攻克白血病的新靶点，Menin有何潜力？盘点全球7款临床研发管线

2024-07-02

优先审批申请上市

▎药明康德内容团队报道 2024年3月，美国FDA接受了在研疗法revumenib的新药上市申请，并授予其优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病 KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。公开资料显示，revumenib是全球首款申报上市的Menin抑制剂，代表着白血病药物研发领域的一项重大进展。该进展也引发了业界对于Menin这一靶点在白血病治疗领域潜力和前景的关注和讨论。白血病是一种恶性血液病，是威胁人类生命的常见癌症之一。根据病情恶化的速度，白血病可分为“急性白血病”和“慢性白血病”两大类。而根据出现病变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”、“淋巴细胞白血病”等等。过去几十年中，尽管白血病的治疗取得了巨大进展，但由于白血病种类较多，即便是同一种白血病，也有很多不同的亚型，因此白血病患者仍存在巨大的未满足治疗需求。当前，科学家们也在探索开发治疗白血病的新疗法，Menin就是备受关注的新靶点之一。尽管目前全球尚无Menin抑制剂获批上市，但已有多款Menin抑制剂在研产品进入临床开发。那么，Menin蛋白与白血病之间到底有何联系？全球范围内Menin抑制剂的开发现状是怎样的？它们又有望惠及哪些白血病患者？本文中就让我们一起来了解下。图片来源：123RF ——✦Menin蛋白：白血病治疗领域的新靶点✦—— 谈起Menin蛋白与白血病的关系，与两个基因的变异密不可分。其一是KMT2A基因（以前称为混合谱系白血病 [MLL]）重排。根据文献报道，约80%的婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和5%~15%的儿童和成人急性白血病患者会发生赖氨酸甲基转移酶2A （KMT2A）重排[2]。KMT2A基因重排白血病的特征是HOX基因及其辅因子MEIS1的异常过表达。携带KMT2A基因重排的急性白血病患者通常预后较差，5年总生存率不到25%。其二则是NPM1突变。核磷蛋白1基因（NPM1）突变发生在高达约30%的急性白血病中，是急性髓系白血病（AML）患者中最常见的基因变异。NPM1基因突变型AML亚群患者的基因表达谱与KMT2A基因重排的白血病相似，都有HOX基因（特别是HOXA和MEIS1）上调的现象。图片来源：123RF 研究表明，KMT2A基因重排和NPM1基因突变会导致血细胞退化或去分化，并表现得像它们起源于的干细胞一样，这会导致造血分化阻滞和白血病转化，而这一过程则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白。Menin蛋白会与KMT2A产生的蛋白质相结合，这些蛋白质形成的复合物反过来与染色质结合，并开启由突变的KMT2A或NPM1基因触发的异常信号通路。研究显示，AML对Menin蛋白的依赖与HOXA和/或HOXB基因及其辅因子MEIS1的过度表达有关。除了NPM1突变和KMT2A基因重排白血病 NPM1突变和KMT2A基因重排白血病外，其他白血病基因型或复发性细胞遗传学异常也具有这种表达特征。因此，基于Menin-KMT2A相互作用开发的Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法，尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者。 ——✦Menin抑制剂的开发✦—— 根据文献报道，第一种小分子Menin抑制剂于2012年被开发出来，并在KMT2A基因重排白血病 KMT2A基因重排白血病和NPM1突变AML模型中显示了临床前活性。羟甲基和氨甲基哌啶化合物代表了第一代Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，一系列羟甲基和氨甲基哌啶化合物被测试用于治疗各种恶性肿瘤。虽然这些化合物表现出了很强的抑制活性，但它们较差的代谢稳定性限制了体内药效学研究的进一步开展。随着研究的进行，研究人员又鉴定出了一类新型小分子抑制剂（噻吩并嘧啶类抑制剂），它们具有良好的口服生物利用度和较强的靶标结合活性，被称为第二代Menin抑制剂。研究表明，这些Menin抑制剂表现出了良好的生物活性，没有造血功能损害，在小鼠中没有明显的组织和器官毒性。大环肽样类抑制剂是研究人员基于Menin-KMT2A的相互作用开发而来，这类抑制剂通常拥有较低的分子量。在此基础上，研究人员又通过优化开发了Menin-KMT2A抑制剂，并于2020年首次在急性白血病中开展了临床试验[1]。公开资料显示，目前全球范围内尚未有Menin抑制剂获批上市，但已有不少Menin抑制剂管线正在开发中，其中有些已进入到临床阶段，进展最快的已经向FDA申请上市。临床研究阶段的Menin抑制剂管线注：本表由《医药观澜》根据公开资料梳理，为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充 Syndax公司：revumenib Revumenib是Syndax公司正在研发的一种针对Menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。Nature杂志曾于2023年3月在线发表两篇文章介绍该产品及其首次人体研究数据，并表示这些数据确立了Menin抑制剂作为易感急性白血病亚型的治疗策略。2024年3月，Syndax公司宣布该产品的新药申请（NDA）获FDA授予优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病 KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。该申请的PDUFA日期为2024年9月26日。在治疗携带KMT2A重排的急性白血病人群的关键临床试验（AUGMENT-101）中，57名可评估患者中有23%达到完全缓解（CR）或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在达到CR/CRh且进行了最小残留病（MRD）评估的患者中，70%的患者MRD为阴性。患者中的总缓解率（ORR）达到63%。82%的纳入安全性分析的受试者报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。51名患者（54%）观察到≥3级TRAE，最常见的是分化综合征（DS）、发热性中性粒细胞减少症和QTc（按心率校正的QT间期）延长。总体而言，6%的患者因TRAE而停止治疗，没有由于DS或QTc延长引起的治疗中断。此外，revumenib治疗NPM1突变AML患者的关键试验队列已完成入组，Syndax公司预计在2024年第四季度公布该研究的顶线数据，于2025年上半年提交新适应症上市申请。该产品此前已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者；并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。 Kura Oncology：ziftomenib Ziftomenib为Kura Oncology公司在研疗法，为一种针对Menin-KMT2A蛋白复合体之间相互作用的候选药物。该在研新药曾被猎药人网站列为2022年度10大“明星”小分子之一。目前，该产品单药治疗NPM1突变型AML患者正处于2期注册性临床研究阶段。2024年4月，Kura公司宣布ziftomenib已经获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性AML患者。根据2022年ASH大会公布的1期研究数据，ziftomenib表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，作为单药治疗在每日600mg剂量下活性最佳，在20例NPM1突变型复发/难治AML患者中观察到30%的完全缓解率。然而，虽然在KMT2A重排患者也中观察到有意义的临床获益，但分化综合征的副作用使大多数患者无法接受足够的治疗来达到CR/CRh的缓解标准。对于KMT2A重排AML患者，Kura公司表示将进一步开发ziftomenib与化疗的联合疗法。今年1月公布的联合疗法数据显示，ziftomenib与标准治疗方法，包括阿糖胞苷/柔红霉素（7+3）和venetoclax/阿扎胞苷（ven/aza）联合使用表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，可以在降低分化综合征风险的同时持续给药。其中，所有新诊断的AML患者接受ziftomenib和7+3治疗均达到完全缓解（CR），计数完全恢复，CR率为100%（5/5），其中包括4例NPM1突变AML患者和1例KMT2A重排AML患者。强生（Johnson & Johnson）：JNJ-75276617 Bleximenib（JNJ-75276617）是Menin-KMT2A相互作用抑制剂。在2023年11月，强生曾在国际期刊Blood上公布了JNJ-75276617单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病 NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果。安全性数据显示，30 例患者出现≥1次治疗相关不良反应(TRAE)，最常见的是分化综合征 (DS)。5例患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。有效性数据显示，在41例有疾病评估数据的患者中，26例患者的骨髓疾病负担减轻。其中，16例患者的骨髓原始细胞减少≥50%。在最高剂量水平下，≥3名患者（90 mg BID；n=8）的ORR为50%。在对≥3例患者（≥45 mg BID；n=20）的更高剂量水平的评估中，ORR为40%，7名应答者在治疗中。该研究认为：JNJ-75276617单药疗法具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性。在2024年6月举行的EHA年会上，研究人员还报告了JNJ-75276617联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病 KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病的1b期研究结果。安全性数据显示，87%（39/45）的患者至少经历一次TRAE，以恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。迄今为止，尚未报道分化综合征（DS）、QTcF延长、肿瘤溶解综合征（TLS）以及限制性毒性（DLT）。在JNJ-75276617 BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR（≥PR）为86% （18/21），CR/CRh/CRi（即cCR）率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。在所有剂量递增队列中（n=45），9名应答者停止治疗并继续进行同种异体移植，另外11名患者仍在积极治疗，其中1名患者接受研究治疗超过12个月。烨辉医药：BN104 BN104是烨辉医药首个自主研发项目，为一款新型、高选择性的口服Menin抑制剂。该产品曾获FDA授予孤儿药资格和快速通道资格，分别用于治疗AML和复发/难治急性白血病。2023年，该产品相继在中国和美国获批IND，并于2023年10月在中国完成首例患者给药。目前，BN104正在1/2期临床中评估治疗复发/难治急性白血病的疗效和安全性。目前该药的1期临床研究剂量递增阶段已经顺利结束，正在进行剂量优化来选择2期推荐剂量。据烨辉医药公开资料介绍，在临床前研究中，BN104展现出了优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。在保持治疗有效性的同时对hERG（一种离子通道）几乎不存在抑制作用，且其设计旨在避免QTc延长风险，具有潜在更好的安全性。住友制药（Sumitomo Pharma）：DSP-5336 DSP-5336是住友制药在研的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，目前正在开展针对复发或难治性急性白血病患者的1/2期临床研究，该产品还曾获FDA授予用于急性髓性白血病的孤儿药资格。今年6月，住友制药在欧洲血液学协会（EHA）年会上口头报告了DSP-5336的最新临床数据。在KMT2A重排和NPM1突变的患者中，在剂量为140mg每日两次或更高时，两组中观察到一致的缓解情况，在共21例研究中心检测到伴有KMT2A重排或NPM1突变的患者中，12例（57%）患者获得客观缓解，5例（24%）患者获得CR/CRh。迄今为止，DSP-5336仍然具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性。第一三共（Daiichi Sankyo）：DS-1594 DS-1594 DS-1594 DS-1594是第一三共在研的一种有效的选择性小分子Menin抑制剂。该产品旨在靶向并破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，抑制白血病细胞的生长和增殖。在临床前研究中，DS-1594 DS-1594显示出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，并在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，研究人员正在开展该产品治疗复发/难治急性白血病的1/2期临床研究。和黄医药：HMPL-506 HMPL-506是一种研究性的新型、高选择性靶向Menin蛋白的口服小分子抑制剂。在今年美国癌症研究协会 (AACR）年会上，和黄医药公布了HMPL-506的初步临床前数据。该产品在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。该候选药物还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。今年6月，和黄医药宣布启动HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的1期临床试验。除了上述产品，还有一些其它的Menin抑制剂正在开发中，限于篇幅，不再一一介绍。希望随着研究的进展，Menin抑制剂研究领域能够取得更多进展和突破，早日为白血病患者带来更多新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1]Thomas X. （2024）Small Molecule Menin Inhibitors: Novel Therapeutic Agents Targeting Acute Myeloid Leukemia with KMT2A Rearrangement or NPM1 Mutation. Oncol Ther. doi: 10.1007/s40487-024-00262-x. [2] Issa, G.C., Aldoss, I., DiPersio, J. et al. (2023) The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-05812-3 [3] Di Fazio, P. (2023)Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Sig Transduct Target Ther . https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-023-01627-w [4]Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. (2023) MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-05755-9 [5] Syndax Announces FDA Priority Review of NDA for Revumenib for the Treatment of Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia. 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