p38 MAPK

2025年1月13日，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科王洁教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“ATAD2 is a potential immunotherapy target for patients with small cell lung cancer harboring HLA-A∗0201”的研究论文。研究结果凸显了以ATAD2 YSDDDVPSV免疫肽为靶点进行SCLC免疫治疗的潜力，从而为开发采用T细胞疗法有效治疗携带HLA-A∗02:01的ASCL1阳性或NEUROD1阳性SCLC提供了一条前景广阔的途径。 2025年1月13日，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科王洁教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“ATAD2 is a potential immunotherapy target for patients with small cell lung cancer harboring HLA-A∗0201”的研究论文。 研究结果凸显了以ATAD2 YSDDDVPSV免疫肽为靶点进行SCLC免疫治疗的潜力， 从而为开发采用T细胞疗法有效治疗携带HLA-A∗02:01的ASCL1阳性或NEUROD1阳性SCLC提供了一条前景广阔的途径。 https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00551-6/fulltext https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00551-6/fulltext 关于哮喘 关于哮喘 01 01 ATAD2是一种属于AAA+ATPase和溴域蛋白家族的CTA，是一种新发现的致癌基因，在多种恶性肿瘤中表现出致癌功能。多项研究报道了ATAD2在多种信号通路中的致癌功能，包括p53介导和p38-MAPK介导的细胞凋亡通路、AKT通路、RB/E2F-cMYC通路、上皮细胞向间质转化（EMT）通路和类固醇激素信号通路。此外，ATAD2还与染色质动力学、DNA复制和基因转录过程有关，发挥着表观遗传阅读器和转录因子或共激活因子的作用，促进肿瘤发生。 ATAD2是一种属于AAA+ATPase和溴域蛋白家族的CTA，是一种新发现的致癌基因，在多种恶性肿瘤中表现出致癌功能。多项研究报道了ATAD2在多种信号通路中的致癌功能，包括p53介导和p38-MAPK介导的细胞凋亡通路、AKT通路、RB/E2F-cMYC通路、上皮细胞向间质转化（EMT）通路和类固醇激素信号通路。此外，ATAD2还与染色质动力学、DNA复制和基因转录过程有关，发挥着表观遗传阅读器和转录因子或共激活因子的作用，促进肿瘤发生。 这项研究的主要目的是鉴定和描述SCLC中的CTA类型，重点是阐明ATAD2在5种不同SCLC亚型中的表达模式和生物学功能。此外，团队还希望将ATAD2及其衍生的免疫肽作为SCLC免疫疗法的潜在靶点进行研究。 这项研究的主要目的是鉴定和描述SCLC中的CTA类型，重点是阐明ATAD2在5种不同SCLC亚型中的表达模式和生物学功能。此外，团队还希望将ATAD2及其衍生的免疫肽作为SCLC免疫疗法的潜在靶点进行研究。 ATAD2的表达与ASCL1的表达呈正相关 ATAD2的表达与ASCL1的表达呈正相关 02 02 ATAD2的表达水平在5个亚型（SCLC-A/N/Y/P和混合型）中存在差异。具体而言，与其他SCLC亚型（SCLC-P的5.76%、SCLC-Y的9.61%和SCLC-MIX的7.69%）相比，SCLC-A（82.69%）和 SCLC-N（65.38%）样本的ATAD2阳性率更高。此外，ATAD2的高表达与SCLC-A相关，与SCLC-MIX负相关，而ATAD2的表达水平与SCLC-N、SCLC-P或SCLC-Y没有相关性。团队也没有发现ATAD2的表达与任何临床特征（年龄、性别、吸烟史和VALSG分期）相关。 ATAD2的表达水平在5个亚型（SCLC-A/N/Y/P和混合型）中存在差异。具体而言，与其他SCLC亚型（SCLC-P的5.76%、SCLC-Y的9.61%和SCLC-MIX的7.69%）相比，SCLC-A（82.69%）和 SCLC-N（65.38%）样本的ATAD2阳性率更高。此外， ATAD2的高表达与SCLC-A相关，与SCLC-MIX负相关， 而ATAD2的表达水平与SCLC-N、SCLC-P或SCLC-Y没有相关性。 团队也没有发现ATAD2的表达与任何临床特征（年龄、性别、吸烟史和VALSG分期）相关。 ATAD2和NOL4在未经治疗的CDX和一名顺铂耐药患者的CTC中表达量最高，而在未经治疗的CTC和对顺铂有反应的肿瘤患者的CTC中，这些基因的表达量较低。在未经治疗的CDX肿瘤中，ATAD2、NOL4和SPAG1的表达水平高于未经治疗的CTC，但在顺铂治疗应答患者的CTC中，ATAD2、NOL4和SPAG1的表达水平低于顺铂耐药患者的CTC。这些数据表明，ATAD2的表达是动态的，会随着SCLC临床病程的变化而变化。 ATAD2和NOL4在未经治疗的CDX和一名顺铂耐药患者的CTC中表达量最高，而在未经治疗的CTC和对顺铂有反应的肿瘤患者的CTC中，这些基因的表达量较低。在未经治疗的CDX肿瘤中，ATAD2、NOL4和SPAG1的表达水平高于未经治疗的CTC，但在顺铂治疗应答患者的CTC中，ATAD2、NOL4和SPAG1的表达水平低于顺铂耐药患者的CTC。这些数据表明， ATAD2的表达是动态的，会随着SCLC临床病程的变化而变化。 ATAD2表达与ANPY亚型标志物表达之间的相关性。 ATAD2表达与ANPY亚型标志物表达之间的相关性。 总结 总结 03 03 1. 研究发现，肿瘤相关抗原（TAAs）中的癌睾抗原（CTAs）在肿瘤细胞、睾丸和胎盘组织中高表达，而在其他正常组织中几乎不表达，是很有希望的疾病特异性抗原靶点。 1. 研究发现，肿瘤相关抗原（TAAs）中的癌睾抗原（CTAs）在肿瘤细胞、睾丸和胎盘组织中高表达，而在其他正常组织中几乎不表达，是很有希望的疾病特异性抗原靶点。 2. 通过LC - MS/MS分析发现，CTAs在SCLC亚型中表达模式存在显著差异，强调了确定SCLC亚型共同肿瘤抗原的必要性。 2. 通过LC - MS/MS分析发现，CTAs在SCLC亚型中表达模式存在显著差异，强调了确定SCLC亚型共同肿瘤抗原的必要性。 3. ATAD2是SCLC中发现的常见CTA之一，其表达水平明显高于正常相邻组织或NSCLC组织，且在SCLC亚型中表达模式差异显著，可能是SCLC-A和SCLC-N亚型的潜在肿瘤抗原靶点。 3. ATAD2是SCLC中发现的常见CTA之一，其表达水平明显高于正常相邻组织或NSCLC组织，且在SCLC亚型中表达模式差异显著，可能是SCLC-A和SCLC-N亚型的潜在肿瘤抗原靶点。 4. SCLC-A/N亚型中CTAs和免疫肽数量明显低于SCLC-P/Y亚型，可能与更严重的免疫逃逸有关，导致对免疫靶向药物反应不佳。 4. SCLC-A/N亚型中CTAs和免疫肽数量明显低于SCLC-P/Y亚型，可能与更严重的免疫逃逸有关，导致对免疫靶向药物反应不佳。 5. 研究发现的100种ATAD2免疫肽中，YSDDDVPSV具有最有利的免疫靶向特征，且HLA-A∗02：01 T细胞对其反应性强，表明HLA-A∗02：01-YSDDDVPSV抗原肽是未来开发免疫疗法的潜在靶点。 5. 研究发现的100种ATAD2免疫肽中，YSDDDVPSV具有最有利的免疫靶向特征，且HLA-A∗02：01 T细胞对其反应性强，表明HLA-A∗02：01-YSDDDVPSV抗原肽是未来开发免疫疗法的潜在靶点。 6. 研究团队正在用ATAD2衍生的YSDDDVPSV免疫肽改造TCR构建TCR-T细胞，测试其杀伤SCLC肿瘤细胞的能力，若成功将使大多数携带HLA-A∗02：01的SCLC-A患者及表达ASCL1的复杂SCLC亚型患者受益。 6. 研究团队正在用ATAD2衍生的YSDDDVPSV免疫肽改造TCR构建TCR-T细胞，测试其杀伤SCLC肿瘤细胞的能力，若成功将使大多数携带HLA-A∗02：01的SCLC-A患者及表达ASCL1的复杂SCLC亚型患者受益。 参考资料： 参考资料： 1.Rudin, C.M. ∙ Brambilla, E. ∙ Faivre-Finn, C. ∙ et al. 1.Rudin, C.M. ∙ Brambilla, E. ∙ Faivre-Finn, C. ∙ et al. Small-cell lung cancer Small-cell lung cancer Nat Rev Dis Primers. 2021; 7:3 Nat Rev Dis Primers. 2021; 7:3 2.Farago, A.F. ∙ Keane, F.K. 2.Farago, A.F. ∙ Keane, F.K. Current standards for clinical management of small cell lung cancer Current standards for clinical management of small cell lung cancer Transl Lung Cancer Res. 2018; 7:69-79 Transl Lung Cancer Res. 2018; 7:69-79

点击蓝字 关注我们 NEWS TODAY 2024年12月31日，中山大学肿瘤防治中心胃外科李元方、聂润聪团队在Molecular Cancer（IF=27.7）在线发表了题为长链非编码RNA在胃癌腹膜复发中的转录景观和预测潜力的研究论文（点击文末阅读原文查看）。该研究探索了长链非编码RNA（lncRNA）在胃癌腹膜转移中的转录景观及其预测潜力，构建了基于lncRNA的胃癌腹膜复发预测系统，并发现CASC15可通过激活JNK和p38信号通路促进胃癌细胞的迁移和侵袭，可作为胃癌腹膜转移新的治疗靶点。 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据2022年我国癌症研究中心报告，胃癌的发病率在恶性肿瘤中排名第5位，占所有新发恶性肿瘤的7.4%，胃癌相关死亡人数在恶性肿瘤中排名第3位，占总体肿瘤死亡人数的10.1%。由于早期胃癌缺乏典型症状，大部分患者在诊断时已经处于进展期甚至出现远处转移。腹膜是胃癌远处转移及术后复发的常见部位，预后差，而且常规CT和PET/CT等方式诊断腹膜转移的效果欠佳，漏诊率达20-30%。因此，如何精准识别甚至预测胃癌腹膜转移极具临床意义。 为了解决这一临床难题，在胃外科李元方副主任（主持工作）主导下，袁庶强主任医师、聂润聪副主任医师联合病理科蔡木炎副主任，组建了涵盖肿瘤外科、生物信息、基础研究的多学科联合攻关团队，从胃癌腹膜转移患者配对的胃癌原发灶、腹膜转移灶以及正常胃黏膜上皮组织的lncRNA转录组谱入手，通过231例中山大学肿瘤防治中心胃癌患者数据与414例TCGA胃癌患者数据双队列共同识别关键lncRNA，构建腹膜复发预测模型，并进一步通过体内体外实验验证其背后的理论依据。 研究流程 研究团队通过LASSO回归模型筛选出5个关键lncRNA（CASC15、CH17-360D5.2、LINC01094、MIR4435-2HG、RP11-400N13.3），并构建腹膜转移评分，该评分可有效预测胃癌患者的无腹膜复发生存率、无复发生存率以及生存率。随后，通过整合临床病理信息，构建综合评分模型，进一步提高了其对无腹膜复发生存率的预测效能，5年pRFS（无腹膜复发生存期）的AUC达0.79。 胃癌腹膜复发预测模型的构建 为了进一步探索该预测能力背后的机制，探索lncRNA在胃癌腹膜转移的作用，研究团队针对CASC15进行深入研究，通过体外和体内多维度实验验证CASC15在胃癌腹膜转移中的关键作用。此外，血浆的CASC15水平具备作为液体活检标志物诊断胃癌腹膜转移的潜力。机制研究表明，CASC15主要通过激活JNK和p38信号通路促进上皮间质转化和转移。 CASC15促进胃癌转移，是胃癌腹膜转移液体活检标记物 本研究通过转录组分析和生物信息学方法，结合大样本的临床数据，成功识别并验证了与胃癌腹膜复发相关的关键lncRNA，首次构建了一个基于lncRNA的预测胃癌患者腹膜转移复发风险模型，并为个体化治疗提供了新的思路。研究揭示了CASC15促进胃癌腹膜转移的分子机制，并发现其作为液体活检标记物的潜能，具有重要的临床应用潜力。 中山大学肿瘤防治中心胃外科李元方副主任医师、聂润聪副主任医师、袁庶强主任医师、病理科蔡木炎主任医师为本文共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心蔡小霞博士、陈国明博士、郑子奇博士、殷怡昕博士、王爽博士为共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心谢丹研究员对本研究提供宝贵的建议和帮助。 主要研究者简介： 李元方 中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任（主持工作）、副主任医师、医学博士、主诊教授、硕士生导师，《CSCO胃癌诊治指南》执笔专家，兼任中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、CSCO胃癌专家委员会委员、中国医师协会肿瘤外科专委会委员。长期从事胃癌微创手术、胃癌围手术期治疗优化、腹膜转移发生机制研究，以第一或通讯作者在GUT、JNCI、Nature Medicine、Molecular Cancer、Eur J Cancer等杂志发表多篇高质量SCI论文，主持广东省自然科学基金项目面上项目、希思科临床肿瘤学研究基金等基金。 聂润聪 中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任医师、硕士生导师，中山大学肿瘤防治中心“优秀青年人才”，兼任广东省临床医学会肿瘤学会委员。获得2020年 CSCO 35 under 35最具潜力肿瘤医生奖、第四届“金山茶花计划”人民好医生。致力于胃癌微创手术、胃癌免疫微环境与治疗抵抗等临床、基础和转化研究，以第一或通讯作者在Nature Medicine、GUT、Molecular Cancer、JAMA Netw Open、Adv Sci、JNCI等杂志发表多篇SCI论文，主持国家自然青年基金、广东省自然科学基金项目面上项目、博士后面上基金等基金。 袁庶强 中山大学肿瘤防治中心胃外科主任医师、医学博士、硕士生导师、主诊教授、青年临床医学科学家，专长是胃肠肿瘤的外科及综合治疗，擅长机器人/腹腔镜微创及保胃功能手术。担任广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会副主任委员、中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专业委员会常务委员、中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会委员、广东省抗癌协会胃癌专业委员会委员、广东省医学会胃肠外科学分会委员、广东省医师协会微创外科分会委员，荣获第二届“广东实力中青年医生”、“精术中国-手术视频演示大赛”冠军、“中国医师协会中青年医师视频大赛”季军。主持国自然基金、CSCO科研基金等6项。作为第一或通讯作者在Nature Medicine、Cancer Communications、Molecular Cancer、Cell Rep Med、Clin Transl Med、JNCI、Eur J  Cancer等杂志发表论文40余篇。曾多次受邀在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等国际学术会议做口头报告。 蔡木炎 中山大学肿瘤防治中心病理科副主任，主任医师，博士生导师；国家医学（卫健委）高层次人才（青年项目）；中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员，中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会常务委员，中国CSCO胃癌专业委员会委员，中国CSCO青年委员会常务委员，广东省抗癌协会肿瘤病理专委会常务委员，广东省抗癌协会遗传性肿瘤分会常务委员，广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员。主要从事消化系统肿瘤、淋巴瘤病理诊断与肿瘤DNA损伤修复研究，执笔国家权威CSCO胃癌、肠癌指南的撰写；研究成果为国际多个诊疗指南与共识所引用，以第一或通讯作者在GUT、J Hep、Nature Communications、Cell Rep Med等SCI期刊发表论文30余篇，主持包括国家自然科学基金面上项目等10项，2020年中国“杰出青年病理医师”奖获得者，广东省自然科学杰出青年基金获得者，广东省杰出青年医学人才，入选广东省广东高校优秀青年人才创新计划、中山大学优秀青年教师培养重点培育计划。 来源：胃外科 文：聂润聪、陈国明 编辑：赵现廷 审核：陈鋆 审核发布：文朝阳、周昕熙 END 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号 原标题：可有效预测胃癌腹膜转移的标志物！李元方团队新发现~ 排版：lagertha 校对：松月

NETs（Neutrophil extracellular traps）即中性粒细胞胞外陷阱，是中性粒细胞在特定条件下释放到胞外的一种网状结构，在免疫应答和疾病发生发展过程中具有重要作用。 定义：NETs 是中性粒细胞在受到病原体、细胞因子、免疫复合物等刺激时发生的一种特殊的细胞死亡方式（NETosis）过程中释放到细胞外的纤维状结构。 组成成分：主要由DNA骨架、组蛋白以及多种中性粒细胞颗粒蛋白组成。其中，DNA为NETs 提供了结构基础，组蛋白具有抗菌活性，能够直接杀伤病原体；中性粒细胞颗粒蛋白包括髓过氧化物酶（MPO）、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等，这些蛋白赋予了NETs多种生物学功能，如杀菌、调节炎症反应等。 NETs促进肿瘤转移 最近，“Neutrophil extracellular traps promote pre-metastatic niche formation in the omentum by expanding innate-like B cells that express IL - 10” 的研究论文发表于Cancer Cell，揭示了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）通过诱导网膜间皮细胞表达 CXCL13，招募表达IL-10的先天样B细胞，促进调节性T细胞扩增，从而推动卵巢癌网膜促转移微环境形成的机制，为卵巢癌转移机制研究提供了新见解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。 NETs促进促转移生态位中B细胞扩增 实验模型构建：使用卵巢癌小鼠模型（如通过向小鼠卵巢囊内注射ID8细胞构建），包括NETs形成能力正常的 小鼠和 NETs 缺陷的 小鼠，以及通过药物（如 GSK484 抑制 PAD4）处理的小鼠模型，还涉及多种细胞系（如 ID8、BPPNM）和不同基因型小鼠（如 muMT、VertX、CD45.1、Il10 - KO 等）进行实验。 NETs对促转移生态位中B细胞数量的影响：在卵巢癌小鼠模型中，对比 和 小鼠，发现肿瘤形成三周后，两组原发肿瘤大小无显著差异，但 小鼠网膜中脂肪相关淋巴样聚集体（FALCs）显著增大，其中B细胞数量增加最为明显（增加 4 倍），而 小鼠中B细胞数量无显著增加；使用药物抑制 NETs 形成后，B6小鼠网膜中的B细胞数量显著减少，进一步证明 NETs 可增加前转移网膜中的B细胞数量。 NETs 优先增加先天样CD43⁺ B细胞 不同类型B细胞特征及分布：在健康小鼠中，约50% 的网膜B细胞为CD43⁺，多数为 IgM⁺IgD⁻且B220⁺；在肿瘤小鼠中，CD43⁺网膜B细胞数量增加，比例略有下降，而 CD43⁻B细胞数量在两组肿瘤小鼠中均增加，但增加幅度较小。在不同组织中，CD43⁺和CD43⁻B细胞的变化趋势不同，如在肠系膜和脾脏中变化不显著，在肿瘤小鼠腹腔中CD43⁺ B细胞数量减少。 NETs对CD43⁺和CD43⁻B细胞的影响差异：通过药物抑制NETs（如 GSK484 处理）和使用不同肿瘤模型（如 ID8、BPPNM）实验发现，无论肿瘤细胞来源和突变情况如何，CD43⁺B细胞对NETs更为敏感，在NETs存在时其数量增加更为显著；在人类早期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的组织中，CD43⁺B 细胞比例也显著增加，同时伴有NETs形成，进一步表明NETs优先增加先天样 CD43⁺ B细胞。 NETs刺激CD43⁺腹膜B细胞向网膜募集 NETs对B细胞增殖和存活的影响：通过体内 BrdU掺入实验和体外CFSE染色实验发现，在卵巢癌小鼠模型中，网膜中的B细胞增殖不明显，且体外实验表明 NETs 刺激不会增加B细胞的增殖或存活，提示NETs可能通过其他方式增加网膜中B细胞数量。 NETs诱导B细胞迁移的机制：通过将B细胞过继转移到不同处理的小鼠（如 muMT 小鼠）体内实验发现，NETs可促进CD43⁺ B细胞从腹腔向网膜迁移，而对CD43⁻B细胞迁移影响较小；进一步研究发现，NETs可诱导网膜间皮细胞表达CXCL13，而CD43⁺B细胞表面CXCR5表达水平较高，且肿瘤小鼠网膜中 CXCL13⁺细胞增多，抑制 NETs 形成可降低CXCL13表达，表明NETs通过诱导 CXCL13表达吸引CD43⁺B细胞迁移至网膜。 CD43⁺ B细胞增加转移网膜中Treg/Th1细胞比例并促进转移 B 细胞对前转移网膜中T细胞组成的影响：在卵巢癌小鼠模型中， 和 小鼠网膜中总T细胞数量均增加，但 小鼠中调节性 T 细胞（Treg）数量和比例增加更明显，Th1细胞比例降低，导致 Treg/Th1比例显著升高；使用药物抑制NETs（如 GSK484 处理 B6 小鼠）可降低网膜中 Treg/Th1 比例，且在 muMT小鼠中NETs 对 Treg/Th1比例的调节依赖于B 细胞存在。 CD43⁺ B 细胞的功能验证：通过向小鼠过继转移不同类型 B 细胞实验发现，CD43⁺ B 细胞可增加前转移网膜中 Treg 数量和 Treg/Th1 比例，而 CD43⁻ B 细胞无此作用；在 muMT 小鼠中，接受 CD43⁺ B 细胞的小鼠出现网膜转移，而接受 CD43⁻ B 细胞或无 B 细胞的小鼠未发生转移，表明 CD43⁺ B 细胞可促进网膜转移，且这种作用与增加 Treg/Th1 比例有关。 NETs 选择性刺激 CD43⁺ B细胞产生 IL - 10 促进网膜转移 NETs对CD43⁺ B细胞 IL-10表达的影响：在人类早期 HGSOC患者网膜组织中，部分患者的CD19⁺CD43⁺细胞可检测到IL-10；在小鼠实验中， 小鼠肿瘤相关网膜中CD43⁺ B细胞的Il10 mRNA水平升高，而CD43⁻ B细胞无明显变化；通过使用Il10- eGFP报告基因小鼠发现，肿瘤小鼠网膜中CD43⁺ B细胞中 Il10- eGFP⁺细胞比例增加，且NETs可在体外刺激CD43⁺ B细胞表达IL - 10，但对CD43⁻ B细胞作用较小。 IL-10在CD43⁺ B细胞促进转移中的作用：通过向muMT小鼠过继转移野生型或 Il10-KO的CD43⁺ B细胞实验发现，野生型CD43⁺ B细胞可增加网膜中Treg数量和Treg/Th1比例，促进转移，而Il10- KO的CD43⁺ B细胞无此作用，表明CD43⁺ B细胞产生的 IL-10可增加前转移网膜中 Treg/Th1 比例并促进转移。 NETs 通过抑制 SHP-1 诱导 CD43⁺ B 细胞产生 IL-10 NETs对BCR信号通路及相关分子的影响：NETs刺激可诱导CD43⁺和CD43⁻ B细胞中BCR复合物重排，以及 ERK1/2、p38 MAPK和NF- κB p65 磷酸化；但在CD43⁺ B细胞中，NETs 可促使CD22聚集，抑制CD22与SHP-1的结合，降低 SHP-1磷酸化（Tyr564），从而增加SHP-1底物（如BLNK、SLP-76和 STAT3）的磷酸化，而在CD43⁻ B细胞中这些变化不明显。 SHP-1 抑制对 IL-10产生的影响：使用SHP- 1激动剂 SC- 43 处理细胞发现，其可抑制NETs诱导的STAT3磷酸化，并部分阻断NETs对CD43⁺ B细胞IL-10产生的刺激作用，表明NETs通过抑制 SHP-1 活性部分刺激CD43⁺ B细胞产生IL-10。 ROS促进NETs诱导的 SHP-1氧化和 IL-10 产生 NETs对B细胞中ROS产生的影响：NETs刺激可显著增加CD43⁺ B细胞中的总 ROS 和线粒体 ROS水平，而对 CD43⁻ B细胞无明显影响；使用ROS清除剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）和线粒体氧化还原抑制剂 MitoQ 可分别抑制NETs诱导的总ROS和线粒体ROS增加；同时，NETs刺激可诱导CD43⁺ B细胞中多个氧化应激反应基因表达上调。 ROS在IL-10产生中的作用：通过 “生物素转换” 方法检测发现，NETs 刺激可增加CD43⁺ B细胞中蛋白质 S-亚硝基化水平，且 NETs 刺激后CD43⁺ B细胞中氧化型 SHP-1水平增加；使用NAC处理可抑制 NETs 诱导的CD43⁺ B细胞IL-10产生，表明ROS参与NETs诱导的SHP-1氧化和IL-10产生过程。此外，NETs中的蛋白质（如MPO和组蛋白）可诱导CD43⁺ B细胞产生ROS、蛋白质S-亚硝基化和IL-10，且NAC可抑制这些诱导作用，进一步证明NETs通过增加ROS诱导 CD43⁺ B细胞产生IL-10。 参考资料 Masucci MT, Minopoli M, Del Vecchio S and Carriero MV (2020) The Emerging Role of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Tumor Progression and Metastasis. Front. Immunol. 11:1749. doi: 10.3389/fimmu.2020.01749 Fang Q, Stehr AM, Naschberger E, Knopf J, Herrmann M and Stürzl M (2022) No NETs no TIME: Crosstalk between neutrophil extracellular traps and the tumor immune microenvironment. Front. Immunol. 13:1075260. doi: 10.3389/fimmu.2022.1075260 Lee et al., Neutrophil extracellular traps promote pre-metastatic niche formation in the omentum by expanding innate-like B cells that express IL-10, Cancer Cell (2024), https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2024.12.004