Phesi最新报告：全球II期失败率走高，乳腺癌仍最受欢迎

2023-02-08

抗体药物偶联物疫苗生物类似药专利到期

开发一款创新疗法需要多久？根据对2011-2020年期间的数据统计，从I期临床到获得FDA批准上市所需要的时间平均为10.5年，成功率平均为7.9%。而随着COVID-19等“黑天鹅”的出现，临床新药开发会变得雪上加霜吗？近期，临床试验领域的服务商Phesi发布的一份报告，对2022年度全球的80917份试验记录进行分析解读。整体上，有些趋势得到了保留，例如II期临床的失败一直是考验创新管线的死亡之谷，2022年也不例外；另一些则因时间的推移而改变——随着可用疫苗和疗法的增加，COVID-19疗法的招募试验数量下降也就不足为奇。1全球“偏爱”乳腺癌？数据显示，2022年开展研究最多的五大疾病领域中，有三个是肿瘤学领域，而乳腺癌仍然保持魁首，成为临床开发适应症最大的一块。COVID-19当然也是不得不谈及的话题，位居第二。随后分别是前列腺癌、实体瘤。中风赛道取代2021年非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤，进入前五。2022年研究最多的五大疾病指征（PHESI）2021年研究最多的五大疾病指征（PHESI）药企涌向乳腺癌情有可原。作为每年影响全球220万人的大癌种，过去30年来，乳腺癌的死亡率虽下降43%，但发病率却逐年上升。援引美国癌症协会、埃默里大学、威尔·康奈尔医学院的学者联合更新发表的《2022年乳腺癌数据统计》，数据表明，2010-2019年，乳腺癌发病率每年增加0.5%。在早期乳腺癌治疗中，手术通常会结合新辅助/辅助治疗，防止复发。针对HR+/HER2-亚型，辅助治疗为首选CDK4/6抑制剂。2022年3月，礼来开发的阿贝西利用于早期乳腺癌适应症在中国获批，该药成为国内第二款CDK4/6抑制剂。但CDK4/6抑制剂也并非万无一失。有研究表明，在早期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂联合ET治疗不一定均有获益。回首2022年，哌柏西利PENELOPE-B、PALLAS两项研究皆惨遭滑铁卢，因未能改善与标准治疗的IDFS率。不得不提的，还有改变HER2治疗格局的HER2抗体、ADC、TKI抑制剂。其中，罗氏的两款HER2单抗，即曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，加之HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗 HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗，为其争来了高光之年。2019年，这三款药物的销售额合计高达109亿瑞士法郎，占罗氏制药业务总收入比重20%以上。但总有后来者跃跃欲试，摩拳擦掌，进入乳腺癌赛场一较高下。罗氏的三款产品都遭遇了不同程度的市场挤压。专利即将到期的曲妥珠单抗、帕托珠单抗，得面对生物类似药的挑战。2021年，曲妥珠单抗与利妥昔单抗的销售额分别下滑37%和28%。就连当时的“老大哥”恩美曲妥珠单抗，也在2022年德喜曲妥珠单抗game-changer式的成就下，受到不小冲击。2022年8月，德喜曲妥珠单抗获得FDA批准，成为首款针对HER2低表达转移性乳腺癌 HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向疗法。2应对外部的不确定性尽管乳腺癌是众多临床研究聚集之地，但根据统计，与2021年相比，2022年的乳腺癌试验招募减少了113项。这在Phesi总裁Gen Li看来，作为临床需求最高的乳腺癌试验，其减少是出乎意料的。不过，如果非要追溯，COVID-19是很大一部分原因。过去一年，全球出行交流的限制，阻挡不少研究的开展，试验可能无法得到原来入组病人的有效临床数据。另外，还有俄乌战争的影响。诺思格首席统计师陈刚曾接受同写意的采访时表示，“去中心化”策略确实可以作为考虑的方向，实现动态调整临床中心。面对不确定性，药企可以有更多的作为，例如对数据做一些合理的处理，技术方面可使用统计方法尽可能降低数据的不完整带来的偏移，与药监部门进行充分沟通。陈刚举例说，如果脱落的病例过多导致数据不够，比如某一个中心整个停掉，无法入组病人，那要有别的中心弥补。从试验完整性角度看，这些数据本身质量是有问题的。目前，想要定量地解决这些问题，还是有很大挑战。除了事后的统计之外，在其他阶段，比如病人的入组这些方面，药企可以迅速扩充中心，调整病人在不同中心入组。既然试验的“质”已经受到影响，只能在“量”的部分尽可能做好。当然，这也只是在样本量影响还可控的情况下能进行的操作。如果对样本量影响比例大到一定程度，像是几乎超过80%的中心都被影响叫停，那便只能放弃，所以还是应具体问题具体分析。3II期临床失败率猛增2022年，全球II期临床阶段终止的情况有所增加，达到28%，比前五年平均水平高出42%，并达到了近年来II期终止最高比例。2016-2022年临床试验的第二阶段流失率（PHESI）就连大药企也逃不脱临床失利的阴霾，首当其冲的就是BMS。去年1月的美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO GI22）上，援引BMS所披露的纳武利尤单抗联合疗法管线的II期CheckMate-9X8研究数据，在转移性结肠癌的一线治疗中，纳武利尤单抗联合标准疗法组，与标准疗法组的PFS皆为11.9个月，未能达到试验的主要终点。仅时隔半年后，BMS的因子XIa抑制剂Milvexian虽降低急性缺血性卒中和短暂性脑缺血患者的发作风险，但由于II期AXIOMATIC-SSP研究未达到主要硬性终点，相关研究也惨遭搁置。此外，辉瑞的PARP抑制剂阿维鲁单抗 PARP抑制剂阿维鲁单抗在晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）队列中的II期试验也遗憾败北。去年2月，辉瑞的在全年业绩报告中提到，在阿维鲁单抗联合他拉唑帕尼中，其客观缓解率（ORR）未达到预先设定的阈值。还有罗氏的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant与赛诺菲的终止寡核苷酸药物Lademirsen也遭遇了试验搁浅的挑战。时间拨回到2022年4月，罗氏在第一季度财报公布了Giredestrant在乳腺癌的II期acelERA研究数据，虽然该药未能达到改善PFS的主要终点，但Giredestrant的临床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟维司群，只可惜，临床前的活性优势似乎没有转化为临床获益。7月，赛诺菲的治疗罕见病之路也并非一帆风顺，其II期HERA研究在Lademirsen治疗的Alport综合征的患者并未获得相对安慰剂的显著肾功能改善。都说“失败乃成功之母”，但II期的高水平减损可能会对临床开发行业产生持续影响，并可能减缓新疗法进入市场的速度。方法论上，临床试验设计应遵循以数据为主导，以患者为中心的方法，以尽量减少方案修改，确保成功的研究结果。而工具方面，在方案设计、模拟试验和使用数字患者档案中可以应用好预测分析，助力临床加速开发，从而更快地为患者提供治疗。此外，Phesi的报告指出，研究人员也要针对适应症的预测模型来简化试验设计，通过提供可量化试验表现的详细信息，从而改善患者群体的择选，以减少修改和终止本可避免的临床研究。参考文献：1.PHESI GLOBAL DATA ANALYSIS: Top Five Studied Disease Areas in 2022；PHESI2.Breast cancer most studied diseasearea in 2022；labiotech3.《新华发布·乳腺前沿》第22篇|2022年11月乳腺癌流行病学数据更新（美国癌症协会）；上海交通大学新华医院乳腺外科 4.全球化临床试验面临的问题与CRO的应对方案；同写意5.2022年2月 | 失败临床研究TOP10；医药魔方6.2022年制药巨头失败临床研究；医药魔方识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。