《自然》深度解析：一文尽览各类免疫检查点抑制剂联合疗法

2023-12-22

免疫疗法

▎药明康德内容团队编辑免疫检查点抑制剂的应用标志着癌症治疗领域的一次革命性变革，为多种癌症疗法开辟了新的路径。这些抑制剂最初主要作为单药疗法应用，然而，随着研究的深入和治疗经验的积累，现在越来越多的患者开始接受基于免疫检查点抑制的联合疗法。这种联合疗法不仅涉及不同免疫检查点抑制剂的结合，还包括将其与传统治疗方法如化疗和放疗，以及新兴的免疫治疗手段相结合。这样的多模式治疗策略旨在通过协同作用提高临床疗效，以更全面地针对肿瘤。近期，《自然》杂志的子刊Nature Reviews Immunology发表了一篇综述文章，深入探讨了免疫检查点抑制剂与其他治疗手段结合应用的作用机制、相关生物标志物的发展，以及从临床试验中获得的见解。在今天的文章中，药明康德的内容团队将向读者介绍这篇文章的精华部分，深入解析这些研究成果对未来癌症治疗策略的影响。免疫疗法组合治疗策略的研究进展免疫检查点抑制剂作为一种革命性的免疫疗法药物，通过阻断免疫系统中的关键通路，增强机体对癌细胞的攻击能力。这类药物主要针对CTLA-4、PD-1和PD-L1等关键性免疫检查点分子，通过激活患者的免疫反应来有效抗击癌症。现有药物在多种疾病阶段和适应症中已获批准使用，且动物模型和早期临床试验揭示了多种免疫治疗方法的潜在效果。尽管如此，新的治疗突破仍在积极探索中。目前正在测试的药物组合不仅包括已获批准的免疫检查点抑制剂，还有针对肿瘤微环境（TME）的药物、传统的化/放疗和新一代免疫检查点抑制剂等其他治疗手段。同时，包括实验性免疫治疗药物在内的组合疗法也正在进行临床试验。在癌症组合疗法的研究中，理解不同药物组合背后的作用机制，并预先考虑生物标志物的重要性不言而喻。因此，目前研究的重点是确定哪些生物标志物对治疗反应具有预测价值，并开发科学合理的药物组合策略，以进一步提升这些治疗方法的整体疗效。图片来源：123RF免疫疗法+化疗组合化疗长期以来一直是许多恶性肿瘤的主要全身性治疗方法，它的主要优势在于能迅速减少肿瘤体积，缓解肿瘤负担，以及减轻免疫抑制。将化疗与免疫治疗相结合具有潜在优势，如诱导免疫原性细胞死亡、激活适应性免疫反应、调节TME等。化疗可能使肿瘤微环境对肿瘤浸润淋巴细胞的抑制减少，进而增强免疫治疗的有效性。目前已有多种化疗和免疫检查点阻断疗法的组合获得了监管批准，然而，这些组合治疗方案中的化疗药物的确切剂量和治疗顺序还需进一步的研究和优化。免疫疗法+放疗组合放疗会引起大量DNA损伤，导致突变、死亡和新抗原的产生。尽管放疗主要作用于局部区域，但罕见的辐射诱导的远后效应表明放疗也可能诱发抗癌免疫反应。放疗通过诱导MHC I类分子表达、增强肿瘤抗原呈递、引起免疫原性细胞死亡、下调CD47“别吃我”信号和产生活性氧等机制来增加肿瘤的免疫原性。临床前模型已经表明放疗和免疫检查点抑制剂之间的协同作用，这种策略现已应用于临床：在化疗和放疗后接受PD-L1阻断剂度伐利尤单抗 PD-L1阻断剂度伐利尤单抗的治疗方案已被批准用于III期非小细胞肺癌。辐射诱导的DNA损伤还可能激活STING途径，这对于I型干扰素依赖的抗肿瘤免疫至关重要。然而，放疗也被证明对免疫系统有不利影响，比如免疫细胞可能被辐射杀死，此外辐射还可能导致形成免疫抑制性TME，增加髓系来源抑制细胞和调节性T细胞的数量。最近，为了优化对免疫检查点疗法的抗肿瘤反应，正在评估仅照射肿瘤的一部分或使用不同剂量辐射的策略。新一代免疫检查点抑制剂疗法组合目前研究的重点在于新一代免疫检查点抑制剂中的relatlimab和针对TIGIT的抗体。Relatlimab是一种靶向LAG-3的抗体药物，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。LAG3是一种抑制T细胞活性并促进Treg细胞发育的免疫抑制受体，能够与多种涉及T细胞抑制的配体结合，与PD-1抑制剂联合使用具有协同效果。临床试验结果表明，relatlimab和PD-1抑制剂的组合在无进展生存期（PFS）方面显著优于PD-1抑制剂单药治疗。TIGIT是一种与T细胞抑制和耗竭相关的检查点分子。在多项临床试验中，针对TIGIT的单克隆抗体tiragolumab和针对PD-L1的阿替利珠单抗 PD-L1的阿替利珠单抗的双重阻断未能达到预期的治疗效果。在接受免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者中，高TIGIT:CD226比例与不良临床结果相关，可能是值得进一步探索的生物标志物。此外，还有其他针对TIGIT的药物的免疫检查点组合试验正在进行中，涵盖各种适应症。另一种潜在的关键生物标志物是TIM3，它广泛表达在多种免疫细胞中，具有调节先天和适应性免疫的作用。在实体瘤的患者队列中，它被识别为整体生存期不良的预后生物标志物。TIM3的具体功能和预后意义仍不清楚，可能取决于其在不同细胞类型上的动态表达和免疫环境。最近的研究表明，阻断TIM3和PD-1的单克隆抗体组合显示出初步的抗肿瘤活性。免疫细胞的位置也可以影响TME中靶向阻断反应，通过ImmunoPET进行分子成像可能有助于检测特定肿瘤标志物和/或免疫细胞群体。结合刺激先天免疫细胞的治疗策略癌症会导致先天免疫细胞功能失调，因此克服抑制免疫细胞活性的消极信号和提供激活信号成为研究重点。巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和肥大细胞等先天免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）对危险信号和病原体做出反应，临床上正在测试针对PRRs的几个药物家族，其中包括STING激动剂 STING激动剂。目前，已有几项STING激动剂 STING激动剂的临床试验正在进行中，包括全身给药或直接注射进肿瘤，并与针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂联合使用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）有两种极化状态，其中“M1极化”具有抗肿瘤效果，而“M2极化”具有免疫抑制功能。TLR9激动剂可以诱导TAMs的M1极化，并使T细胞趋向于记忆表型。然而，TLR9激动剂作为单药治疗的效果有限。最近的研究显示，TLR9激动剂与针对PD-1免疫检查点阻断的联合治疗在抗PD-1耐药的转移性黑色素瘤患者中取得了一定的疗效。此外，还有其他处于临床试验阶段的TLR激动剂与PD-1抑制剂联用时也显示出针对晚期实体瘤的潜在疗效。结合溶瘤病毒的治疗策略使用病毒诱导先天和适应性免疫反应并直接杀死癌细胞的策略已被广泛评估。其中包括T-VEC，这是目前获得监管批准用于癌症定向治疗的溶瘤病毒，它通过引起直接的肿瘤细胞溶解来释放肿瘤来源的抗原，并被设计用来表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），促进树突状细胞成熟和肿瘤抗原反应性T细胞的发展。然而，3期临床试验显示，使用T-VEC和帕博利珠单抗联合治疗的患者在PFS或总生存期方面没有显著改善。目前尚不清楚，对于抗PD-1方案耐药的患者群体来说，这种联合治疗方案是否优于单独使用帕博利珠单抗。当前，多项试验正在研究溶瘤病毒作为单药治疗或与针对PD-1的免疫检查点治疗联合使用的可能性。其中，RP1溶瘤病毒与纳武利尤单抗联合使用在对抗PD-1耐药的黑色素瘤患者中显示出36%的总体缓解率（ORR），在未经治疗的非黑色素瘤皮肤癌患者中，报告了33%的ORR。此外，RP2和RP3溶瘤病毒以及T3011溶瘤病毒作为单药治疗或者与靶向PD-1的药物联合使用的方案也在临床研究中。与基于细胞因子的疗法组成的联合治疗策略细胞因子作为抗癌疗法的应用已经广泛地进行了研究，包括IFNα和重组IL-2等。然而，IL-2与Treg上的高亲和力IL-2Rα亚单位结合可能导致TME对抗癌免疫反应不利。因此，当前有多项临床试验在测试“下一代”IL-2制剂以及其他多种细胞因子。这些细胞因子与放疗、化疗或免疫治疗联合应用的临床效果也正在积极研究中。此外，p38 MAPK途径在调控促肿瘤细胞因子的产生方面起着关键作用，并且与免疫治疗的反应不足相关。ARRY-614是一种针对p38的小分子抑制剂，它正在与PD-1抑制剂联合用于治疗多种实体恶性肿瘤，初步结果显示了其潜在的治疗效果。同时，合成趋化因子和趋化因子受体阻断剂的应用也正在测试中，这些药物有助于降低Treg细胞的丰度并促进效应细胞在肿瘤微环境中的聚集。一些药物还正在与免疫检查点阻断、病毒载体和细胞疗法结合使用，以增强免疫治疗的整体效果。图片来源：123RF结合过继性细胞疗法和T细胞接合器的治疗策略过继性细胞治疗提供了一种新的策略来激发抗肿瘤反应。其中，使用体外扩增的自体癌症反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是当前研究的重点。研究显示，TIL细胞疗法与免疫检查点疗法的结合在多个适应症中显示出潜在的治疗效果，并且目前正在进行进一步的研究以探索其与其他免疫治疗药物的联合应用。CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得批准使用，但其在实体瘤中的应用仍面临挑战。结合免疫检查点抑制剂可能有助于改善CAR-T细胞在实体瘤微环境中的功能。尽管如此，一项针对神经母细胞瘤患者的临床试验发现，CAR-T细胞与PD-1检查点抑制剂的联合治疗在抗肿瘤效果上表现一般，且未显著影响CAR-T细胞的扩增、持久性或循环细胞因子水平。目前，CAR-T与免疫检查点抑制剂的联合应用正在血液恶性肿瘤和实体瘤中进行研究。使用T细胞接合器是另一种促进免疫细胞迁移到肿瘤部位并激活它们的策略。例如，在临床试验中，Tebentafusp（一种获批的T细胞接合器）与研究者选择的疗法相比显示了6个月的总生存期益处，这一效果与gp100的表达水平无关。gp100作为肿瘤生物标志物的预测效用不足，这可能与肿瘤间和肿瘤内异质性有关。目前，T细胞接合器与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案正在不同适应症中进行评估。结合抗癌疫苗的治疗策略在肿瘤特异性T细胞反应和免疫活跃的“热”肿瘤环境中，免疫检查点阻断治疗展现出显著的疗效。其中，癌症疫苗在促进T细胞反应和增强其对肿瘤的浸润过程中扮演着关键角色。目前的临床研究表明，基于树突状细胞的疫苗具有较强的效果，而基于mRNA的疫苗也显示出了相当的潜力。不过，关于mRNA疫苗的最佳配方和治疗顺序，当前研究还未得出定论。一些早期研究结果提示，先施行癌症疫苗，再进行免疫检查点阻断治疗可能更为有效。然而最近公布的数据显示，在PD-1阻断后接种个体化mRNA疫苗，，在针对黑色素瘤患者的2期试验中显示出改善PFS的效果。关于疫苗的最佳施用顺序及其他疫苗平台（如DNA疫苗）的选用，仍存在一定的不确定性。新抗原作为个体化癌症治疗靶点的重要性需要更深入的研究与验证。随着疫苗平台的改良和免疫分析技术的精细化，预计疫苗的治疗效果将进一步得到提升，并推动新抗原预测技术的发展，从而为癌症免疫治疗提供更强有力的支持。结合抗血管生成方案的治疗策略异常的血管生成是癌症的一个标志性特征，与免疫逃逸和免疫抑制密切相关。通过正常化异常的肿瘤血管结构，可以有效改善肿瘤微环境。抗血管生成药物可以调节TME并减少免疫抑制细胞，进而发挥治疗作用。特别是，血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合使用，在多种肿瘤类型中展示了潜在的临床效益，这一策略已在多项临床试验中得到验证。在肾细胞癌患者中，检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合疗法在一个单臂试验中显示了58%的总体缓解率。研究表明，该疗法对于肿瘤相关免疫细胞上表达PD-L1水平大于或等于1%的患者更为有效。3期临床试验验证了这些发现，并确立了新的治疗标准。目前，多项研究正在探索PD-1抑制剂与抗血管生成药物联合疗法在不同癌症类型中的治疗效果。然而，尚无稳定且可靠的生物标志物可以预测对VEGFR靶向疗法的反应，也没有常规使用的预测性生物标志物。一些临床试验正在探索使用生物标志物对患者进行筛选，以提高治疗效果。图片来源：123RF结合小分子靶向疗法的治疗策略迄今为止，基于常见体细胞突变的预测性生物标志物是最常用且稳健的工具，这些突变可通过肿瘤的分子检测或循环肿瘤DNA的分析来识别。在黑色素瘤患者中，尽管BRAF和MEK激酶抑制剂联合疗法显示出较高的总体缓解率，但其治疗复杂性及潜在的副作用同样引发了关注。此外，结合免疫检查点阻断治疗与靶向治疗的策略已经得到了临床前研究的支持，但仍需要进一步的研究来确定其安全性和有效性。未来展望当前，研究人员正在积极探索多种生物标志物，例如循环肿瘤DNA以及全面的TME分析，以深入了解药物的作用机制并为患者分层及数据收集提供支持。为了有效运用这些复杂技术，必须将创新的数据科学分析方法与生物信息学辅助的临床数据分析进行整合。通过这种综合方法，我们可以更深入地了解药物在特定患者背景下的活性，进而发现更加有效的药物组合方案。展望未来，肿瘤治疗策略将更多地依据肿瘤生物学特性和免疫状态来定制。通过对肿瘤进行深入的分子、表型和空间特征分析，我们可以确定最适合的治疗方法。个体化的治疗策略将从不断扩展的免疫治疗选项中进行选择，可能包括双重甚至三重免疫检查点阻断、疫苗、化疗、放疗、细胞治疗，或是临床试验中的新型干预措施。虽然目前所描述的生物标志物技术尚未标准化，但从已有研究中获得的洞察将指导生物标志物技术平台的改进，并提供关键的干预调控节点。尽管在免疫肿瘤学领域，药物剂量和给药时间安排仍具挑战性，但随着越来越多的成功治疗案例和对肿瘤的深入分析，我们能够通过必要的调整，从而将免疫治疗的优势扩展到更广泛的患者群体。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Butterfield, Lisa H, and Yana G Najjar. “Immunotherapy combination approaches: mechanisms, biomarkers and clinical observations.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-023-00973-8. 6 Dec. 2023, doi:10.1038/s41577-023-00973-8免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新