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A Phase 1b, Exploratory, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics of SDI-118 in Elderly Male and Female Study Participants With Cognitive Decline
This is a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled study to determine the safety, tolerability, and pharmacodynamics of SDI-118 in a once daily (QD) dosing regimen on elderly male and female study participants with cognitive decline at screening.
A Phase Ib, Exploratory, Double Blind, Placebo Controlled, Parallel Group, Study of SDI-118 to Evaluate Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics Including Cognitive Function in Male and Female Participants in Remission From Depression
This is a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled study to determine the safety, tolerability, and pharmacodynamics of SDI-118 in a once daily (QD) dosing regimen on male and female study participants reporting with cogntive decline and who in remission from depression.
A First-in-Human, Randomized, Placebo-controlled, Single Ascending Oral Dose Study of SDI-118 in Healthy Male Subjects Including Receptor Occupancy Measurements After Single Dose of SDI-118 and an Assessment of Food Effect
This is a First-in-Human, Randomized, Placebo-controlled, Single Ascending Oral Dose Study of SDI-118 in Healthy Male Subjects including Receptor Occupancy Measurements after Single Dose of SDI-118 and an Assessment of Food Effect.
100 项与 Syndesi Therapeutics SA 相关的临床结果
0 项与 Syndesi Therapeutics SA 相关的专利(医药)
数十年来,我们习惯了阿尔茨海默病(AD)药物研发的失败,毕竟近20年,获批上市的AD药物寥寥无几。然而,从今年初开始,情况似乎起了变化。1月,卫材的Lecanemab获FDA加速审批;7月,Lecanemab获得FDA完全批准,就在获批当天,美国Medicare将Lecanemab选定为保险适用对象;10月,Lecanemab通过海南药品监督管理局审核落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区,预计最快将于2024年上半年完全在国内获批。Lecanemab的获批回答了一个AD药物领域最关键的问题,这条路到底走不走得通?同时,新药的获批也意味着今后AD赛道将发生更多的变化。就在11月,礼来首席科学家宣布其AD新药Donanemab取得“重大突破”,受此消息影响,礼来股价上涨4.82%,达到595美元。一时间,数十年来围绕在阿尔茨海默病上空的阴霾似乎开始消散,研究人员多年的摸黑探索后或将迎来突破的希望。倒在半路的先行者临床失败率高达99.6%,AD药物一度被喻为研发黑洞。随着社会老龄化程度的加深,AD所引发的社会问题变得越来越复杂,可多年以来,业内对于这座堡垒的进攻却没获得实际的进展。Clinicaltrials上的临床数据不会骗人。2002年~2012年之间,总共有413次关于AD药物的试验,其中1期124次、2期206次、3期83次。其中旨在改善认知症状的药物占比最高达36.6%,其次是小分子药物试验(35.1%),以及免疫疗法(18%)。2022年~2012年AD药物临床试验概述,数据源于Clinicaltrials在这长达10年的跨度中,从1期走向2期的项目仅有21个,流失率为72%;从2期走到3期的项目仅有14个,流失率高达92%;仅有一款药物(Memantine)突破3期,获得FDA批准上市。总体来看,10年间共有244项药物进行了临床试验,即使排除当时尚处于3期的14个项目,整体成功率仅为0.4%,失败率高达99.6%。即便是最近10年,AD药物研发同样是一个风险极高的行为,即便是跨国药企,也栽了不少跟头。强生与辉瑞联合研发的Bapineuzumab及罗氏Gantenerumab,分别于2012年和2014年止步于临床试验3期;2016年,被称为“阿尔茨海默特效药”的LMTX同样在3期临床试验时以失败告终;2018年,礼来和阿斯利康宣布停止口服抑制剂Lanabecestat的3期临床试验。之后罗氏重启Gantenerumab,在两项临床试验中尝试使用更高剂量的抗体。这两项试验在30个国家招募了近2000名因阿尔茨海默症而患有轻度认知障碍或轻度痴呆的患者,在用药27个月之后,并未显示临床终点达到统计学差异,前景暗淡。据美国药品研究与制造企业协会的数据显示,从1998年~2017年,共有约146项阿尔茨海默病药物临床试验失败,多家大型药企自2000年以来总投入约6000亿美元。数十年时间,数千亿资金的投入,数千项试验的展开,仍无一治愈疗法,这就是被称为“黑洞”的阿尔茨海默药物研发的现状。造成此种现象的原因在于阿尔茨海默病的发病机理非常复杂,截至目前,医学界仍未完全破解其发病原因。多年来,阿尔茨海默病药物研发主要基于一个最被认可的“假说”——Aβ沉积。除此以外,新的研究也出现了不少新假说,如炎症反应、线粒体、溶酶体异常等,对应也出现一些的靶点研究,甚至“减肥神药”司美格鲁肽也在向AD领域拓展适应症。Lecanemab的获批,给了行业希望,证明阿尔茨海默这条路并非一黑到底,在众多药企的持续努力之下,已然闪现出一丝光明。成功源于坚持尽管多家跨国药企都在AD上吃过苦头,但这并未让他们放弃多年的坚持。以Lecanemab的诞生为例,30多年前,Lars Lannfelt首次在AD患者身上发现产生β淀粉样蛋白的基因突变;20年前,Lannfelt创立BioArctic;11年前,Osswald和几位专家加入仅有几十人的BioArctic参与AD药物开发;之后BioArctic与卫材达成合作,卫材又与渤健合作参与研发和商业化,才有今日Lecanemab的获批。Lecanemab的成功离不开众多从业者长期的坚守,并且如此坚持的人并不在少数。11月初,礼来的首席科学官Daniel Skovronsky博士“极度乐观”地表示,阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来,礼来正在研发的这种药物将可能成为下一个类似减肥神药“GLP-1”的热点。让Skovronsky博士如此乐观的或许是礼来于今年二季度向FDA递交的Donanemab完全获批申请有望在年底获得审评结果,以及自己多年来的坚持看到了希望的曙光。早在1998年,还在宾夕法尼亚大学医学院的Skovronsky就发表了AD领域的研究论文。之后还创办过一家开发阿尔茨海默病患者诊断试剂的Avid radiopharmacticals公司。Skovronsky博士也多次公开表示研究阿尔茨海默病是其毕生的工作。阿尔茨海默病作为当今最难攻克的疾病之一,在乙酰胆碱酯酶和NMDAR之后已经多年没有新靶点的创新药被成功研发。这期间,一些药企被迫暂时放弃。2017年,默沙东Verubecestat的3期临床宣告失败,之后在AD药物研发竞赛中逐渐退出;同年,GSK也关闭了以AD、帕金森和各类疼痛疾病为主要研究领域的中国研发中心。辉瑞也于2018年宣布结束所有AD和帕金森等CNS在研项目;2019年,安进退出CNS领域。另一方面,尽管研发难度极大风险极高,但药企一旦看到机会也会毫不犹豫地出手。BMS与Prothena达成研发合作,获得了其在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益;艾伯维以最高10亿美元的价格收购了主推阿尔茨海默症药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics;GSK与Alector达成合作开发AL001,这是一款潜在FIC单克隆抗体疗法。通过sortilin受体蛋白提高PGRN水平,达到治疗效果;此外,默沙东与Cerevance也达成11亿美元的合作,利用后者的NETSseq技术平台筛选新的AD药物靶点。正是有了药企和从业者多年来的坚持不放弃,才有了行业全面开花的契机。陆续获批,行业迎来百家争鸣沉寂20年后,AD药物逐渐迎来收获期。渤健的Aducanumab于2021年获FDA加速批准上市,成为首个获批上市靶向Aβ疗法药物。尽管因疗效和安全性受到质疑,商业化表现不佳,渤健甚至还撤回了欧洲的上市申请,但不可否认的是,这款看似失败的药物为行业吹响了冲锋的号角。已获批的AD药物,数据源于公开信息整理礼来寄予厚望的靶向N3pG(Aβ亚型)单抗Donanemab,继去年底在与Aducanumab头对头试验中的优异表现后,在今年7月公布的TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究中也取得可喜结果。研究结果显示Donanemab显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功能的下降;同时亚组分析结果表明,处于疾病早期阶段的受试者获益更大,与安慰剂受试者相比,接受Donanemab治疗的受试者认知和功能的下降减缓了60%。相较于其他同类药物,TRAILBLAZER-ALZ 2研究纳入的患者疾病状态更深,这意味着相应患者群体范围也更广。鉴于3期临床的积极结果,礼来已经向全球市场提交了上市申请,并于10月底在国内申报上市。除此以外,礼来另一款AD药物Remternetug也处于临床3期状态。Remternetug是礼来研发的新一代N3pG单抗,同样靶向N3pG的淀粉样蛋白亚型,为Donanemab的升级版,目前正在开展治疗早期AD的国际多中心(含中国)3期临床试验,其中国家药监局已授予其突破性疗法认定。不仅仅是礼来,其他跨国药企的药物在临床试验中也展现出良好结果。在10月底刚结束的2023年阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上,多家药企公布了他们最新临床试验的结果。卫材在大会上公布了其获批新药Lecanemab的临床数据。在评估认知水平的ADAS-Cog14评分上,tau蛋白水平低的患者亚群的评分改变速度减缓52%,是整个患者群(26%)的两倍,而tau蛋白水平为中高等的患者亚群的数值只有9%。在检测日常生活能力的ADCS MCI-ADL评分上,tau蛋白水平低的患者亚群的症状恶化速度延缓88%,而整个患者群体这一数值为37%,中高tau蛋白水平患者亚群的数值为13%。Lecanemab在多项认知水平和日常生活功能评估指标方面表现出明显的改善。此外,卫材还分享了一项关于Lecanemab用皮下注射剂比静脉注射剂更有优势的研究。目前,Lecanemab获批的是静脉注射剂,而皮下注射的方式在清除淀粉样蛋白方面更为有效,相较于静脉注射,它清除淀粉样蛋白的效率高出约14%。同时,皮下注射所用时间大大少于静脉注射。渤健也在大会上宣布了其在研tau蛋白靶向反义寡核苷酸(ASO)疗法BIIB080,在用于治疗轻度阿尔茨海默症的1b期临床试验获得优异结果,并已开启CELIA临床2期试验,以进一步研究该药物的疗效与安全性。2期试验预计招募735人,并计划在2026年12月完成。Alnylam公司的RNAi疗法ALN-APP同样在治疗AD的1期临床中取得了积极中期结果,数据显示单剂量ALN-APP的持续药效可长达10个月,与AD相关的淀粉样蛋白片段Aβ42和Aβ40显著降低。目前,ALN-APP的1b期临床已经首先在加拿大启动。此外,Cognito的声光疗法同样在2期临床试验中获得积极结果,AD患者在接受治疗超过18个月后,大脑萎缩速度和日常自理能力下降速度减缓。在治疗周期内,声光疗法并没有引起靶向淀粉样蛋白(Aβ)的单克隆抗体通常会导致的淀粉样蛋白相关的成像异常。值得一提的是,该疗法不但可以单独使用,还可与抗Aβ单克隆抗体联用。美国药品研究与制造企业协会的数据显示,从1998年~2021年,全球共有约85种新AD药物投入研发,随着新靶点的出现以及研究的深入,未来AD药物将呈现出厚积薄发的态势。药物未动、检测先行AD药物研发竞赛也推动了AD诊断的发展。随着Aducanumab和Lecanemab的获批,阿尔茨海默症的筛查诊断,成为众多临床检测企业争相发力的方向。过去,阿尔茨海默症长期处于无药可用的状态,AD早筛并没有太多临床价值,因此未受重视。目前,AD临床诊断的金标准是神经影像学检查和脑脊液CSF分析,然而随着更多生物标记物的发现和检测的进步,使得检测患者血液中与阿尔茨海默症相关的分析物成为可能。同时,血液检测侵入性小、成本低的特点让其在大规模、潜在无症状的人群中能够大面积展开筛查。今年7月,丹纳赫旗下的贝克曼库尔特与日本医学检测老牌龙头Fujirebio合作,共同开发用血液检测的方式筛查阿尔茨海默症。Fujirebio开发的基于脑脊液的Gβ-淀粉样蛋白比率(1-42/1-40)检验,获得了FDA的新分类,并且已经被欧美医生用于AD检查。一旦开发出基于血液的Gβ-淀粉样蛋白比率检测方法,无疑将进一步加速AD血液筛查的市场渗透。此外,罗氏也与礼来合作开发用于AD早期筛查的血液检测Elecsys Amyloid Plasma Panel(EAPP),EAPP通过测量血液中的磷酸化Tau181(pTau181)蛋白和载脂蛋白4(APOE4)来判断AD的发病风险,前者的升高通常发生在AD早期阶段,而后者则是AD最常见的遗传风险因素。尽管目前还没有针对AD血液检测的项目获FDA批准,但一些企业如Quest、C2N Diagnostics和Quanterix已经开始用LDT方式提供检测服务。Quest在7月底推出了AD血液检测项目AD-Detect Test,该项目使用质谱法测量血液中淀粉样β(Aβ)42/40的比值来评估大脑中出现阿尔茨海默病特征性淀粉样病变的可能性,售价399美元。与Quest的检测一样,C2N的PrecivityAD和PrecivityAD2检测也使用质量规格来评估脑淀粉样病变的可能性。PrecivityAD检测的模型包括Aβ42/40比率、载脂蛋白E蛋白形式测量值和患者年龄。PrecivityAD2检验包括这些因素以及磷酸化-tau 217与非磷酸化-tau 217的比率。Quanterix的LucentAD LDT检测血液中p-tau 181的水平,以评估脑淀粉样病理,作为排除该疾病的检测方法。Quest检测产品的上线引发了一定的争议,一些专家担心Quest的检测会引起大量的假阳性,这些假阳性患者的就诊需求会让本已紧缺的阿尔茨海默症医生专家资源更加紧缺。尽管AD早筛正迎来一个新的风口,但从Quest AD-Detect Test上市后的反应来看,AD早筛的商业化道路才刚起步,后续还有很多问题需要去解决。国内多家企业布局面对阿尔茨海默症这个蓝海市场,国内企业也在积极布局。目前国内药企的研发主要集中在胆碱酯酶和NMDA受体,多处于2期临床阶段。针对Aβ靶点,仅有恒瑞医药的SHR-1707等几款药物在研。SHR-1707是国内首个申报临床的Aβ抗体,目前处于1b期临床试验阶段。恒瑞在投资者平台中表示其最新研究结果整体表现符合预期。先声药业引入的Varoglutamstat,则是基于Aβ上游的谷氨酰胺环化酶(QPCT),该酶在AD患者大脑中的含量远高于健康人,能催化N3pE淀粉样蛋白的形成。这是AD患者脑中特有的Aβ肽的一种极具神经毒性的变体,能引发AD患者的认知能力下降。目前,该药获CDE批准在中国进入临床试验,目前处于2期临床阶段。国内部分AD药物研发进度,图片源于华福证券研究所整体而言,目前进展较快的国产药物包括先声药业的Varoglutamstat、海正药业的AD-35、康缘药业的氟诺哌齐以及恒瑞医药的SHR-1707等。除了药物以外,利用近红外光技术治疗阿尔茨海默症也成为一种选择,慧创医疗在2019年申请了国内最早的近红外光治疗退行性疾病的原理专利。通过三年多的创新研发,光疗AD产品目前已进入国家创新器械的特别审查程序。8月末,中成药企业通化金马宣布完成了用于AD治疗的琥珀八氢氨吖啶片3期临床试验盲态数据审核。消息一出,二级市场一片欢腾。在此后的交易日中,通化金马的股价8次冲上涨停板。二级市场的疯狂某种程度上也代表了社会对于AD领域突破的渴望,尽管国内AD药物的研发尚需时日,但在AD早筛领域,国内企业却实现了多个从0到1的突破。包括永和阳光、先通医药、医未医疗以及豪思生物等企业,都有相关产品问世。过去2年间有多家相关企业完成融资,启明创投、国科嘉和、金沙江创投等专业机构纷纷入局。随着Lecanemab的获批以及被有条件纳入Medicare,市场对于AD药物的商业化前景充满期待。同时,多项研发的深入也让AD药物的研发探索出新方向,包括国内卓凯生物的基于AD遗忘机制的全球首个Rac1靶向药目前已处于临床2期阶段,以及恒瑞的自主研发抗Aβ单克隆抗体SHR-1707等。新药的获批以及多个在研药品表现出的优异临床结果,无疑展现出AD药物的研发进入到百家争鸣的时代。据《中国阿尔茨海默病报告2021》显示,我国2015年AD患者的总治疗费用约为1.2万亿元,预计2050年将增长至约13.2万亿元。庞大的市场需求尚未被满足。再给AD药物一点时间,希望就在前方!* 参考资料:● https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease● Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer's Research &Amp; Therapy, 6(4), 37. doi: 10.1186/alzrt269● https://www-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/journal/42414/updates/26238582*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
中枢神经系统(CNS)药物的开发有极其独特之处。随着CNS疾病在现代疾病发病率中日益增长的占比,近十年来无数聚焦于该领域的MNC、biotech前仆后继又折戟沉沙。今年,以lecanemab、donanemab为代表的CNS药物获批,又为有着“研发黑洞”之称的CNS领域注入新的期待。这种期待似乎早有征兆。今年年初,美国CNS药物初创企业Cerevance宣布扩大B轮融资,再获5100万美元,使其B轮融资总额达1.16亿美元。而这一轮的投资机构,不仅包括由微软联合创始人比尔·盖茨创办的Gates Frontier,还包括谷歌风投(GV)、Takeda Ventures(武田风险投资)、Dementia Discovery Fund、Foresite Capital、Lightstone Ventures、UPMC Enterprises以及Dolby Family Ventures。截至目前,创办于2016年的Cerevance已经完成多轮融资,斩获高达1.425亿美元的融资总额。NETSseq:合作超25个脑库,评估超1.4万个人类死后脑组织样本从2020年开始,多家MNC就高调回归CNS领域,几项重磅交易直指AD药物开发。比如,GSK与Alector达成合作,开发针对CNS疾病的两款抗体AL001和AL101;艾伯维以10亿美元收购主推AD药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics;BMS(百时美施贵宝)与生物技术公司Prothena达成研发合作,获得其在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。2022年,在Cerevance宣布其帕金森管道积极的2期结果后,默沙东宣布与Cerevance达成高达11亿美元的战略合作。这项战略合作的核心,是利用Cerevance专有的富核转录本排序测序(NETSseq)平台确定治疗AD的新靶点。多年来,AD药物的开发主要围绕两个靶点展开:Aβ蛋白和Tau蛋白。围绕这两个靶点,CNS药物的开发也相当“九死一生”。众所周知,由于中枢神经系统受到生理屏障的高度保护,特别是血脑屏障(BBB)和血液脊液屏障,导致大部分CNS药物无法穿过屏障在脑内达到有效治疗浓度。因此,在已知开发困难的背景下,深入寻找、研究治疗CNS疾病的新药物作用靶点就变得至关重要。新靶点与新技术总是紧密相连。2017年,公司建立不久,Cerevance便与Rockefeller University达成合作协议,获得Nathaniel Heintz博士领导的霍华德休斯医学研究所创造的新技术——一项用于分析人类脑组织中特定细胞群的新技术。后来,这项技术被Cerevance研究人员开发为NETSseq平台,用以鉴定高度选择性表达的新型靶蛋白并挖掘神经和精神疾病新疗法。为了能在足够丰富的样本中探索,Cerevance与超过25个脑库合作,已经评估了超过1.4万个人类死后脑组织样本的不断扩大的集合,针对核蛋白(例如转录因子)、内质网蛋白和膜蛋白的抗体,以及针对任何细胞类型特异性转录物的RNA探针,选择性地分离大脑中的特定细胞类型,已获取超过60种细胞类型的细胞核的基因表达分析,生成超过45万亿个碱基对测序>100TB的数据库。NETSseq技术平台还可以在其他方法无法达到的深度剖析神经元和神经胶质细胞群,发现在疾病大脑组织中过度表达或者过低表达的创新靶点蛋白。通过使用人类数据、机器学习和专有数据集,NETSseq可以精确地识别在单细胞类型中表达或在疾病中改变的新靶标。 NETSseq技术 图源:Cerevance同时,Cerevance还结合多重检测技术,包括ATACseq 、 eQTL及SNP检测,从而增加对脑部疾病的理解并识别有希望的新靶点。通过NETSseq技术平台,Cerevance已经有一些新发现。比如,发现KCNK12抑制将减少小胶质细胞中的神经元K+外排和炎症小体的形成,减轻异常神经炎症和慢性神经病变;通过伪时间轨迹重建揭示了AD疾病进展的分子特诊。更重要的是,Cerevance借助NETSseq技术平台正在推进多条神经系统疾病first-in-class药物管线,其中包括帕金森病(PD)、阿尔兹海默症(AD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。多条CNS疾病first-in-class管线,最快进展至临床Ⅱ期目前,Cerevance的早期管线包括多个临床前first-in-class项目,这些项目均使用其专有技术平台NETSseq寻找高度选择性表达的新型靶蛋白。这些靶蛋白要么在某些脑回路中很特殊,要么在患病的大脑中过度表达或过低表达。 Cerevance药物管道 来源:Cerevance官网以下介绍三个进展较快的药物管道。■ CVN424:帕金森病CVN424是具脑渗透性的非多巴胺能口服GPCR6反响激动剂,适应症为帕金森病。GPCR6作为G蛋白偶联受体家族的一员,仅在位于基底神经节回路的间接途径上的纹状体介质多刺神经元中高度选择性表达。与临床上常用于帕金森症的多巴胺替代疗法(L-DOPA)不同,CVN424选择性靶向与帕金森病相关的多巴胺D2受体依赖性间接信号通路,在产生和左旋多巴胺或脑深部刺激相同积极结果的同时,避免不良反应,帮助患者减少“OFF”期(指患者即使接受治疗后依然出现帕金森病症状的时间段)。 在临床中,通常运用左旋多巴胺来改善或治疗帕金森病,这种神经递质能够改善运动迟缓、肌肉僵硬强直等症状。但由于其直接“淹没大脑”等原因造成其可能不够精细,并可能引起副作用。在一项2期研究中,CVN424作为左旋多巴胺的辅助治疗,在减少帕金森病患者的“OFF”期方面具有安全性和有效性。在这项随机双盲、含安慰剂对照的2期临床试验中,约135名帕金森病患者接受了两种不同剂量的CVN424的治疗。试验结果显示,接受治疗4周后,与安慰剂相比,高剂量CVN424将“OFF”期改善1.3个小时(p=0.042)。与此同时,无运动障碍的“ON”时间增加。与其它和左旋多巴同时使用的辅助疗法不同,CVN424与安慰剂相比,降低患者的白天嗜睡指标。除了辅助治疗外,Cerevance正在开发其单一疗法。目前,Cerevance计划启动一项2期概念验证研究,对CVN424作为尚未使用过左旋多巴治疗的新诊断帕金森病患者的单一疗法进行评估。■ CVN766:精神科疾病CVN766是一种食欲素1受体(Ox1R)的有效拮抗剂,拟用于治疗各种精神疾病,例如精神分裂症的消极和认知症状、焦虑相关疾病和药物滥用。CVN766对Ox1R的选择性比对Ox2R的选择性超过1000倍,Ox1R与精神疾病领域具有遗传联系,并在调节情绪,恐惧,焦虑和动机的重要大脑区域中表达。通过NETSseq技术平台已经证实Ox1R在与人类精神分裂症相关的细胞类型中表达。在1期试验中,CVN766展现出了积极的数据——耐受性良好,安全性极佳。与大多数食欲素受体拮抗剂不同,CVN766没有显示会增加受试者嗜睡或疲劳的证据。在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中,评估了64名健康受试者单剂量和多剂量CVN766递增的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。Cerevance计划在2023年第四季度启动一项2期研究,对其作为精神分裂症阴性症状和认知症状的潜在疗法进行评估。■ CVN293:AD/ALS等神经退行性疾病CVN293靶向KCNK13,其在脑部小胶质细胞中选择性表达。通过抑制KCNK13将减少小胶质细胞中神经元K+外排和炎症小体形成,从而抑制与多种神经退行性疾病(重点是AD和ALS)相关的中枢神经炎症。Cereveance将在2023年第三季度启动CVN293的1期试验。源起武田制药剑桥团队,深耕神经领域超过25年从建成世界上最大的脑组织数据库之一,到同时推进多条神经系统first-in-class药物管道,Cereveance只用了7年。事实上,在与默沙东达成11亿美元的战略合作之前,Cereveance还与日本制药巨头武田制药(Takeda)进行合作,以解决根源于中枢神经系统的胃肠道疾病。而与武田制药的渊源,还能追溯到创立之初。2016年,武田制药与lightstone Ventures联合宣布成立Cerevance,除了联合提供2150万美元的A轮投资外,还为Cerevance提供设备完善的试验室和武田制药拥有的一系列临床前与临床试验药物许可。同时,还调拨武田制药剑桥公司(Takeda Cambridge Ltd.)研究基地25人的神经科学研究团队,其中包括Cerevance联合创始人、首席科学家Mark Carlton博士。Mark Carlton是剑桥大学遗传学博士,在剑桥大学担任研究员或讲师长达17年。1998年,Mark创办专注于罕见病领域的生物制药公司Paradigm Therapeutics,其领先药物管道已完成3期临床试验。从2007年开始,Mark的命运就与武田制药密不可分,先是作为首席科学家和战略总监加入武田制药新加坡分部,同时担任武田制药剑桥公司董事及首席科学家。2016年,武田制药宣布关闭其剑桥公司转而成立Cerevance,Mark便顺其自然加入Cerevance。Cerevance的另一位联合创始人Brad Margus也具有十分亮眼的履历。Brad从哈佛商学院毕业后,便走上了连续创业的征途。2000年,Brad联合创办基因公司Perlegen Sciences,并担任CEO达7年,迄今为止,该公司已获得的融资总额达到1.54亿美元。2009年,Brad开始涉足神经系统疾病,与诺奖获得者Paul Greengard共同创办专注于CNS新药开发的Envoy Therapeutics,于2012年被武田制药以1.4亿美元收购。此后,Brad便对数据库产生兴趣,在2013年再次创办哈佛大学布罗德学院和MIT工学院的非营利性子公司Genome Bridge,目标是建立一个共享基因组数据的计算平台。作为一个连续创业者,2016年,Brad作为联合创始人创办并开始担任Cerevance的CEO。2022年,也是Cerevance与默沙东达成合作这一年,Brad便不再担任CEO转而成为董事会主席,CEO一职由在跨国药企工作超过20年的Craig Thompson担任。过去,Craig曾在默沙东工作11年,又在辉瑞工作7年,后辗转在多家上市药企担任CEO或董事。CNS新药的研发,是充斥着模糊、破碎与不确定的试验场。发病机制不明、屡屡碰壁、难以到达临床试验终点,但仍然难以阻挡科学家投身其中的热情。处在CNS药物研发春天的2023,我们也仍然对CNS新药保持期待。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
01研发失败率99.6%的领域为何仍然火爆?时至今日,全球范围还没有一款药物,能彻底解决阿尔茨海默病患者及家属的苦痛。阿尔茨海默病是一种临床常见的神经系统退行性疾病,给患者、家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。据《柳叶刀·公共卫生》2020年发表的数据,中国60岁及以上成年人患病率为3.9%,60岁及以上人群中有患者983万人。正因为如此大的市场需求,甚至一款新药的研发阶段性消息,都能给相关企业带来超级预期。9月20日,通化金马药业发布公告,旗下1类新药琥珀八氢氨吖啶片用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的III期临床试验已完成揭盲和主要数据的统计分析,达到主要终点。公告称,本次III期临床试验结果显示,琥珀八氢氨吖啶片对AD评定量表认知部分(ADAS-cog)的改善具有明显的临床意义;在安全性上,治疗组不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。与安慰剂组比较,结果具有显著的统计学意义(P<0.001)。此前,这一消息曾让通化金马股价连日攀升,收获8个涨停板,半个月内市值翻了一倍。不过,很难说市场对这款药的预期到底如何。9月20日公告发布后,通化金马股价跌停,第二天又涨停。由于发病机制至今不明,相关药物研发失败率高达99.6%。几年来,阿尔茨海默病药物研发一直是全球公认的“天坑”。不少知名跨国药企都“踩”过这个“坑”。2018年至2019年间,武田、礼来、罗氏、卫材几家知名跨国药企,旗下投入十几年的相关药物三期临床试验接连失败。1998年~2017年,全球有146个阿尔茨海默病药物在研发过程中折戟。不过另一面,包括阿尔茨海默病在内的神经退行性类疾病,近几年是全球多个知名药企竞相投入研发的一大热点。因为这些疾病的新靶点不断被发现,但已上市的药品疗效十分有限,这也预示着巨大的空间。02多家跨国药企长期巨额投入2003年到现在,美国共有两款阿尔茨海默病新药获批上市,都由渤健与卫材联合开发。首先是2021年6月7日获批的Aducanumab(阿杜那单抗),也是自2003年以来第一个在美国上市的阿尔茨海默病药物,不过其安全性和有效性饱受争议,不被美国主流医疗保险覆盖。2023年,这两家跨国药企合作的另一款药lecanemab迎来重要的突破:1月获FDA加速批准,7月获完全批准。这款药被证明可让早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减慢27%,这也给了全球诸多药企更多信心。在中国,2019年,绿谷制药的甘露特钠胶囊(商品名“九期一”)获国家药监局附条件批准上市。目前国际上在研的相关药物,主要集中在tau蛋白抗体和β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体两个靶点。其中,资金和研究投入最多的是β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体,前述FDA这两年批准的两款药,都是这一靶点。通化金马的琥珀八氢氨吖啶片是一种双重抑制剂,可同时抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE),2003年之前获FDA批准上市的多款药物多为AChE单靶点抑制剂。近年来,对阿尔茨海默病发病原因的研究出现了不少新假说,如炎症反应、钙离子失调,线粒体、溶酶体异常等。相应也有不少新的靶点出现,甚至“减肥神药”司美格鲁肽也被认为可能拓展该适应症——最近,丹麦一家公司研究发现,GLP-1多肽具有治疗神经退行性疾病的潜力。 这两年,多家跨国药企在阿尔茨海默病领域有过重磅交易。例如,GSK与Alector达成合作,开发针对神经退行性疾病的两款抗体AL001和AL101;默沙东与Cerevance达成11亿美元的合作,利用后者的NETSseq技术平台筛选新的阿尔茨海默病药物靶点;艾伯维以10亿美元收购了主推阿尔茨海默病药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics;BMS与Prothena达成研发合作,获得了其在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。03国内多家企业布局下一个获批的是谁?国内不少药企也在该领域布局。据国金证券去年12月发布的研报,截至当时,国内有 37 项针对阿尔茨海默病的临床试验正在进行,其中多家已进入三期。 国内阿尔茨海默病药物临床试验(截至2022年) 进展较快的国产产品包括新旭医药的[18f]MNI-958、先声药业的PQ912(即 SIM0408)和盐酸美可比林、海正药业的AD-35、康缘药业的氟诺哌齐、恒瑞医药的SHR-1707等。 这个竞技场不断还有新玩家加入。2023年9月15日,两家国内药企在投资者互动平台公布了自家的阿尔茨海默病相关药物进展。东诚药业称,其参股公司新旭生技的mAb005产品已在美国开展1期临床试验;恩华药业表示,公司有针对该病的创新1类新药Protollin鼻喷剂在研,目前在开展临床1期实验。此前,今年1月,新华制药公告称,旗下的OAB-14干混悬剂获批开展治疗阿尔茨海默病的临床研究。下一个获批的可能是谁?END作者 | 长风来源 | 赛柏蓝
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