减肥药未来趋势：诺和诺德与礼来谁能号令天下？

2024-02-17

并购

作者｜YY 作为当今最炙手可热的药物，诺和诺德的Wegovy（司美格鲁肽）和礼来的Zepbound（替尔泊肽）之间的直接较量代表着这个领域最高水平的抗衡。这两款GLP-1受体激动剂之间的华山论剑被视为肥胖症领域内最高的竞争级别。减肥药在2030年前达到1000亿美元已经被很多华尔街分析师视作必然。高盛预计2030年美国将至少有1500万肥胖症成年患者使用减肥药物。从图1给出的Wegovy/Ozempic和Mounjaro（Zepbound用于糖尿病的另称）与其它超级重磅炸弹药物（Liptor, Humira, Viagra）的市场占有增长趋势对比来看，就不难发现GLP-1药物自从上市以来就迅速攫取了大量的销售额。图1. Ozempic/Wegovy，Moujaro与其它超级重磅炸弹销售额增长趋势对比。（图片来源：Bloomberg）Morgan Stanley分析师预计2024年Zepbound将实现22亿美元的销售额，而美国银行更加乐观，他们给出的今年Zepbound年销售额预计达到27亿美元的水准，也有分析师给出了37.9亿美元的预测。反观诺和诺德的GLP-1资产，如果将semaglutide为活性物质的药物Ozempic, Wegovy和Rybelsus“合并同类项”，semaglutide在2024年的销售总额估计能够超过280亿美元，从而超越Keytruda成为2024年全球药王（图2）。分析师预测，2024 年诺和诺德和礼来的销售收入将分别增长至少 15%。Ozempic/Wegovy 和Mounjaro/ Zepbound 的总销售额预计将从2023的220亿美元增加到2028年的570亿美元。图2. 预计2024年全球销售额前十药物。（图片来源：Evaluate）无论Wegovy（司美格鲁肽）和Zepbound（替尔泊肽）在2024年将交出怎样的业绩，从目前情况来看礼来和诺和诺德在未来相当长的一段时间内称霸减肥药市场将没有悬念。礼来的Zepbound将逐渐增加市场占有率，在2029年前后甚至有望领先诺和诺德一个身位（图3）。这两家减肥药巨头之间的较量将是减肥药领域内长期的主旋律。图3. Bloomberg预计2030年减肥药市场规模（按公司以及减肥药）。（数据及图片来源：Bloomberg） 01 诺和诺德：“受体差异化”赌明天诺和诺德显然并不满足于现有的支柱资产Wegovy。尽管它目前是减肥药领域无可争议的王者，礼来的Zepbound还需要3-4年才能实现与Wegovy的平起平坐，但诺和诺德最近一系列的行为显示出了它们在减肥药市场占有策略上未雨绸缪的态度。2024年1月传出诺和诺德将花费2.56亿美元收购一项机制尚未经过验证的临床前项目。这种豪掷千金的做法在当今明显收紧的医药并购市场上显得特立独行。在并购交易陷入低潮的情况下，大部分收购方都采取了持币观望并且重点收购临床数据优异的公司或者资产。但诺和诺德这笔2.56亿美元交易的对象却是一家成立于2018年的瑞士初创公司EraCal Therapeutics的资产Era-379。根据报道，Era-379是一款口服小分子GLP-1受体激动剂候选药。虽然诺和诺德CEO Lars Fruergaard Jørgensen在不久前结束的摩根大通医疗保健年会上表示，患者对于皮下注射的GLP-1减肥药依从性很高，但很明显，他们意识到开发小分子减肥药的重要性。这笔交易正是他们战略意图的体现，毕竟直接对手礼来的管线中存在一款众望所归的小分子口服减肥药资产orforglipron，诺和诺德必须选择跟进。Era-379是一款目前还很神秘的候选药，若不是诺和诺德的收购，恐怕不会有太多人留意到它。Era-379的作用机制尚未公开，结构也没有透露，但 EraCal 认为他们的资产是“与众不同”的，并且目标是实现减重的新机制。Era-379 的靶标也处于保密状态，看上去没有走传统的GLP-1受体激动剂的道路，可能也不是常见的GIP或者Glucagon受体激动剂。EraCal透露称，Era-379靶向的是一种参与外周肝脑信号传导的蛋白质，并且它与GLP-1药物可以产生协同作用。在临床前实验中，每日一次口服 Era-379的单一疗法在两周内使肥胖小鼠的体重减轻了 20% 以上。由于Era-379 不结合已知的肥胖症药物靶点，如血清素 5HT2C 或 GLP-1 受体，也不结合经典的神经递质靶点，如多巴胺或大麻素系统，这可能意味着这款小分子药物在目前GLP-1药物副作用方面有望得到突破。在收购Era-379之前，诺和诺德收购了 Embark Biotech 和 Inversago Pharma，与 Omega Therapeutics 建立了合作，并为在竞争日益激烈的领域巩固其领先地位。值得注意的是，诺和诺德的收购对象在开发减肥药物时针对了不同的靶标。Embark的主要减肥资产时EMB1 激动剂。EMB1 是一种名不见经传的脂肪细胞 G 蛋白偶联受体，EMB1激动剂可以通过增加葡萄糖摄取和能量消耗来减轻体重。Embark在研的受体还包括GPR3，这是一种活性 G 蛋白偶联受体，被称为“生热脂肪活性的重要调节剂”。而被诺和诺德斥资10.8亿美元收购的Inversago Pharma，其研究靶标为1 型大麻素受体（cannabinoid receptor type 1）， 1 型大麻素受体在新陈代谢和调节人的食欲方面发挥着作用。再加上此次对Era-379的收购，诺和诺德开发减肥新机制，实现更高层次的减肥目标的战略动机已经显露无遗。 02 礼来：一把好牌还要摸从减重数据角度来看，礼来的Zepbound似乎已经领先Wegovy半个身位，尽管市场占有率上赶超对手尚需时日。除了等待Zepbound反超Wegovy之外，礼来的管线中还有一干喷薄欲出的减肥资产，其中最值得关注的是新一代减肥多肽药物retatrutide（图4）和orfoglipron（图5）的III期结果。前者是号称开创减肥药3G（GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂）时代的首创新药，后者是有望最先登场的小分子GLP-1口服减肥药先驱。礼来的研究实验室总裁 Dan Skovronsky在不久前结束的摩根大通医疗保健年会上坦诚，想要在减重数据上超越tirzepatide将是一件非常具有挑战性的目标。然而retatrutide已经给出的2期研究数据，48周平均减重24.2%的表现仍然给人们足够的遐想空间。图4. Retatrutide化学结构。图5. Orforglipron化学结构。Orforglipron 和retatrutide的 III 期肥胖项目正在进行中，预计2025年将获得数据，但礼来将在 2024 年报告 Zepbound 在治疗由肥胖引起的合并症方面的 II 期和 III 期数据。针对心力衰竭和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的 III 期临床试验以及针对非酒精性脂肪性肝炎 (NASH，现在被称作MASH) 的 II 期试验将于今年公布。这些数据非常重要，可以帮助人们更好地了解减肥带来的医疗益处的范围，关键是增加付款人报销费用的可能性，这有可能对减肥药的命运产生决定性的影响。除了手中的一副好牌之外，礼来也选择了同诺和相似的外部挖潜的策略。他们去年斥资19.25 亿美元收购了 Versanis Bio，并引入了单克隆抗体 bimagrumab。该抗体针对 II 型激活素 A 和 B 受体，已被证明可以减少体脂量，同时增加瘦体重。礼来计划于 2024 年测试Zepbound与 bimagrumab联合疗法在减肥方面的表现。在减重药领域，诺和诺德和礼来谁能号令天下？从已有数据和商业化布局来看，未来可能各分半壁江山。参考资料：[1] Constantino, A. K. The weight loss drug boom isn’t over yet — here’s what to expect in the year ahead. CNBC. 17. 12. 2023.[2] Tartar, A. et al. New Weight-Loss Drugs Like Wegovy Will Supercharge Pharma Revenue. Bloomberg. 11. 01. 2024.[3] Wienberg, C. Novo Outshined by Smaller Obesity Rival on Danish Stock Market. Bloomberg. 13. 12. 2023.[4] Constantino, A. K. Novo Nordisk to acquire obesity drug maker Inversago Pharma for up to $1 billion. CNBC. 10. 08. 2023.[5] Lilly's phase 2 retatrutide results published in The New England Journal of Medicine show the investigational molecule achieved up to 17.5% mean weight reduction at 24 weeks in adults with obesity and overweight. Eli Lilly Press Release. 26. 06. 2023.[6] Wainer, D. A Tale of Two Pharmas: Can Obesity Firms Continue Their Outperformance in 2024? The Wall Street Journal. 27. 12. 2023.[7] Jackson, M. Lilly To Deliver More Proof Points In Obesity, Keep Building Pipeline In 2024. 23. 01. 2024. 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？