底层机制： 基因组不稳定性（DNA损伤累积） 端粒损耗（细胞分裂次数限制） 表观遗传改变（基因表达调控紊乱） 蛋白稳态失衡（错误折叠蛋白累积） 营养感知失调（mTOR、AMPK、Sirtuins通路异常） 线粒体功能障碍（能量代谢衰退） 细胞衰老（衰老细胞累积及SASP分泌） 干细胞耗竭（再生能力下降） 细胞间通讯改变（神经-免疫-内分泌网络失调） 这些机制不是某一疾病特有的，而是心血管病、糖尿病、神经退行性疾病、癌症等几乎所有慢性病的 共同根源 。它们之间相互关联、互为因果，构成了复杂的根因网络。 癌症标志的特异性： Hanahan和Weinberg提出的癌症十大标志则代表了细胞从正常到恶性转化的关键步骤。癌症是衰老的"极端形式"——当细胞逃避衰老、获得永生、重编程代谢时，就从单纯的功能衰退转变为恶性增殖。 将衰老标志和癌症标志置于根因层，是因为它们满足"根因"的三个判据： **因果性：**它们是功能失调的直接原因，而非结果 **普适性：**它们适用于多种疾病，而非单一疾病特有 **可干预性：**针对这些机制存在或正在开发的干预手段（如衰老细胞清除剂、端粒酶激活剂、NAD+补充等） 三层架构的实操价值1. 指导精准诊断：从"症状匹配"到"机制溯源" 传统诊断依赖"症状-疾病"匹配：高血糖→糖尿病，胸痛→冠心病。这种诊断方式的问题是： 忽略个体差异（同一诊断下的患者可能有完全不同的根因） 无法预测并发症（不知道哪些患者会发展为肾衰、失明等） 治疗方案单一（同一诊断采用相同治疗） 三层架构支持**"逆向因果推理"**诊断模式： 表型数据 → 功能评估 → 根因溯源 → 个体化诊断2. 指导分层干预：多层次、多靶点的治疗策略 三层架构支持**"分层协同干预"**模式： **表型层干预：**快速缓解症状、改善生活质量 降糖药控制血糖、降压药控制血压 适用于急性期、症状严重期 局限性：不改变疾病进程，停药易反弹 **功能层干预：**恢复系统能力、延缓疾病进展 增强免疫功能（维生素D、锌、益生菌） 适用于慢性期、疾病进展期 优势：多表型同时改善、减少并发症 **根因层干预：**逆转底层机制、实现"治愈" 清除衰老细胞（Senolytics如Dasatinib+Quercetin） 激活自噬（间歇性禁食、雷帕霉素类似物） 补充NAD+（NMN、NR逆转线粒体和DNA修复功能） 表观遗传重编程（Yamanaka因子、DNA甲基化调节） 适用于早期预防、根本治愈 挑战：技术复杂、长期安全性需验证 最佳实践：三层协同 急性期：表型层干预为主（快速控制症状） 稳定期：功能层干预为主 + 表型层维持 康复期：根因层干预为主 + 功能层支持 3. 指导预防医学：从"早发现"到"早干预" 传统预防医学强调"早期筛查、早期诊断"，但往往当表型出现时（如肿瘤标志物升高、血糖异常），损伤已不可逆。 三层架构支持**"前移干预窗口"**： **根因层监测：**在功能和表型正常时，检测衰老标志物（如DNA甲基化年龄、端粒长度、衰老细胞标志物p16/p21） **功能层评估：**在表型正常时，评估器官功能储备（如心肺运动试验、认知储备测试） **超早期干预：**当根因或功能层出现异常但表型正常时，即开始干预 这种"前移"策略可能将干预窗口提前10-20年，从根本上改变疾病自然史。 4. 指导衰老研究：统一框架整合碎片化知识 当前衰老研究领域存在严重的碎片化：端粒研究者、线粒体研究者、炎症研究者、表观遗传学家各自为战，缺乏统一语言和整合框架。 三层架构提供了 统一的因果层级 ： 所有衰老机制（根因层）→ 所有功能衰退（功能层）→ 所有疾病表型（表型层） 不同根因之间的相互作用可量化建模 干预某一根因对其他层次的影响可预测评估 这使得我们能够构建**"衰老-疾病"的全景图谱**，指导系统性抗衰老策略的开发。 为什么这些概念放在相应的层次上？层次归属的判定标准 如何判断一个生物学现象或临床指标应归属于哪一层？我提出以下判定标准： 标准1：因果位置 **根因层：**是其他现象的"因"，自身很少是"果" **功能层：**既是"果"（由根因引起），又是"因"（导致表型） **表型层：**主要是"果"，很少是"因" 标准2：普适性/特异性 **根因层：**高度普适，适用于多种疾病 **功能层：**中等普适，适用于某一系统或器官的多种疾病 **表型层：**特异性强,往往疾病特有 示例：为何"细胞衰老"属于根因层？ 细胞衰老及其分泌的SASP因子几乎参与所有年龄相关疾病——动脉粥样硬化、骨关节炎、神经退行、癌症等。其高度普适性使其成为根因。 标准3：可测量性与临床可及性 **表型层：**易测量、临床常规可及（如血压、血糖） **功能层：**需要专业评估（如心肺运动试验、认知测试） **根因层：**需要高技术手段（如基因组测序、表观遗传分析） 这一标准也解释了为什么医学实践往往停留在表型层——因为它最容易测量。但随着技术进步（如便携式基因检测、衰老标志物快检），根因层检测正在变得可及，这将推动医学从表型医学向根因医学的转变。 标准4：干预的时间尺度 **表型层干预：**见效快（小时-天），但易反弹 **功能层干预：**见效中等（周-月），效果持续 **根因层干预：**见效慢（月-年），但可能逆转疾病 示例：血糖控制的三层干预 表型层：注射胰岛素，2小时内降低血糖（但未改变胰岛素抵抗） 功能层：补充辅酶Q10改善线粒体功能，4-8周后胰岛素敏感性提高 根因层：间歇性禁食诱导自噬、清除受损线粒体,3-6个月后胰岛功能部分恢复 结语：从医学哲学到临床实践 根因医学的三层架构不仅仅是一个分析框架，更是一种 医学哲学的切换 ： **从还原论到系统论：**疾病不是孤立器官的故障，而是多层次网络的失衡 **从静态到动态：**健康与疾病是能力储备的动态平衡，而非二元对立 **从治疗到预防：**在根因层干预，可能在表型出现前数十年阻止疾病 **从延长生命到提升质量：**目标不是单纯活得更久，而是维持高能力储备，实现"健康老龄化" 能力组学理论提出的三层架构——表型层、功能层、根因层——为这一变革提供了 可操作的理论基础和计算框架 。通过系统性地追溯从根因到表型的因果链条，我们能够： 更准确地诊断疾病的本质原因 更精准地设计个体化干预方案 更有效地预测和预防疾病进展 更科学地评估干预效果和优化策略 这不是未来医学的遥远愿景，而是 当前技术条件下即可开始实践的现实路径 。随着多组学技术的普及、人工智能的发展、衰老生物学的突破，根因医学必将从理论走向临床，从少数前沿中心走向普惠医疗。 我相信，在未来10-20年，我们将见证医学的深刻转型：医院将不再只是治疗疾病的场所,而是评估能力储备、优化生命系统的中心；医生将不再只是开药者，而是能力管理的顾问；患者将不再是被动接受者，而是主动管理自己健康的决策者。 这就是根因医学的终极愿景——让每个人都能理解、监测和优化自己的能力储备，从而实现真正意义上的健康自主和生命自由。

过去25年来，肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的治疗取得了显著进展，但该疾病仍会限制患者寿命。既定的PAH疗法大多局限于通过纠正血管活性因子失衡来缓解症状。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作为首个主要在非血管舒张方面对PAH患者进行测试的药物，与安慰剂相比改善了运动能力和肺血流动力学，但代价是出现硬膜下血肿等不良事件。鉴于吸入给药可能降低全身性不良反应风险，酪氨酸激酶抑制剂的吸入制剂目前正处于临床研发阶段。 PAH的其他新型治疗方法包括通过sotatercept抑制激活素受体IIA信号传导——该疗法在临床试验中显示出显著疗效，并于2024年在美国获批使用，但该药物的长期安全性仍不明确。未来PAH治疗的进展将聚焦于右心室功能，并涉及深度表型分析和个性化医疗方法的发展。本综述中，我们总结了PAH的潜在机制，概述了现有PAH疗法及其局限性，描述了目前正处于II期或III期临床试验阶段的新型（主要作用于非血管舒张途径）药物的研发进展，并探讨了PAH研究的未来方向。 引言 肺动脉高压（PAH）是一种限制生命的肺血管疾病（PVD），其特征为肺血管收缩和血管重塑。由此导致的肺血管阻力（PVR）进行性增高，使右心室负荷加重；右心室初期主要通过肥厚等机制增加收缩力以代偿，维持右心室（RV）-肺动脉耦合功能。然而，这种适应过程最终会失效，导致右心室扩张和功能衰竭。右心室功能是PAH患者生存率的关键决定因素。 PAH是肺动脉高压的一种亚型。肺动脉高压根据病理生理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗策略进行分类。其他主要亚型包括与左心疾病相关的肺动脉高压（第2类）、肺部疾病和/或缺氧相关的肺动脉高压（第3类）、肺动脉阻塞引起的肺动脉高压（第4类），以及机制不明或多因素机制的肺动脉高压（第5类）。 肺动脉高压的一个关键症状是进行性加重的轻度劳累后呼吸困难。其他症状和体征，如疲劳、迅速衰竭、心悸、劳力性（前）晕厥、紫绀以及第二心音肺动脉瓣成分增强，可提示疑似肺动脉高压。 肺动脉高压的检查包括心电图评估、胸部X光片、心肺运动试验和CT。超声心动图是评估肺动脉高压可能性的重要无创工具，对于中高概率患有此病的患者，应转诊至专业的肺动脉高压中心进行全面检查，包括通过右心导管术进行诊断性肺血流动力学评估。 PAH是一种毛细血管前肺动脉高压，目前定义为平均肺动脉压（mPAP）>20 mmHg，且肺动脉楔压≤15 mmHg，PVR >2 Wood单位。 PAH的治疗需根据疾病的具体亚型、血管反应性的有无、心肺合并症以及风险评估来指导，评估基于预后决定因素，包括血流动力学和影像学参数、脑钠肽或N-末端脑钠肽前体水平、心肺运动试验参数、运动耐力、功能分级、晕厥、症状和临床表现的进展速度以及右心衰竭体征，目标是达到并维持低风险状态。 值得注意的是，PAH疗法的关键临床试验是在mPAP ≥25 mmHg且PVR >3 Wood单位的患者中进行的；这些疗法对于mPAP <25 mmHg且PVR <3 Wood单位患者的疗效尚未确定。 PAH患者也可能具有其他类型肺动脉高压的特征，而现有PAH疗法尚未获批用于治疗这些类型。例如，非典型特发性PAH已被确定为一种中间型肺动脉高压，兼具典型特发性PAH（第1类）和射血分数保留性心力衰竭所致肺动脉高压（第2类）的特征。此外，也存在具有类似第3类肺动脉高压肺部表型的特发性PAH的描述。 随着酪氨酸激酶抑制剂和激活素受体配体陷阱等新型药物（包括sotatercept——该药于2024年3月获美国FDA批准用于治疗成人PAH）的出现，肺动脉高压的药物研发正在经历重大转变。本综述中，我们总结了PAH的潜在机制，概述了既定PAH疗法及其局限性，描述了目前正处于II期或III期临床试验评估阶段的（主要作用于非血管舒张途径）药物的研发进展，并探讨了PAH研究的未来方向。 病理生理学 肺动脉高压（PAH）具有复杂的病理生理学机制，涉及遗传、表观遗传和环境等多种因素，共同导致肺血管收缩和血管重塑（图1）。 图1 | 肺动脉高压的发病机制 遗传、表观遗传及环境因素（蓝色文本框）通过影响肺血管系统（灰色文本框）和右心室功能（粉色文本框）共同参与肺动脉高压的发生发展。内皮功能障碍导致肺血管收缩及血管重塑（过度增生与纤维化），进而引起右心室后负荷增高。右心室收缩功能对后负荷增加的适应性（右心室-肺动脉耦合）是预后的关键决定因素。最终，这种适应机制失代偿，导致右心室扩张及功能衰竭。NK，自然杀伤细胞。 | 遗传驱动因素 骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）是转化生长因子-β（TGFβ）超家族成员，其基因变异存在于70-80%的家族性PAH患者以及10-20%的特发性PAH患者中。 BMPR2功能缺失会促进内皮功能障碍、内皮-间质转化以及肺动脉平滑肌细胞过度增生。BMPR2的共受体——激活素受体样激酶1（ALK1；亦称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体R3）和内皮糖蛋白的变异，也与PAH及相关疾病遗传性出血性毛细血管扩张症有关，后者可与PAH共同分离出现。 PAH还与以下因子的基因变异相关：BMPR2配体BMP9（作为一种血管静止因子）、下游效应因子SMAD8（由SMAD9编码并参与microRNA调控）、小窝蛋白1（参与BMPRs的共定位）以及钾通道亚家族K成员3（KCNK3；影响血管张力）。 | 表观遗传驱动因素 DNA甲基转移酶（DNMT，包括DNMT1和DNMT3b）表达的上调，通过下调血管保护基因（如编码超氧化物歧化酶2的基因）的表达，参与了PAH的发生发展。 在PAH患者中也已报道了BMPR2启动子高甲基化抑制BMPR2表达的现象。有趣的是，分别编码DNA甲基化和去甲基化蛋白的DNMT3和TET2基因的变异，也与PAH相关。DNMT变异如何导致PAH的机制尚不清楚，但炎症增加（如在TET2变异中观察到的情况）被认为是一条潜在途径。 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调节胞质蛋白的乙酰化状态和活性，通过引起染色质压缩来抑制转录，并且与血管重塑相关的增殖和炎症表型有关。研究显示，HDAC1、HDAC5和HDAC6在PAH患者的肺部表达上调。 PAH还与主要位于线粒体的NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin 3的表达和活性降低，以及含溴结构域蛋白4（BRD4，一种乙酰基团阅读器，能促进致癌和促炎因子表达）的表达增加有关。 MicroRNAs也被认为参与了PAH的发病机制。例如，研究发现miR-138-5p在PAH患者和大鼠肺动脉高压模型中表达上调，并且在大鼠模型中抑制该microRNA可恢复KCNK3表达、改善肺血流动力学并减轻肺血管重塑。 | 环境因素 药理触发因素：接触某些药物或毒素可能诱发PAH。 特定的食欲抑制剂（如芬氟拉明衍生物）、有毒菜籽油、甲基苯丙胺、α-干扰素和β-干扰素，以及某些酪氨酸激酶抑制剂（包括达沙替尼）均与肺动脉高压的发生相关。 甲基苯丙胺使用与PAH之间的关联尤其值得关注，据报道，2019年美国有200万人使用过甲基苯丙胺，且在欧洲和亚洲观察到使用率不断上升。甲基苯丙胺在药理学上与血清素释放剂芬氟拉明有相似之处。甲基苯丙胺会触发去甲肾上腺素和血清素的释放，这两者均能促进平滑肌细胞增殖和收缩。 达沙替尼与PAH的关联也值得注意，并且看似矛盾，因为其他酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）正在作为潜在的PAH疗法进行研究。这种效应差异可能归因于达沙替尼相比伊马替尼靶向的激酶谱更广。 感染与炎症：人类免疫缺陷病毒（HIV）和血吸虫感染与PAH的发生相关。 尽管HIV不感染肺血管或内皮细胞，但HIV相关蛋白（如包膜糖蛋白gp120和Tat，它们分别刺激内皮素1和活性氧的释放）的表达可能促成内皮功能障碍。由HIV或HIV患者中频繁发生的其他感染所刺激的炎症通路，也可能促进PAH的发展。 血吸虫病是由寄生绦虫引起的急性或慢性感染，是热带地区PAH最常见的原因之一，但其潜在机制在很大程度上未知。据信，沉积在肺部的血吸虫卵会引发免疫反应，进而促进肺血管炎症和重塑。 值得注意的是，炎症是肺动脉高压的一个共同特征。已知炎症性结缔组织病，如系统性硬化症，与PAH相关（尽管程度不同）。有证据表明，改变的血流动力学会导致肺内皮功能障碍，引起免疫细胞的粘附和浸润，以及炎症介质（如肿瘤坏死因子和IL-6）的释放。由此产生的血管周围炎症被认为能以循环方式促进血管重塑和肺动脉高压的进展。 性别特异性差异：女性比男性更容易患上PAH，但患有PAH的女性比男性预后更好。这种所谓"雌激素悖论"背后的生理机制复杂且尚未完全明了，但过去15年的研究表明涉及多种性别特异性激素、受体和代谢物，其作用可能具有时间依赖性和区域特异性。有趣的是，硫酸脱氢表雄酮（DHEA）——雌激素和睾酮合成的前体——似乎具有保护作用，因为PAH患者循环中的DHEA水平低于对照组，并且与PAH的严重程度呈负相关。 铁缺乏：铁缺乏是世界上最常见的营养缺乏症之一，与PAH患者的不良临床结局相关。根据现行的PAH治疗指南，推荐对缺铁性贫血患者纠正铁状态，对于无贫血的铁缺乏也可考虑补铁。 | 机械因素 壁剪切应力可影响细胞内能量代谢、细胞骨架结构和血管张力。与平均肺动脉压低于25mmHg的对照组相比，肺动脉高压患者的主肺动脉中观察到壁剪切应力降低，这与内皮细胞血管活性因子产生失衡、细胞外基质重塑、炎症以及平滑肌细胞增殖和迁移相关。肺动脉压力升高也会增加循环拉伸，这已被证明能促进肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增殖，刺激细胞外基质重塑，并增加内皮细胞的僵硬度。肺动脉压力升高还可能导致毛细血管膜的机械性破裂，引起通透性增加和重塑。 | 肺部的分子和细胞变化 内皮功能障碍导致内皮素1释放增加，并削弱一氧化氮和前列环素的释放，这些通路影响血管收缩和细胞增殖，并且是既定PAH疗法的靶点。内皮素1通过抑制钾通道电流，并通过磷脂酶C-蛋白激酶C通路上调钙通道和瞬时受体电位经典通道电流，促进平滑肌细胞去极化和血管收缩。一氧化氮通路通过激活钾通道电流和通过蛋白激酶G抑制储存操纵性钙内流来促进血管舒张，而前列环素通路则通过蛋白激酶A激活钾通道电流。 PAH患者的内皮细胞还表现出粘附分子（包括E-选择素、细胞间粘附分子1和血管细胞粘附分子1）表达增加、炎症细胞募集、氧化应激增加、抗凝特性降低，以及获得促增殖和抗凋亡表型。这些变化促进了血管重塑，其特征是肺动脉平滑肌细胞和外膜成纤维细胞的进行性积聚，这些细胞具有显著的促炎表型。 PAH患者的肺部还显示生长因子表达增加，包括血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子（PDGF），以及炎症介质水平改变（IL-6和IL-1受体1型增加，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ减少）。PAH患者的肺血管细胞还表现出转录因子（包括活化T细胞核因子和核因子-κB）活性改变、DNA损伤应答通路失调（如DNA修复蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的表达和激活增加）以及向糖酵解代谢和脂肪酸氧化的转变，类似于癌细胞，导致对细胞死亡介质的敏感性降低。 | 右心室功能障碍的分子机制 携带BMPR2基因变异的PAH患者，在相似后负荷情况下，其右心室功能比非携带者PAH患者受损更严重，这表明遗传因素对右心衰竭有贡献。表观遗传改变也可能参与了从代偿性右心室肥厚向失代偿性右心衰竭的转变。 据报道，与代偿性右心室肥厚相比，失代偿性右心室肥厚中DNMT3A和DNMT3B表达上调；这导致miR-126启动子高甲基化，从而降低了miR-126的表达，导致右心室血管生成减少和血管密度降低。缺氧诱导因子1α的抑制也可能促成失代偿性右心衰竭中的血管生成减少。 性激素也可能影响右心室功能。绝经后激素治疗的使用、DHEA血浆水平以及调节雌激素活性的单核苷酸变异均与右心室结构重塑或功能相关。在肺动脉高压动物模型中，雌激素似乎能防止右心室功能障碍，但这种保护作用是对右心室细胞的直接效应，还是通过降低右心室后负荷的间接效应，目前尚不清楚。 肺动脉高压背景下的右心室功能障碍也可能受到细胞骨架改变的影响。一项使用大鼠肺动脉高压模型的研究显示，右心室心肌细胞的T管结构异常和连接蛋白2表达降低。研究发现PAH患者右心室舒张僵硬度增加，这与右心室心肌细胞的肌节僵直和肌联蛋白磷酸化减少有关。 此外，与无PAH的个体相比，特发性PAH和系统性硬化症相关PAH患者的右心室心肌细胞被动僵硬度均增加，但最大钙激活力在特发性PAH患者中升高，在系统性硬化症相关PAH患者中降低，这与在后一组中观察到的较差临床结局一致。最大钙激活力与右心室收缩力和收缩储备呈正相关。 炎症在肺动脉高压相关右心室功能障碍发病机制中的作用尚未明确。右心室压力超负荷动物模型显示炎症介质上调，包括各种趋化因子、CC模体趋化因子受体1、CXC模体趋化因子受体4、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子。 PAH患者的右心室功能障碍也与炎症过程相关。例如，高循环水平的IL-6、CXCL10、CXCL12和CXCL16与PAH患者的右心室功能障碍相关。此外，与患有非PAH心肌病的对照组相比，伴有右心室失代偿的PAH患者右心室组织中CD68+巨噬细胞数量增加。压力超负荷右心室功能障碍背景下的慢性炎症，被认为通过促进心脏成纤维细胞增殖和活化以及增加胶原沉积，从而导致右心室纤维化。 最后，PAH患者右心室中的代谢过程发生改变。右心衰竭的特征是糖酵解增加和脂肪酸氧化减少。向糖酵解的转变由丙酮酸脱氢酶激酶介导，并与右心室收缩力降低、右心室单相动作电位时程和QTc间期延长相关，后者是由于复极化电压门控钾通道表达减少所致。伴随的脂肪酸氧化减少涉及脂质代谢通路中酶（如ARV1同系物脂肪酸稳态调节剂、硫辛酸合成酶、磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成K类和棕榈酰蛋白硫酯酶1）的下调，并可能导致毒性脂质积聚。与对照组相比，PAH患者右心室组织中的神经酰胺（一种脂毒性和促凋亡的甘油三酯代谢物）水平升高。 参考文献：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41569-024-01064-4 声明：本文只供生命科学、医学、药学等相关专业人士学习交流之用，不作为任何就医用药指导，如有不适请及时就医。 相关阅读： 慢性阻塞性肺病（COPD）：药物靶点与新药研发管线