研发失败率99.6%，大药企围攻阿尔兹海默

2023-09-21

临床3期临床失败上市批准临床结果

01研发失败率99.6%的领域为何仍然火爆？时至今日，全球范围还没有一款药物，能彻底解决阿尔茨海默病患者及家属的苦痛。阿尔茨海默病是一种临床常见的神经系统退行性疾病，给患者、家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。据《柳叶刀·公共卫生》2020年发表的数据，中国60岁及以上成年人患病率为3.9%，60岁及以上人群中有患者983万人。正因为如此大的市场需求，甚至一款新药的研发阶段性消息，都能给相关企业带来超级预期。9月20日，通化金马药业发布公告，旗下1类新药琥珀八氢氨吖啶片用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的III期临床试验已完成揭盲和主要数据的统计分析，达到主要终点。公告称，本次III期临床试验结果显示，琥珀八氢氨吖啶片对AD评定量表认知部分（ADAS-cog）的改善具有明显的临床意义；在安全性上，治疗组不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义（P<0.001）。此前，这一消息曾让通化金马股价连日攀升，收获8个涨停板，半个月内市值翻了一倍。不过，很难说市场对这款药的预期到底如何。9月20日公告发布后，通化金马股价跌停，第二天又涨停。由于发病机制至今不明，相关药物研发失败率高达99.6%。几年来，阿尔茨海默病药物研发一直是全球公认的“天坑”。不少知名跨国药企都“踩”过这个“坑”。2018年至2019年间，武田、礼来、罗氏、卫材几家知名跨国药企，旗下投入十几年的相关药物三期临床试验接连失败。1998年～2017年，全球有146个阿尔茨海默病药物在研发过程中折戟。不过另一面，包括阿尔茨海默病在内的神经退行性类疾病，近几年是全球多个知名药企竞相投入研发的一大热点。因为这些疾病的新靶点不断被发现，但已上市的药品疗效十分有限，这也预示着巨大的空间。02多家跨国药企长期巨额投入2003年到现在，美国共有两款阿尔茨海默病新药获批上市，都由渤健与卫材联合开发。首先是2021年6月7日获批的Aducanumab（阿杜那单抗），也是自2003年以来第一个在美国上市的阿尔茨海默病药物，不过其安全性和有效性饱受争议，不被美国主流医疗保险覆盖。2023年，这两家跨国药企合作的另一款药lecanemab迎来重要的突破：1月获FDA加速批准，7月获完全批准。这款药被证明可让早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减慢27%，这也给了全球诸多药企更多信心。在中国，2019年，绿谷制药的甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）获国家药监局附条件批准上市。目前国际上在研的相关药物，主要集中在tau蛋白抗体和β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体两个靶点。其中，资金和研究投入最多的是β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体，前述FDA这两年批准的两款药，都是这一靶点。通化金马的琥珀八氢氨吖啶片是一种双重抑制剂，可同时抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE），2003年之前获FDA批准上市的多款药物多为AChE单靶点抑制剂。近年来，对阿尔茨海默病发病原因的研究出现了不少新假说，如炎症反应、钙离子失调，线粒体、溶酶体异常等。相应也有不少新的靶点出现，甚至“减肥神药”司美格鲁肽也被认为可能拓展该适应症——最近，丹麦一家公司研究发现，GLP-1多肽具有治疗神经退行性疾病的潜力。这两年，多家跨国药企在阿尔茨海默病领域有过重磅交易。例如，GSK与Alector达成合作，开发针对神经退行性疾病的两款抗体AL001和AL101；默沙东与Cerevance达成11亿美元的合作，利用后者的NETSseq技术平台筛选新的阿尔茨海默病药物靶点；艾伯维以10亿美元收购了主推阿尔茨海默病药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics；BMS与Prothena达成研发合作，获得了其在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。03国内多家企业布局下一个获批的是谁？国内不少药企也在该领域布局。据国金证券去年12月发布的研报，截至当时，国内有 37 项针对阿尔茨海默病的临床试验正在进行，其中多家已进入三期。国内阿尔茨海默病药物临床试验（截至2022年）进展较快的国产产品包括新旭医药的[18f]MNI-958、先声药业的PQ912(即 SIM0408)和盐酸美可比林、海正药业的AD-35、康缘药业的氟诺哌齐、恒瑞医药的SHR-1707等。这个竞技场不断还有新玩家加入。2023年9月15日，两家国内药企在投资者互动平台公布了自家的阿尔茨海默病相关药物进展。东诚药业称，其参股公司新旭生技的mAb005产品已在美国开展1期临床试验；恩华药业表示，公司有针对该病的创新1类新药Protollin鼻喷剂在研，目前在开展临床1期实验。此前，今年1月，新华制药公告称，旗下的OAB-14干混悬剂获批开展治疗阿尔茨海默病的临床研究。下一个获批的可能是谁？END作者 | 长风来源 | 赛柏蓝