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研发 |
HER3
靶点距离成药再近一步:双抗、ADC、疫苗、PROTAC……
2023-08-22
·
CPHI制药在线
抗体药物偶联物
ASCO会议
临床结果
疫苗
蛋白降解靶向嵌合体
关注并星标CPHI制药在线 七夕爱你不止 朝朝夕夕
HER3
是HER家族中唯一缺乏或几乎没有酪氨酸激酶内在活性的成员,需要与其他受体
HER1
、
HER2
或
HER4
形成异二聚体发挥功能。研究者还发现,
HER3
经常与
肿瘤
细胞中其他
受体酪氨酸激酶(RTK)
共同表达并形成异二聚体,激活致癌信号通路,特别是
PI3K
/
Akt
、
MAPK
/
ERK
和
JAK
/
STAT
通路和Src激酶。 目前,在多种
肿瘤
中都检测到了
HER3
表达,包括
乳腺癌
、
卵巢癌
、
结肠癌
、
胃癌
等,
HER3
的高表达与疾病进展以及不良预后相关。因此
HER3
成为
肿瘤
治疗的研发热点。 处于研发中的
HER3
靶点治疗药物包括:单抗、双抗、
HER3-ADC
HER3
-ADC药物以及抗
HER3
肿瘤疫苗等。 双抗 由于
HER3
结合力低、激酶活性依赖于异源二聚体激活等,其成药难度较大,以往探索的
HER3
单抗单药或者联用疗法基本折戟,包括
罗氏
的
RO5479599
、
第一三共
的
U3-1287
在内的多款
HER3
单抗相继以失败告终。随着研发人员对
HER3
作用机制洞察更加深刻,以及生物技术的进步,双抗、ADC有望成为
HER3
靶点新的解决方案。
Merus
:MCLA-128MCLA-128是
Merus
开发的一款
HER2
/
HER3
双特异性抗体,其构建采用了
Merus
的Biclonics双特异性抗体平台技术:利用共同轻链技术防止重链与轻链的错配,CH3结构域采用带不同电荷的氨基酸突变,防止重链和重链的错配。同时抗体的Fc端采取了ADCC增强的突变策略,以利用ADCC效应增加对
肿瘤
细胞的杀伤。 在2022年的ASCO年会上,
Merus
公布了
MCLA-128
治疗
NRG1
融合
肿瘤
的II期临床数据。
NRG1
是
EGF
配体家族的一员,与
ERBB
家族受体酪氨酸激酶结合参与细胞的生长,增殖等。
NRG1
作为
ERBB
的激动剂或配体,与ERBBs结合后,形成二聚体复合物
NRG1
/ERBBs,激活信号通路。 研究结果显示,71例可评估患者的客观缓解率为34%,其中针对
非小细胞肺癌(NSCLC)
患者的客观缓解率为35%。 ADC 与单抗相比,ADC的优势是通过诱导受体内吞和降解导致癌细胞死亡,不必完全依赖
HER3
诱导癌细胞死亡。因此,ADC药物或是
HER3
靶点最有希望成功的药物。
第一三共
:
U3-1402(Patritumab Deruxtecan)
U3-1402
是
第一三共
继
Enhertu
和
Dato-DXd
之后的第3款ADC药物,也是
第一三共
首 个未与外部合作、独立开发和商业化的ADC新药。
U3-1402
的抗体部分为
HER3
单抗 patritumab(U3-1287),通过linker共价偶联
拓扑异构酶I抑制剂依喜替康(exatecan)
,每个抗体连接有8个
依喜替康
。通过与
肿瘤
细胞表面的
HER3
结合,U3-1402被内吞入细胞内释放出
依喜替康
,进而发挥细胞毒作用,杀灭
肿瘤
细胞。 在今年9月初即将召开的2023世界肺癌大会(WCLC)上,
第一三共
将报告
U3-1402
的关键II期临床试验HERTHENA-Lung01的研究结果。这项II期临床试验中纳入既往接受过一种
EGFR-TKI
EGFR
-TKI 治疗和铂类化疗的晚期
EGFR
突变NSCLC患者。结果显示,在 5.6 mg/kg 组共225例患者接受了
U3-1402
给药。截至 2022 年 11 月 21 日,中位试验持续时间为 13.1 个月(范围 9.0-21.6),中位治疗持续时间为 5.5 个月(范围 0.7-18.2)。BICR 评估的客观缓解率为28.4%,中位缓解持续时间为 6.0 个月,中位无进展生存期为5.5个月,初步评估的中位总生存期为11.9个月。既往接受过前线
奥希替尼
治疗的患者表现出了相似的临床获益,同时在不同
HER3
表达水平和多种不同
EGFR-TKI
EGFR
-TKI 耐药机制中都观察到了临床活性。
百利天恒
:BL-B01D1BL-B01D1是
百利天恒
自主研发的全球首创
EGFR
/
HER3
双抗ADC药物。
BL-B01D1
于今年7月获FDA批准,开展用于治疗
复发和难治性非小细胞肺癌
的临床试验。在国内已开展的临床试验中,
BL-B01D1
在
NSCLC
中的临床表现疗效优异,展现了具备突破性疗效的有效性。 疫苗
Ad-HER3-FL
靶向
HER3
的疫苗也处于临床前研究中。
Ad-HER3-FL
是一种靶向
HER3
的疫苗,可刺激小鼠模型中
HER3
特异性T细胞和抗体的产生,这表明
HER3
可能是抗
肿瘤
疫苗的良好靶点。在同一项研究中,
Ad-HER3-FL
与抗
PD-1
单抗联合使用,与单独的疫苗相比,反应明显增强,但仍需要进一步的临床前和临床研究评估。 PROTAC 蛋白酶体降解已成为一种新的治疗手段,包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)。PROTAC可以靶向
HER3
并诱导靶点进入细胞降解。尽管针对
HER3
的PROTAC还没有报道,但是目前部分报道的单抗可以实现
HER3
的部分降解,如
NG33
,被证明可以诱导
HER3
降解并抑制
HER2
驱动的癌细胞的生长。
HER3
也可以被与
HER2
结合的交联形式的
曲妥珠单抗
也会降解。 与其他
EGFR
家族成员不同,
HER3
单独过表达时并不致癌。但
HER2
/
HER3
异源二聚体在所有可能的
EGFR
家族二聚体中具有最高的转化能力。二聚体卓越的致癌能力使
HER3
在
HER2
介导的多种类型的
癌症
发生中发挥重要作用。
HER3
当前越来越受到关注。其有效性和安全性需要更多数据来验证,生物标记物的应用、获益人群的选择等问题也 等待解答。
HER3
药物研发要走的路还很长。虽然靶向
HER3
的药物研发还有很多不确定性,但
HER3
距离成药无疑越来越近。 主要参考资料: 1、Dolgin E. HER3-addicted tumors: how biotechs are closing in. Nat Biotechnol. 2022 Aug;40(8):1157-1159. doi: 10.1038/s41587-022-01425-9. PMID: 35945436. 2、Haikala HM, J?nne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33608318; PMCID: PMC8254743. 3、Heidi M. Haikalaand Pasi A. J€anne. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions.AACR 2021. 4、Shi F, Telesco SE, Liu Y, RadhakrishnanR, Lemmon MA. ErbB3/HER3 intracellular domain is competent to bind ATP andcatalyze autophosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7692–7.智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Roche Holding AG
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Merus NV
[+1]
适应症
肿瘤
乳腺癌
卵巢癌
[+3]
靶点
HER3
EGFR
HER2
[+12]
药物
Anti-Her3 therapy(Band Therapeutics, LLC)
Lumretuzumab
Patritumab
[+9]
标准版
¥
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