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“尖子生”的焦虑:再生元、抗
肿瘤
与转型
2024-06-03
·
交易
·
同写意
ASCO会议
财报
同写意20岁庆!中国医药创新未来之路!“意”同创新,穿越周期,赢得未来。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”! 谁都知道,抗
肿瘤
是制药行业的主赛道,放在“后
COVID-19
”时代和专利悬崖的背景下,巨头们的发力更加迫切。今年2月刚跨入“千亿美元市值俱乐部”的
再生元
,也不例外。 似乎是想要向外界证明,近期的ASCO年会上,
再生元
披露了一项首创双抗
REGN7075
在联合疗法中的早期数据。报告人强调,该组合的“结果令人鼓舞,显示出对一种极难治疗的
癌症
(
微卫星稳定结直肠癌
患者)的抗
肿瘤
反应”。 但是,再生元能否真正在此分一杯羹,结果恐怕还不甚明朗。这不仅是整个研究尚在早期,更大的问题是,
REGN7075
的安全性数据并不理想。 九成患者出现与该药相关的毒性,凸显了再生元进军
肿瘤
领域的漫长。今年以来,另一款寄予厚望的抗
肿瘤
资产,戏剧性地被
FDA
拒之门外。而从当前再生元的手牌看,这个赛道能拿得出手的商业化产品,只有一款尚未触及“重磅炸弹”门槛的
PD-1
抑制剂——都2024年了,
默沙东
的
Keytruda
凭借超过250亿美元年销售额问鼎“药王”。 再生元的调整期所剩无几。拳头产品
Eylea
正因遭受专利、竞品的冲击而销量下滑,变得岌岌可危。4月,美国司法部对
再生
元提起诉讼,直指
Eylea
定价违反了《虚假申报法》,更让这家药企不得不另寻他法。 寻找业务新的增长点迫在眉睫,减重、免疫、基因治疗等热门领域,都出现了再生元的身影。只不过,将鸡蛋放在其他篮子,能在多大程度上拯救Biotech成长起来的“尖子生”再生元,还需要等上一段时间才能揭晓。 1 抗
肿瘤
业务的落寞
再生元
在
肿瘤
领域,主要围绕
PD-1
抗体、
CD3
双抗和
CD28
双抗进行多种联合疗法的开发,覆盖血液和实体多种
肿瘤
。目前,唯一能在
再生元
财报中崭露头角的
肿瘤
产品,只有一款
PD-1
抑制剂Libtayo(西米普利单抗),用于
晚期非小细胞肺癌
的治疗。 自2022年7月起,
再生元
开始在全球范围内销售
Libtayo
,该产品在2023年的营收约8.69亿美元,同比增长50%。今年第一季度,
Libtayo
的收入为2.64亿美元,同比增长45%。增幅喜人,但距离成为能够弥补再生元支柱产品下降的营收,还有很大差距。 再生元一季度报 在双特异抗体药物开发方面,
罗氏
和
强生
强势占据市场,不过相比于后两者在
血液瘤
中的深耕,再生元更关注
实体瘤
。并且,作为
CD28
双抗的领跑者,再生元也在探索不同的治疗模式,包括与
PD-1
、
CD3
双抗的联用,可惜进展也乏善可陈。 2013年,
再生元
步入双抗领域,在其管线中增加了首个
肿瘤
领域的
CD20
x
CD3
双抗Odronextamab(REGN1979)。 凭借优异的临床I期数据,
Odronextamab
成功吸睛,与当时CAR-T疗法相比不落下风。不幸的是,随后因安全性问题该药备受争议。3月,
FDA
最终还是拒绝批准
Odronextamab
治疗
复发性或转移性滤泡淋巴瘤(FL)
和
弥漫大B细胞淋巴瘤
的上市申请。 对此,
再生元
却表示,唯一原因是确证临床的入组状态问题,而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。 这次在ASCO年会中,
REGN7075
的数据没能令
再生元
获得彻底翻盘的底气。
REGN7075
是一种首创的共刺激双特异性抗体,其作用原理是连接
CD28
阳性T细胞与表达
EGFR
蛋白的
肿瘤
细胞,这种作用机制使该产品能够恢复
肿瘤
细胞的免疫敏感性并激活T细胞的抗癌功能。 截至2023年10月13日的数据,94名患者中只有1名患者达到完全缓解,2名患者显示部分缓解,9名患者病情稳定。总体缓解率为20%,疾病控制率为80%。 在安全性方面,几乎所有患者都出现了治疗引起的不良事件,35%的参与者出现了3级或4级不良事件。90%的患者出现了被认为与研究药物相关的毒性,但这些副作用中只有7%为3级或4级。5%的患者因副作用退出研究。尚未出现与治疗相关的死亡病例。 这款产品是在
再生元
旗下的PSMA-CD28双抗REGN5678的基础上设计而得,作为“前任”,
REGN5678
和
REGN7075
发展脉络有些类似:先是公布了具有潜力的实验数据,而后又在进一步的试验中败北。 2023年,
再生元
在第二季度财报中披露,
REGN5678
与
Libtayo
组合队列中,出现2例免疫介导的5级不良事件(死亡)。随后,该公司停止接受
REGN5678
和全剂量
Libtayo
组合的患者入组,并计划探索
REGN5678
与较低剂量
Libtayo
的组合在未来的可能性。 不过与
PD-1
抗体联用,可能很难起到很好的协同效应。系统性的药物过度暴露与分布,削弱了药物浸润
肿瘤
,因为毒性的问题,可能很难增大给药窗口。在这方面,失败案例还有
BMS
和
Nektar
的资产。 2022年3月,两家公司在偏向性IL-2(Bempegaldesleukin)联合
PD-1抗体Opdivo
PD-1
抗体Opdivo治疗
转移性黑色素瘤
的III期临床,未达到PFS和ORR的主要终点。 再生元为数不多且看得见的希望,眼下大概只有靶向
BCMA
与
CD3
的双抗linvoseltamab了。 2月,
FDA
已同意优先审查其
linvoseltamab
的上市申请,用于治疗既往至少接受过三次治疗的
复发或难治性多发性骨髓瘤
患者,PDUFA日期为2024年8月22日。另外,
EMA
也已经接受
linvoseltamab
上市申请的审查。 这两项申请的递交,是基于关键性I/II期临床试验LINKER-MM1的结果。去年12月公布的试验结果显示,中位随访时间为11个月时,接受剂量为200mg的
linvoseltamab
治疗的患者中观察到客观缓解率为71%,46%达到完全缓解或更佳。 2 鸡蛋也在其他篮子 仅靠为既有产品打造坚实的护城河不是长久之计,在
肿瘤
之外,再生元也在积极探索其他领域的机会。比如,令
诺和诺德
、
礼来
身价暴涨的减重领域。 今年2月,
再生元
重申了2024年进入减肥赛道的计划。相较于执着减重数字的百分比,再生元表示会重点关注减重的质量,选择性减少脂肪含量,而减少肌肉含量的流失。
再生元
希望,通过利用其产品线中的组合治疗策略来改进治疗方案,预计在2024年年中开始一项II期研究,在
司美格鲁肽
中加入
Trevogrumab
(一种抗肌肉生长抑制素抗体)或
Garetosmab
(一种抗激活素a抗体),以提高患者的减肥质量。 在
GLP-1
之外的减重新靶点的探索上,再生元通过测序发现,
GPR75
基因与
肥胖
显著相关。目前,再生元正在通过内部和外部的组合,开发包括siRNA、小分子和抗体等多种关于GPR75的疗法。
再生元
首席科学官George yanopoulos前些日子表示,其阻断
GPR75
的研究离临床应用不远了。 对于大热的基因疗法,再生元的布局也已经持续比较长的一段时间。 早在2014年,
再生元
就与
Avalanche
签订基因治疗协议,基于后者的AAV平台开发用于治疗
眼科疾病
的基因治疗产品。 到了今年1月收购
2seventy bio
,
再生元
将其基因疗法版图再扩大不小的范围。
再生元
表示,交易完成后将成立新部门
Regeneron Cell Medicines
。 2seventy bio于2021年11月分拆自细胞治疗先驱Bluebird Bio,主要开发CAR-T细胞疗法和基因编辑技术。本次交易中,
2seventy bio
除了保留已经获批上市的
BCMA
靶向CAR-T疗法
Abecma
外,将全部在研管线打包卖给
再生元
。 而在基因疗法爆火的CRISPR技术,再生元也有涉及。 上个月底,
再生元
和
Mammoth Biosciences
宣布达成一项近期款项达1亿美元的合作协议,两家公司将共同研究、开发和商业化用于多种组织和细胞类型的体内CRISPR基因编辑疗法。
Mammoth
由
CRISPR
先驱、2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna联合创立,旨在更特异性地利用新编辑模式(包括碱基编辑、逆转录酶编辑和表观遗传编辑),在难以到达的组织中进行体内基因编辑。而在更早的8年前,
再生元
就与
Intellia
合作,拥有基于CRISPR产品多达10个靶点的开发权利,主要侧重于
肝病
治疗。 上述领域之外,再生元也在拓展抗体的联合疗法,特别是和siRNA的联用。 比如,通过将siRNA+抗体的疗法拓展到眼科;利用C5 siRNA和C5抗体的联合疗法已经在PNH中进入III期。2019年,
再生元
还与
Alnylam Pharmaceuticals
达成一项合作协议,旨在发现、开发和商业化RNAi疗法,治疗
眼科疾病
和中枢神经系统,以及肝脏中表达的几种靶标。 再生元处在III期临床的产品,图源:再生元官网 粗略看来,再生元在眼科、
心血管疾病
、免疫和
炎症
、
肿瘤
等领域都所谋甚广,储备不少研发管线,但尚处在起步阶段。而在研发业务之外,
再生元
还做起了风投。 4月,
再生元
宣布成立风险投资基金
Regeneron Ventures
,专注于有前景的生物制药、医疗保健和技术公司。
再生元
表示将在五年内每年投入1亿美元建立该基金。 重研发、负债低、稳打稳扎,过去,再生元给同行树立了一个好的“尖子生”典范;但快到“四十不惑”的年纪,这家药企仍需要思索出一条成为名副其实的Big Pharma的道路。 参考文献: 1、ASCO24: Regeneron’s Bispecific Antibody Falls Flat in Early Study;biospace 2、再生元JPM2024:
肿瘤
乏善可陈,非
肿瘤
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机构
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
US Food & Drug Administration
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+15]
适应症
肿瘤
新型冠状病毒感染
结直肠癌
[+12]
靶点
PD-1
CD3
CD28
[+5]
药物
Dalmitamig
帕博利珠单抗
阿柏西普
[+9]
标准版
¥
16800
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