一针即效：新型mRNA疫苗快速激活强效免疫，痛击致命脑瘤！

2024-06-21

信使RNA免疫疗法疫苗细胞疗法

2024年5月1日，国际权威学术期刊《Cell》杂志，报道了一种新型mRNA癌症疫苗，该疫苗可快速激活免疫系统，以对抗胶质母细胞瘤。并在回输48小时内，展现出了目前传统疗法未曾见到过的快速免疫反应，凸显了个性化医疗的重大进步！为高危且难治的脑胶质瘤患者带来了“一线曙光”！ ▲截图源自“Cell Press” 新型mRNA癌症疫苗：化身胶质母细胞瘤“突破口” 几大新型疗法，挑战难治性胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤是极具侵袭性和致命性的脑肿瘤类型，目前的标准治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但约80%~90%的多形性胶质母细胞瘤患者在放疗后，可能会在原发病灶2cm范围内复发，预后通常较差，平均生存期仅为15个月左右。不过随着医学研究的不断深入，近年来也涌现出了一些新兴疗法，比如质子治疗、电场治疗、硼中子治疗、CAR-T疗法等，为脑瘤患者的艰难抗癌路，增添了一丝光亮。全球肿瘤医生网医学部之前做过脑瘤治疗的详细报道，大家可阅读原文：5天肿瘤缩小一半以上？新型CAR-T荣登《新英格兰医学杂志》，五大疗法猛击脑瘤新型mRNA癌症疫苗：搭载RNA-LPA技术，快速激活免疫反应值得一提的是，佛罗里达大学的研究人员本次开发的这款新型mRNA癌症疫苗，既有与传统免疫疗法类似之处，比如都是通过“教育”免疫系统，使其精准识别并清除癌细胞这个“异己” 。但也有其独特之处，与传统mRNA癌症疫苗注射单个粒子不同，这款新型疫苗采用类似“洋葱状”的多层RNA脂质纳米颗粒聚集体（RNA-LPA）输送系统（详见下图），其中含有来自患者自身肿瘤的mRNA簇，以显著增强肿瘤mRNA抗原的装载，并迅速激发免疫系统，产生强烈的反应，来清除肿瘤，而且有望克服免疫抑制肿瘤微环境（TME）的限制。研究显示， RNA-LPA可在不到24~48小时内，迅速重新编程TME ，使同时激活的T细胞发挥其效应功能。 ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除这种RNA-LPA疫苗技术的一个关键吸引力在于，可针对每位患者量身定制，旨在最大限度地提高免疫系统反应。在治疗过程中，首先，从患者自身切除的肿瘤组织中，提取RNA ；然后，扩增信使RNA ，并将其包裹在新设计的生物相容性脂质纳米颗粒包装中，使其能够更早地增强免疫激活；最后，再将制备好的个性化mRNA癌症疫苗，回输到患者体内（详见下图），以激活免疫系统的抗肿瘤反应。 ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除这款新型mRNA癌症疫苗已获得美国FDA的临床试验批准，用于治疗人类胶质母细胞瘤，并在4例成年胶质母细胞瘤患者中，进行了首次人体试验，并显示出良好的效果，包括重新编程TME 、引发胶质母细胞瘤患者的适应性免疫等。最令人印象深刻的是，该疫苗在注射后48小时内，即可将“冷肿瘤” （免疫细胞很少、免疫反应非常沉默），迅速转变为“热肿瘤” （免疫反应非常活跃），从而产生快速且持久的抗癌免疫反应！目前，这些患者的生存期和无病生存期都已超过了预期！基于上述研究结果，该研究团队计划将扩大1期临床试验的范围，以进一步验证这款新型mRNA癌症疫苗的治疗效果，让我们拭目以待！ ▲图源“ScienceDirect”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除如何寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗帮助？目前正有几款癌症疫苗，在招募恶性肿瘤患者，包括但不限于以下癌种：即头颈癌、肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌等！大家可阅读原文了解详情：癌症疫苗免费临床！肝癌、头颈癌、肠癌、肺癌等晚期实体瘤招募火热来袭！想参加临床试验的患者，可将治疗经历、近期病理报告、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估或了解详细的入排标准！多款癌症疫苗相继问世，打破实体瘤治疗困境目前，癌症治疗的难点之一是，如何让机体的免疫系统，精准识别并靶向癌变细胞。而癌症疫苗是一种通过激活机体免疫系统，来识别及对抗癌细胞，从而达到预防肿瘤复发、生长或转移等目的的一种治疗方法。除了预防性人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（宫颈癌疫苗）外，临床上所说的癌症疫苗，大多指的是治疗性癌症疫苗，有望打破肺癌、胰腺癌、胃癌等多款实体瘤的难治性困境，为身陷绝境的患者带来新的希望与选择！古巴肺癌疫苗：5年生存率从0飙升至23% CIMAvax-EGF EGF是由古巴研发的由重组人EGF （表皮细胞生长因子）、 P64 （来自脑膜炎奈瑟菌的重组蛋白）组成的一款治疗性疫苗，针对非小细胞肺癌（NSCLC）。癌细胞的生长与扩散离不开EGF的滋养，该疫苗主要是通过耗竭体内循环EGF水平，从而将依靠EGF滋养的癌细胞“活活饿死” ，最终实现抗癌的目的。CIMAvax-EGF EGF继 2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心（CECMED）批准后，又相继在秘鲁、波斯尼亚、阿根廷、黑塞哥维那、哥伦比亚等国获批使用。好消息是，中国患者目前无需出国，现可通过全球肿瘤医生网医学部向古巴医疗部门申请肺癌疫苗，以延长生存期，提高生活质量！世界权威医学杂志《肿瘤防治杂志（Front Oncol）》，报道了“ CIMAvax-EGF EGF治疗晚期非小细胞肺癌，Ⅲ期惊艳的临床研究数据 ”。本次共入组405例一线化疗后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将其随机分为两组，即疫苗接种组（接种CIMAvax-EGF疫苗）、对照组（接受支持性治疗）。结果显示如下： 1、中位总生存期（OS）：疫苗接种组患者的中位总生存期（OS）达到 12.43个月，而对照组仅为 9.43个月。 2、生存率：2年生存率达到 37% （疫苗接种组）vs 20% （对照组）；而5年生存率则为 23% （疫苗接种组）vs 0% （对照组）。显然， CIMAvax-EGF疫苗接种组患者的长期生存率明显高于对照组。其中2例代表性的患者，在CIMAvax-EGF EGF治疗前后的CT变化（详见下图），能更直观地展示该疫苗对非小细胞肺癌的长期控制效果。 ▲图源“Frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除此外，NSCLC患者的预后还与癌症的病理分型、血清EGF浓度有关： ① 癌症病理分型： HR 0.524 （鳞状细胞癌） vs HR 0.835（腺癌）。显然，鳞状细胞癌患者的生存获益更高，这可能与鳞状组织学中，野生型EGFR表达较高有关。 ② 鳞状细胞癌：EGF水平>870 pg/ml的患者，其绝对生存期增加为 5个月（详见下图）。显然，血清EGF浓度高的患者生存优势更大。 ▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 mRNA疫苗-BNT122：中位RFS长达13.4个月 BNT122（自体cevumeran、RO7198457）是一款个体化新抗原mRNA疫苗，可编码超过20种的特异性新抗原，从而用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC），以降低胰腺癌的复发风险、延长患者的生存时间。 BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床研究，共入组28例既往接受过手术治疗的患者，除了接种BNT122疫苗外，部分患者还接受了阿替利珠单抗（Atezolizumab）、改良版四药化疗方案（mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶）治疗。结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）达到13.4个月。值得一提的是，其中1例患者（29号患者）的血清CA19-9水平有所升高，虽出现新的肝脏病变（7mm），但该病灶在后续的成像中消失不见。这意味着， BNT122疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力（详见下图）。图1 29号患者回输BNT122疫苗前后，腹部MRI对比 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，BNT122疫苗与阿替利珠单抗+mFOLFIRINOX联合治疗是安全可行的，且该疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于降低癌症的复发风险。 Neo-MoDC疫苗：晚期胃癌患者肿瘤病灶，获完全且持久消退！世界权威期刊《Nature》的子刊《精密肿瘤学（precision oncology）》，报道了一个“ Neo-MoDC疫苗联合免疫检查点抑制剂（ICI），治疗晚期转移性胃癌，全身癌症病灶完全消退 ”的案例，引起了巨大轰动！ “Neo-MoDC疫苗”，即“载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗”），是我国自主研发的一款新型个性化癌症疫苗，能充分地调动机体的免疫系统，并促进T细胞富集，通过调动T细胞，对全身癌细胞进行猛烈地攻击。本例幸运患者确诊为晚期（IV期）转移性胃癌（Bormann III型），既往接受过 FOLFOX治疗、D2根治性远端胃切除术，但病情仍然继续进展，并出现腹膜及淋巴结转移。加之，该患者此时已无法耐受化疗。抱着最后一丝希望，他入组参加了Neo-MoDC临床试验（NCT03185429）。入组后，该患者先后接受了淋巴细胞清除、Neo-MoDC联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。结果显示如下： 1、肿瘤标志物迅速下降：肿瘤标志物CA-125是胃癌进展的生物标志物之一。该患者在接受第1轮纳武单抗治疗后5天，血清CA-125水平迅速下降，从 596U/ml （治疗前），骤降至 64U/ml （治疗后）。这也标志着，该患者的病情进展，逐渐趋于稳定。 2、腹水消失：治疗2周后，患者的恶性腹水消失。 3、病灶消退：初次接种疫苗后第231天的PET显示，该患者右侧卵巢病灶近乎完全消退。联合治疗第389天，复查CT显示，该患者的卵巢种植转移灶完全消失（详见图2）。重新分期CT显示，截至2021年10月，该患者完全消退持续25个月。图2 该患者治疗期间目标肿瘤病灶的代表性图像 ▲图源“npj”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：黄色箭头代表目标肿瘤病变；蓝色箭头代表肿瘤病变完全消退。综上，这是首例通过新抗原DC疫苗+ICI疗法，实现胃肿瘤完全且持久消退的临床研究！在DC疫苗治疗领域中，具有里程碑式的意义！小编寄语癌症疫苗经过数十载的发展，逐渐从实验室转向临床研究。迄今为止，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上，收录的处于研发阶段的肿瘤疫苗项目多达7000余项，其中包含 mRNA疫苗、树突细胞（DC）疫苗、个性化新抗原疫苗等诸多类型。除了上文提到的几款疗效惊艳的疫苗外，还包括针对肝细胞癌的GNOS-PV02疫苗、针对结直肠癌的ELI-002疫苗、针对头颈癌的TG4050疫苗、针对前列腺癌的Sipuleucel-T疫苗、针对乳腺癌的NeuVax疫苗等多款癌症疫苗。近期更是迎来了一款能快速产生免疫反应的新型mRNA脑瘤疫苗。这无疑在癌症疫苗的研发及实体瘤治疗领域留下了浓墨重彩的一笔！小编也期望随着越来越多的癌症疫苗相继问世，未来能创造出更多的抗癌奇迹！参考资料 [1]Mendez-Gomez H R,et al.RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy[J].Cell,2024, 187(10):2521-2535.e21. https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S0092867424003982 [2]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full [3]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J].Nature,2023,618(7963):144-150. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06063-y [4]Guo Z,et al.Durable complete response to neoantigen-loaded dendritic-cell vaccine following anti-PD-1 therapy in metastatic gastric cancer.NPJ Precis Oncol.2022 Jun 3;6(1):34. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41698-022-00279-3 [5]https://www.oncology-central.com/rna-lpas-the-latest-breakthrough-in-immuno-oncology/ [6]https://www.genengnews.com/topics/cancer/cancer-vaccine-tested-in-glioblastoma-patients-shows-potential-of-mrna-aggregates/