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阿斯利康
Saruparib
在中国启动3期临床,新一代
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂初露锋芒
2024-05-06
·
交易
·
CPHI制药在线
AACR会议
临床结果
临床3期
关注并星标CPHI制药在线中国药物临床试验登记与信息公示平台近日公示,
阿斯利康(AstraZeneca)
在中国启动了一项国际多中心(含中国)3期临床研究,以评价
AZD5305
治疗
转移性去势敏感性前列腺癌
的有效性和安全性。公开资料显示,
AZD5305(saruparib)
是
阿斯利康
研发的一款第二代
PARP
抑制剂。
Saruparib
是
阿斯利康
在研的新一代PARP1特异性抑制剂,专门针对
PARP1
设计。由于不抑制
PARP2
的活性,该产品的毒性比其他
PARP
抑制剂低。临床前研究显示,与第一代PARP1/2抑制剂相比,它具有更好的耐受性,以及和靶点的结合力与疗效。
Saruparib
分子结构式(图片来源:PubChem) 近日,在备受瞩目的美国癌症研究协会(AACR)2024年会上,
Saruparib
以其出色的临床数据引发了广泛关注。
Saruparib
作为新一代口服抑制剂,相较于传统药物,展现出了更高的安全性和疗效,为
肿瘤
治疗带来了新的希望。中期数据分析显示,
saruparib
在治疗
同源重组修复(HRR)缺陷型晚期乳腺癌
患者中显示出积极的客观缓解率和无进展生存期,近半数患者获得缓解。 本次在2024年AACR年会上公布的一项多中心1/2期临床试验(PETRA),评估了
Saruparib
在306例既往接受过治疗的
HRR缺陷型乳腺癌
、
卵巢癌
、
胰腺癌
或
前列腺癌
患者中的安全性、耐受性及有效性。这些患者在HRR五个相关基因(
BRCA1
、
BRCA2
、
PALB2
、
RAD51C
或
RAD51D
)中出现某一种突变。 结果显示,在31例接受60mg剂量
saruparib
治疗的
乳腺癌
患者中,其客观缓解率(ORR)达48.4%,中位缓解持续时间(DOR)达7.3个月,中位无进展生存期(PFS)为9.1个月。此外,活检获取的组织分析显示,
Saruparib
可抑制约90%的PARP活性。 第一代
PARP
抑制剂遭遇瓶颈 1963年人们首先发现了PARP酶,在此后的20年中不断深入研究,发现其能够有效抑制癌细胞。这也转变了
卵巢癌
的治疗模式,将生存获益提升到一个新的高度,堪称30年磨一剑的重磅药物。 21世纪初,
阿斯利康
首先开始开发
PARP
抑制剂,其药物
奥拉帕利(Lynparza)
并于2014年成为首 个获批用于治疗具有
BRCA突变的复发卵巢癌
患者的
PARP
抑制剂。随后,
卢卡帕利(Rubraca)
、
尼拉帕利(Zejula)
以及
他拉唑帕利(Talzenna)
也相继获批。至今,
FDA
/NMPA已经批准了6种
PARP
抑制剂药物分别用于
卵巢癌
、
乳腺癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
的治疗。在2020年ESMO年会上,更是将奥拉帕利推向了高潮。SOLO1研究5年随访结果惊艳世界,奥拉帕利组中位PFS达56个月,创下
PARP
抑制剂
卵巢癌
一线维持治疗“最长PFS”纪录。就在热烈讨论之际,
FDA
发出了灵魂疑问:它真的安全吗? 国内外上市的
PARP
抑制剂 图片来源:同写意Biotech 2022年,
Lynparza
、
Rubraca
以及
Zejula
由于潜在增加死亡风险的可能性,在
FDA
审查之下,被先后撤销了
卵巢癌
其三线及三线以上治疗适应症的批准。一时间
晚期卵巢癌
末线几乎“全军覆灭”。 2022年6月24日
FDA
撤回
芦卡帕利
适应症:用于治疗有害
BRCA突变 (生殖细胞系和/或体细胞) 相关的晚期卵巢癌
患者,这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。 2022年8月26日
FDA
撤回
奥拉帕利
适应症:用于治疗
有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变 (gBRCAm) 的晚期卵巢癌
患者,这些患者接受过三线或三线以上的化疗。 2022年9月14日
FDA
撤回
尼拉帕利
适应症:用于治疗
同源重组缺陷 (HRD) 阳性的晚期卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
成人患者,这些患者接受过三线或三线以上的化疗。HRD阳性定义为存在有害或疑似有害的BRCA突变或基因组不稳定性,并且患者对最后一次铂类化疗有反应但6个月后疾病进展。 2022年11月11日
葛兰素史克
(GSK) 宣布撤回
尼拉帕利
二线治疗
卵巢癌
的部分适应症。经该调整后,
尼拉帕利
仅用于有害或疑似有害的
生殖系BRCA突变 (gBRCAm) 的卵巢癌
患者人群。 到底安全性风险有多高?以
Lynparza
为例,III期研究SOLO3试验亚组分析发现,治疗组90名患者中有63人死亡,死亡率高达70%。与此同时,患者的中位生存时间也相对较短,仅为29.9月。受该试验影响,
阿斯利康
撤销了
Lynparza
用于治疗已接受过三种或多种治疗的
gBRCAm晚期卵巢癌
唏嘘的是,这项适应症正是
Lynparza
首批的第一个适应症。 目前已上市的
PARP
抑制剂对
PARP1
和
PARP2
没有选择性,这是增加死亡率风险的根本原因。研究发现,
PARP-2
的缺失会缩短小鼠红细胞寿命,从而导致
慢性贫血
,还会增加
胰腺炎
发生风险。所以高选择性 PARP-1 抑制剂不仅能够满足
肿瘤
治疗的要求,而且有助于减少对
PARP-2
抑制而产生的不良反应。 新一代
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂:曙光初现
PARP
家族中
PARP1
和
PARP2
同源性最高,因此目前已上市或处于临床阶段的
PARP
抑制剂大多是非选择性
PARP
抑制剂,对
PARP1
和
PARP2
亚型都具有强效抑制作用,因此第一代
PARP
抑制剂存在一些明显缺点,如疗效有限、药物耐药性、剂量依赖性毒性和有限的患者群体等。为了解决这些问题,研发有选择性的第二代
PARP
抑制剂是非常有必要的。目前药企们对于高选择性
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂的开发热情高涨,除了已经进入3期临床的
Saruparib
,还有
Nerviano
的
NMS-P293
、 AZ的
AZD9574
、
恒瑞
的
HRS-1167
等多款
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂也已进入1期临床,值得持续关注临床进展情况。 第二代
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂竞争格局 图片来源:药物发现进展杂评 NMS-293 NMS-P293是由NERVIANO Medical Sciences(NMS)研发的一种高选择性和脑渗透性
PARP1 抑制剂
PARP1
抑制剂,不是外排蛋白PgP的底物,具有良好的BBB透过性,与
PARP-2
相比具有>200倍的选择性,抑制过氧化氢诱导的聚ADP-核糖(PAR)合成,IC50在个位数纳摩尔范围内,具有良好的ADME特性,导致携带BRCA突变乳腺癌异种移植物的小鼠完全
肿瘤
消退。 2022年9月21日,
NMS
宣布与
默沙东
达成了一项包含期权的合作协议,以共同开发NMS-P293。根据当前协议,
默沙东
将向
NMS
支付高达6500万美元前期款项(预付款和期权行权费)。此外,
NMS
将有资格获得开发、监管和商业里程碑付款以及分级销售提成。 目前
NMS-P293
正处于临床I期开发阶段,与现有药物
替莫唑胺(TMZ)
联合用于治疗
BRCA突变肿瘤
患者和
复发性胶质母细胞瘤(GBM)
患者。由于血脑屏障的存在和
GBM
的高度恶性,
GBM
的药物研发困难重重,临床需求高度未满足,
NMS-P293
可能为
GBM
的治疗带来新的希望。
AZD9574 AZD9574
是由
阿斯利康
研发的另一款新型可透脑
PARP1 抑制剂
PARP1
抑制剂,具有
PARP1
选择性、
PARP1
捕获特性和单分子高中枢神经系统穿透性三个关键特性。在2022 AACR中,
阿斯利康
首次披露了其药物发现过程及临床前数据。结果显示,
AZD9574
对
PARP1
的选择性相较于
PARP2
和
PARP
家族其他成员超过8000倍,无论HRR状态如何,
AZD9574
在所有测试细胞株内均可抑制
PARP1
活性,其 IC50范围在0.3-2nM。
阿斯利康
以
乳腺癌
脑转移的颅内异种移植模型评估了
AZD9574
的疗效,初步结果显示,3 mg/kg AZ9574对颅内病变的动物模型表现出了显著的
肿瘤
生长抑制作用,显著延长了
荷瘤
小鼠的生存期,有望为HRD+
乳腺癌
脑转移患者提供新的治疗方案。
AZD9574
目前处于Ⅰ期临床试验。
HRS-1167 HRS-1167(M9466)
为
恒瑞医药
自主研发且具有知识产权的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂,属于第二代
PARP
抑制剂。与第一代
PARP
抑制剂相比,HRS-1167(M9466)对
PARP1
的选择性更高、亲和力更强,且可诱导DNA捕获。目前
HRS-1167
已在国内开展了三项 I 期临床试验,分别探索单药以及与
利福平
联用治疗
实体瘤
患者的疗效还有联合
ATR
抑制剂HRS2398治疗
晚期实体瘤
患者。去年 10 月,德国默克以潜在总金额高达 15 亿美元与
恒瑞
达成合作。
默克
将获得
HRS-1167
在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利,及
HRS-1167
在中国大陆与
恒瑞
共同商业化的选择权。 参考来源 1.Kunzah Jamal, Anna Staniszewska, et.al, Abstract 2609: AZD9574 is a novel, brain penetrant PARP-1 selective inhibitor with activity in an orthotopic, intracranial xenograft model with aberrant DNA repair, Cancer Res (2022) 82 (12_Supplement): 2609. 2.Giuditta Illuzzi, Anna D Staniszewska, et.al, Preclinical Characterization of AZD5305, A Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and Trapper, Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4724-4736.【企业推荐】【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
AstraZeneca PLC
US Food & Drug Administration
葛兰素史克(中国)投资有限公司
[+6]
适应症
前列腺癌
癌症
晚期乳腺癌
[+11]
靶点
PARP1
PARP
PARP2
[+6]
药物
Saruparib
PARP1抑制剂(Duke Street Bio)
奥拉帕利
[+8]
标准版
¥
16800
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