Refractory Acute Leukemia

▎药明康德内容团队报道 今日（9月19日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网刚刚公示，强生（Johnson & Johnson）申报的1类新药bleximenib胶囊获批临床，拟用于治疗携带组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）或核磷蛋白1基因突变（NPM1m）的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。公开资料显示，bleximenib是一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，正在国际范围内开展1/2期临床研究。根据CDE官网查询，本次为该产品在中国首次获批IND。 图片来源：CDE官网 研究表明，KMT2A基因重排和NPM1基因突变会导致血细胞退化或去分化，并表现得像它们起源于的干细胞一样，这会导致造血分化阻滞和白血病转化，而这一过程则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白。基于Menin-KMT2A相互作用开发的Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法，尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者。 Bleximenib（JNJ-75276617）是一款强效、选择性Menin-KMT2A相互作用抑制剂。临床前研究表明该产品与menin具有独特的结合模式，使其不同于其他的同类产品。根据ClinicalTrials官网，该产品目前正在目前处于1/2期临床研究阶段，作为单药疗法或与其他靶向疗法联合治疗急性白血病。 在2024年6月举行的EHA年会上，研究人员报告了bleximenib联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病的1b期研究结果。安全性数据显示，87%（39/45）的患者至少经历一次TRAE，以恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。迄今为止，尚未报道分化综合征（DS）、QTcF延长、肿瘤溶解综合征（TLS）以及限制性毒性（DLT）。 在bleximenib BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，客观缓解率（ORR）（≥PR）为86% （18/21），CR/CRh/CRi（即cCR）率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。在所有剂量递增队列中（n=45），9名应答者停止治疗并继续进行同种异体移植，另外11名患者仍在积极治疗，其中1名患者接受研究治疗超过12个月。 此外，2023年，强生还在国际期刊Blood上公布了bleximenib单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果。研究认为，bleximenib单药疗法具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性。今年9月，该产品的临床前研究成果再次发表于Blood杂志。 本次这款Menin-KMT2A抑制剂在中国获批临床，意味着它即将在中国开展临床研究。 参考资料： [1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.Retrieved Sep 19，2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]]A First-in-Human Phase 1 Study of the Menin-KMT2A (MLL1) Inhibitor JNJ-75276617 in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations. Retrieved Nov 2, 2023, from https://ashpublications-org.libproxy1.nus.edu.sg/blood/article/142/Supplement%201/57/499087/A-First-in-Human-Phase-1-Study-of-the-Menin-KMT2A  本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队报道 2024年3月，美国FDA接受了在研疗法revumenib的新药上市申请，并授予其优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。公开资料显示，revumenib是全球首款申报上市的Menin抑制剂，代表着白血病药物研发领域的一项重大进展。该进展也引发了业界对于Menin这一靶点在白血病治疗领域潜力和前景的关注和讨论。 白血病是一种恶性血液病，是威胁人类生命的常见癌症之一。根据病情恶化的速度，白血病可分为“急性白血病”和“慢性白血病”两大类。而根据出现病变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”、“淋巴细胞白血病”等等。过去几十年中，尽管白血病的治疗取得了巨大进展，但由于白血病种类较多，即便是同一种白血病，也有很多不同的亚型，因此白血病患者仍存在巨大的未满足治疗需求。 当前，科学家们也在探索开发治疗白血病的新疗法，Menin就是备受关注的新靶点之一。尽管目前全球尚无Menin抑制剂获批上市，但已有多款Menin抑制剂在研产品进入临床开发。那么，Menin蛋白与白血病之间到底有何联系？全球范围内Menin抑制剂的开发现状是怎样的？它们又有望惠及哪些白血病患者？本文中就让我们一起来了解下。 图片来源：123RF ——✦Menin蛋白：白血病治疗领域的新靶点✦—— 谈起Menin蛋白与白血病的关系，与两个基因的变异密不可分。 其一是KMT2A基因（以前称为混合谱系白血病 [MLL]）重排。根据文献报道，约80%的婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和5%~15%的儿童和成人急性白血病患者会发生赖氨酸甲基转移酶2A （KMT2A）重排[2]。KMT2A基因重排白血病的特征是HOX基因及其辅因子MEIS1的异常过表达。携带KMT2A基因重排的急性白血病患者通常预后较差，5年总生存率不到25%。 其二则是NPM1突变。核磷蛋白1基因（NPM1）突变发生在高达约30%的急性白血病中，是急性髓系白血病（AML）患者中最常见的基因变异。NPM1基因突变型AML亚群患者的基因表达谱与KMT2A基因重排的白血病相似，都有HOX基因（特别是HOXA和MEIS1）上调的现象。 图片来源：123RF 研究表明，KMT2A基因重排和NPM1基因突变会导致血细胞退化或去分化，并表现得像它们起源于的干细胞一样，这会导致造血分化阻滞和白血病转化，而这一过程则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白。Menin蛋白会与KMT2A产生的蛋白质相结合，这些蛋白质形成的复合物反过来与染色质结合，并开启由突变的KMT2A或NPM1基因触发的异常信号通路。 研究显示，AML对Menin蛋白的依赖与HOXA和/或HOXB基因及其辅因子MEIS1的过度表达有关。除了NPM1突变和KMT2A基因重排白血病外，其他白血病基因型或复发性细胞遗传学异常也具有这种表达特征。因此，基于Menin-KMT2A相互作用开发的Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法，尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者。 ——✦Menin抑制剂的开发✦—— 根据文献报道，第一种小分子Menin抑制剂于2012年被开发出来，并在KMT2A基因重排白血病和NPM1突变AML模型中显示了临床前活性。羟甲基和氨甲基哌啶化合物代表了第一代Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，一系列羟甲基和氨甲基哌啶化合物被测试用于治疗各种恶性肿瘤。虽然这些化合物表现出了很强的抑制活性，但它们较差的代谢稳定性限制了体内药效学研究的进一步开展。 随着研究的进行，研究人员又鉴定出了一类新型小分子抑制剂（噻吩并嘧啶类抑制剂），它们具有良好的口服生物利用度和较强的靶标结合活性，被称为第二代Menin抑制剂。研究表明，这些Menin抑制剂表现出了良好的生物活性，没有造血功能损害，在小鼠中没有明显的组织和器官毒性。 大环肽样类抑制剂是研究人员基于Menin-KMT2A的相互作用开发而来，这类抑制剂通常拥有较低的分子量。在此基础上，研究人员又通过优化开发了Menin-KMT2A抑制剂，并于2020年首次在急性白血病中开展了临床试验[1]。 公开资料显示，目前全球范围内尚未有Menin抑制剂获批上市，但已有不少Menin抑制剂管线正在开发中，其中有些已进入到临床阶段，进展最快的已经向FDA申请上市。 临床研究阶段的Menin抑制剂管线 注：本表由《医药观澜》根据公开资料梳理，为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充 Syndax公司：revumenib Revumenib是Syndax公司正在研发的一种针对Menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。Nature杂志曾于2023年3月在线发表两篇文章介绍该产品及其首次人体研究数据，并表示这些数据确立了Menin抑制剂作为易感急性白血病亚型的治疗策略。2024年3月，Syndax公司宣布该产品的新药申请（NDA）获FDA授予优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。该申请的PDUFA日期为2024年9月26日。 在治疗携带KMT2A重排的急性白血病人群的关键临床试验（AUGMENT-101）中，57名可评估患者中有23%达到完全缓解（CR）或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在达到CR/CRh且进行了最小残留病（MRD）评估的患者中，70%的患者MRD为阴性。患者中的总缓解率（ORR）达到63%。82%的纳入安全性分析的受试者报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。51名患者（54%）观察到≥3级TRAE，最常见的是分化综合征（DS）、发热性中性粒细胞减少症和QTc（按心率校正的QT间期）延长。总体而言，6%的患者因TRAE而停止治疗，没有由于DS或QTc延长引起的治疗中断。 此外，revumenib治疗NPM1突变AML患者的关键试验队列已完成入组，Syndax公司预计在2024年第四季度公布该研究的顶线数据，于2025年上半年提交新适应症上市申请。该产品此前已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者；并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。 Kura Oncology：ziftomenib Ziftomenib为Kura Oncology公司在研疗法，为一种针对Menin-KMT2A蛋白复合体之间相互作用的候选药物。该在研新药曾被猎药人网站列为2022年度10大“明星”小分子之一。目前，该产品单药治疗NPM1突变型AML患者正处于2期注册性临床研究阶段。2024年4月，Kura公司宣布ziftomenib已经获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性AML患者。 根据2022年ASH大会公布的1期研究数据，ziftomenib表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，作为单药治疗在每日600mg剂量下活性最佳，在20例NPM1突变型复发/难治AML患者中观察到30%的完全缓解率。然而，虽然在KMT2A重排患者也中观察到有意义的临床获益，但分化综合征的副作用使大多数患者无法接受足够的治疗来达到CR/CRh的缓解标准。对于KMT2A重排AML患者，Kura公司表示将进一步开发ziftomenib与化疗的联合疗法。 今年1月公布的联合疗法数据显示，ziftomenib与标准治疗方法，包括阿糖胞苷/柔红霉素（7+3）和venetoclax/阿扎胞苷（ven/aza）联合使用表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，可以在降低分化综合征风险的同时持续给药。其中，所有新诊断的AML患者接受ziftomenib和7+3治疗均达到完全缓解（CR），计数完全恢复，CR率为100%（5/5），其中包括4例NPM1突变AML患者和1例KMT2A重排AML患者。 强生（Johnson & Johnson）：JNJ-75276617 Bleximenib（JNJ-75276617）是Menin-KMT2A相互作用抑制剂。在2023年11月，强生曾在国际期刊Blood上公布了JNJ-75276617单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果。 安全性数据显示，30 例患者出现≥1次治疗相关不良反应(TRAE)，最常见的是分化综合征 (DS)。5例患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。有效性数据显示，在41例有疾病评估数据的患者中，26例患者的骨髓疾病负担减轻。其中，16例患者的骨髓原始细胞减少≥50%。在最高剂量水平下，≥3名患者（90 mg BID；n=8）的ORR为50%。在对≥3例患者（≥45 mg BID；n=20）的更高剂量水平的评估中，ORR为40%，7名应答者在治疗中。该研究认为：JNJ-75276617单药疗法具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性。 在2024年6月举行的EHA年会上，研究人员还报告了JNJ-75276617联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病的1b期研究结果。安全性数据显示，87%（39/45）的患者至少经历一次TRAE，以恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。迄今为止，尚未报道分化综合征（DS）、QTcF延长、肿瘤溶解综合征（TLS）以及限制性毒性（DLT）。 在JNJ-75276617 BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR（≥PR）为86% （18/21），CR/CRh/CRi（即cCR）率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。在所有剂量递增队列中（n=45），9名应答者停止治疗并继续进行同种异体移植，另外11名患者仍在积极治疗，其中1名患者接受研究治疗超过12个月。 烨辉医药：BN104 BN104是烨辉医药首个自主研发项目，为一款新型、高选择性的口服Menin抑制剂。该产品曾获FDA授予孤儿药资格和快速通道资格，分别用于治疗AML和复发/难治急性白血病。2023年，该产品相继在中国和美国获批IND，并于2023年10月在中国完成首例患者给药。目前，BN104正在1/2期临床中评估治疗复发/难治急性白血病的疗效和安全性。目前该药的1期临床研究剂量递增阶段已经顺利结束，正在进行剂量优化来选择2期推荐剂量。 据烨辉医药公开资料介绍，在临床前研究中，BN104展现出了优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。在保持治疗有效性的同时对hERG（一种离子通道）几乎不存在抑制作用，且其设计旨在避免QTc延长风险，具有潜在更好的安全性。 住友制药（Sumitomo Pharma）：DSP-5336 DSP-5336是住友制药在研的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，目前正在开展针对复发或难治性急性白血病患者的1/2期临床研究，该产品还曾获FDA授予用于急性髓性白血病的孤儿药资格。 今年6月，住友制药在欧洲血液学协会（EHA）年会上口头报告了DSP-5336的最新临床数据。在KMT2A重排和NPM1突变的患者中，在剂量为140mg每日两次或更高时，两组中观察到一致的缓解情况，在共21例研究中心检测到伴有KMT2A重排或NPM1突变的患者中，12例（57%）患者获得客观缓解，5例（24%）患者获得CR/CRh。迄今为止，DSP-5336仍然具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性。 第一三共（Daiichi Sankyo）：DS-1594 DS-1594是第一三共在研的一种有效的选择性小分子Menin抑制剂。该产品旨在靶向并破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，抑制白血病细胞的生长和增殖。在临床前研究中，DS-1594显示出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，并在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，研究人员正在开展该产品治疗复发/难治急性白血病的1/2期临床研究。 和黄医药：HMPL-506 HMPL-506是一种研究性的新型、高选择性靶向Menin蛋白的口服小分子抑制剂。在今年美国癌症研究协会 (AACR）年会上，和黄医药公布了HMPL-506的初步临床前数据。该产品在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。该候选药物还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。今年6月，和黄医药宣布启动HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的1期临床试验。 除了上述产品，还有一些其它的Menin抑制剂正在开发中，限于篇幅，不再一一介绍。希望随着研究的进展，Menin抑制剂研究领域能够取得更多进展和突破，早日为白血病患者带来更多新的治疗选择。 参考资料：（可上下滑动查看）  [1]Thomas X. （2024）Small Molecule Menin Inhibitors: Novel Therapeutic Agents Targeting Acute Myeloid Leukemia with KMT2A Rearrangement or NPM1 Mutation. Oncol Ther. doi: 10.1007/s40487-024-00262-x. [2] Issa, G.C., Aldoss, I., DiPersio, J. et al. (2023) The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-05812-3 [3] Di Fazio, P. (2023)Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Sig Transduct Target Ther . https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-023-01627-w  [4]Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. (2023) MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-05755-9 [5] Syndax Announces FDA Priority Review of NDA for Revumenib for the Treatment of Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia. Retrieved March 27, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/syndax-announces-fda-priority-review-of-nda-for-revumenib-for-the-treatment-of-relapsedrefractory-kmt2ar-acute-leukemia-302100145.html [6]REVUMENIB MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY KMT2AR ACUTE LEUKEMIA: TOPLINE EFFICACY AND SAFETY RESULTS FROM THE PIVOTAL AUGMENT-101 PHASE 2 STUDY. Retrieved June 13 , 2024. From  https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420615/ibrahim.aldoss.revumenib.monotherapy.in.patients.with.relapsed.html?f=listing%3D1%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29192%2Amarker%3D5101 [7]A PHASE 1B STUDY OF THE MENIN-KMT2A INHIBITOR JNJ-75276617 INCOMBINATION WITH VENETOCLAX AND AZACITIDINE INRELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH ALTERATIONS INKMT2A OR NPM1. Retrieved June 13 , 2024. From https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/422237/andrew.h.wei.a.phase.1b.study.of.the.menin-kmt2a.inhibitor.jnj-75276617.in.html?f=listing%3D1%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29192%2Amarker%3D5099 [8]KURA ONCOLOGY REPORTS POSITIVE PRELIMINARY ZIFTOMENIB COMBINATION DATA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA. Retrieved January 31, 2024, from https://ir.kuraoncology.com/news-releases/news-release-details/kura-oncology-reports-positive-preliminary-ziftomenib [9]A First-in-Human Phase 1 Study of the Menin-KMT2A (MLL1) Inhibitor JNJ-75276617 in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations. Retrieved Nov 2, 2023, from https://ashpublications-org.libproxy1.nus.edu.sg/blood/article/142/Supplement%201/57/499087/A-First-in-Human-Phase-1-Study-of-the-Menin-KMT2A [10]KURA ONCOLOGY PRESENTS UPDATED CLINICAL DATA FROM KOMET-001 TRIAL OF MENIN INHIBITOR ZIFTOMENIB AT AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY ANNUAL MEETING. Retrieved Dec 10, 2022, from https://ir.kuraoncology.com/news-releases/news-release-details/kura-oncology-presents-updated-clinical-data-komet-001-trial [11]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2024年3月26日，Syndax Pharmaceuticals宣布美国FDA接受其在研管线Revumenib递交的NDA并授予优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排（KMT2Ar）的复发/难治性急性白血病患者。如果进展顺利的话，Revumenib有望于2024年在美国获批。从药融云数据库获悉，Syndax Pharmaceuticals（以下简称Syndax）成立于2005年，是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发创新的癌症疗法管线。 药融云数据库：融资信息 2023年底，Syndax宣布完成此前宣布的12432431股普通股的承销公开发行，其中包括行使全部承销商购买1621621股额外股票的选择权。在扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用之前，Syndax从此次发行中获得的总收益约为2.3亿美元。此次增发无疑又为公司的融资和业务合作提供了更多机会，公司目前合作伙伴有Incyte、Vitae Pharmaceuticals（艾伯维的子公司）、UCB和拜耳。截止2024年5月23日，Syndax总市值17.09亿美元（124亿人民币）。截止2024年6月13日，收盘，每股17.40美元。 公司市值 研发管线 Syndax目前与合作伙伴进行公司管线的研发，主要包括以下三条研发管线，各管线具体进展情况如下： 01  Revumenib Revumenib（SNDX-5613）是一种新型口服Menin-KMT2A抑制剂。KMT2A重排的白血病发生在婴儿、儿童和成人患者中，NPM1突变是急性髓系白血病中最常见的基因改变，KMT2A重排和NPM1突变合计占急性髓系白血病（AML）病例的40%。在KMT2A重排或NPM1突变的急性白血病中，menin蛋白与KMT2A的相互作用对于驱动白血病促进基因的表达至关重要。临床前研究表明，靶向menin和KMT2A之间的相互作用可能是治疗携带这些突变的癌症的有效策略。目前正在开发Revumenib用于治疗KMT2Ar（KMT2A重排，也称为混合谱系白血病重排或MLLR）急性白血病（包括急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病），以及NPM1突变（NPM1m）急性髓系白血病（AML）。 Revumenib目前正在多项临床试验中进行评估，包括用于治疗复发/难治性（R/R）急性白血病的关键性AUGMENT-101试验，各项临床试验具体进展情况如下：（1）AUGMENT-101-2A是Revumenib单药治疗复发/难治性KMT2A基因重排急性淋巴细胞白血病（ALL）的试验，这是一项临床试验1/2期开放标签、剂量递增和剂量扩展队列研究。（2）AUGMENT-101-2B是Revumenib单药治疗复发/难治性KMT2A基因突变急性髓系白血病的试验。（3）AUGMENT-101-2C是Revumenib单药治疗复发/难治性NPM1m（核磷蛋白1突变）的急性髓系白血病的试验。2024年3月，公司宣布完成针对R/RNPM1mAML患者的AUGMENT-101关键试验队列的入组，顶线数据预计将于2024年第四季度公布，并可能支持2025年上半年Revumenib在R/R NPM1m AML中的sNDA（补充新药申请）。 药融云数据库：药品信息 此外，Revumenib治疗NPM1m和KMT2Ar急性白血病的多项临床试验1期联合研究正在进行，这些试验目前正在扩大，以验证推荐的临床试验2期剂量，预计2024年下半年将获得更多数据。这些试验包括：（1）AUGMENT-102试验是Revumenib联合化疗治疗KMT2Ar或NPM1m急性白血病患者的临床试验1期研究。（2）BEAT-AML主要评估Revumenib与维奈克拉（VEN）和阿扎胞苷（AZA）联合治疗一线AML患者的情况，该试验是白血病和淋巴瘤协会的Beat AML临床试验的一部分。（VEN+AZA：VEN是一种口服的B细胞淋巴瘤2选择性抑制剂，目前多项研究及临床试验证实VEN联合去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷在AML患者中可获得较高的治疗反应和无病生存率，2020年10月FDA批准VEN与AZA、地西他滨或LDAC联合用于≥75岁或因合并症不能耐受强化诱导化疗的初治AML患者，且VEN+AZA方案于2020年被写入AML NCCN指南）（3）Revumenib在不可切除的转移性微卫星稳定型结直肠癌患者中的临床试验1期概念验证正在招募中，预计在2024年第二季度提供试验的最新情况。（4）2024年第一季度启动了一项Revumenib联合7+3化疗治疗新诊断的NPM1m或KMT2Ar急性白血病患者的临床试验1期研究。（5）此外，Syndax计划在2024年底前启动一项关键性试验，将Revumenib联合维奈克拉和阿扎胞苷用于新诊断的NPM1m或KMT2Ar不适合接受强化化疗的急性白血病患者。 在2023年年底，Syndax Pharmaceuticals分享了AUGMENT-101试验关键部分的顶线数据，并且提前停止了这项临床试验，却使公司的股价下跌9%。2024年3月，公司宣布FDA已批准Revumenib的新药上市申请（NDA）优先审评，NDA正在根据FDA的实时肿瘤学审查计划（RTOR）进行审查，并已将PDUFA的目标行动日期定为2024年9月26日。 02  Axatilimab Axatilimab（SNDX-6352）是一种靶向CSF-1R（集落刺激因子-1受体）的单克隆抗体，与CSF-1R具有高亲和力结合，并阻断两种已知的CSF-1R配体CSF-1和IL-34的结合。CSF-1R是一种被认为可以控制单核细胞和巨噬细胞存活和功能的细胞表面蛋白。在临床前模型中，通过CSF-1受体抑制信号传导已被证明可以减少疾病介导巨噬细胞及其单核细胞前体的数量，这已被证明在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和特发性肺纤维化（IPF）等疾病的纤维化疾病过程中起关键作用。Axatilimab是根据Syndax和UCB于2016年签订的UCB全球独家许可开发的，2021年9月，Syndax和Incyte就Axatilimab签订了全球独家联合开发和联合商业化许可协议。 AGAVE-201试验是一项临床试验2期研究，旨在评估Axatilimab在复发或难治性活动性cGVHD患者中以三种不同剂量治疗的疗效、安全性和耐受性。2023年7月，Syndax与合作伙伴Incyte宣布，在AGAVE-201试验中，Axatilimab在cGVHD患者中进行了两次或两次以上的治疗，所有三个剂量组（每两周0.3 mg/kg、每两周1.0 mg/kg和每四周3.0 mg/kg）均达到主要终点。在0.3 mg/kg剂量治疗的前六个月内，总反应率为74%，其中60%的患者在一年内仍有反应。此外，Axatilimab总体耐受性良好，最常见的不良事件与目标效应和既往试验一致。2024年2月，FDA已接受Axatilimab（用于治疗至少两种先前的全身治疗失败后的cGVHD）的BLA（生物制品许可申请）的优先审查，并指定PDUFA行动日期为2024年8月28日。 药融云数据库：药品信息 2024年1月，Syndax宣布根据其与Incyte的2021年合作协议，它已行使其选择权，在美国共同商业化Axatilimab。此外还宣布一项临床试验2期研究（随机、双盲和安慰剂对照试验）现已公开招募，该试验旨在评估Axatilimab在IPF患者中的疗效、安全性和耐受性。其合作伙伴Incyte还计划在2024年年中启动两项Axatilimab治疗cGVHD的联合试验，包括与鲁索利替尼（JAK抑制剂，可以阻止免疫系统攻击黑色素细胞）联合的临床试验2期研究和与类固醇联合的临床试验3期研究。 03  Entinostat（恩替司他） 恩替司他是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂,可选择性抑制I类和IV类HDACs，抑制细胞增殖、促进终末分化和/或诱导凋亡，发挥抗肿瘤作用。最早由拜耳制药研发，2007年转让于Syndax，2013年Syndax将中国的商业权许可给了亿腾景昂。 图源：国家药品监督管理局 2024年4月24日，亿腾景昂宣布恩替司他片（商品名：景助达）新药上市申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 财务状况 Syndax 2023年度的研发费用从上年同期的1.185亿美元增加至1.630亿美元，研发费用的同比增长主要是由于员工相关费用和专业费用的增加以及临床和制造费用的增加；一般、销售和管理费用从上年同期的3330万美元增加到6690万美元，该项的同比增长主要是由于员工相关费用和专业费用的增加以及Revumenib和Axatilimab商业化活动的增加；年度归属于普通股股东的净亏损为2.09亿美元，或每股2.98美元。 截止2024年3月31日，Syndax尚未产生任何产品收入，因为其创造收入和盈利的能力取决于获得候选产品的上市批准并成功商业化的能力。2024年第一季度研发费用从上年同期的3410万美元增至5650万美元，研发费用的增加主要是由于临床开发和制造成本增加、员工相关费用和专业费用增加以及本期确认的开发里程碑费用；一般、销售和管理费用从上年同期的1200万美元增至2300万美元，该项的增加主要是由于员工相关费用和专业费用的增加，以及Revumenib和Axatilimab的商业化活动增加。该季度报告的归属于普通股股东的净亏损为7240万美元，或每股0.85 美元。 截至2024年3月31日，Syndax 拥有5.22亿美元的现金、现金等价物，预计可以支持公司的研究、临床开发和商业运作到2026年。对于第二季度，Syndax预计研发费用为5000~5500万美元，总运营费用为8000~8500万美元。对于2024年全年，Syndax预计研发费用为2.4~2.6亿美元，总运营费用为3.55~3.75亿美元，其中包括预计4300万美元的非现金股票补偿费用。 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。