Revumenib

▎药明康德内容团队编辑2024年，全球医药创新迎来重要里程碑——美国、欧盟和日本的监管机构共批准55款新药。值得注意的是，其中近80%的药物针对具有明确作用机制（MOA）的靶点开发，其中更有9个靶点此前没有任何一款上市药物能够对它们发挥作用。近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，围绕这9个突破性靶点及其对应的8款创新药物（其中1款药物同时针对2个靶点）展开了分析。从分子类型来看，这8款药物涵盖了2款小分子抑制剂、2款融合蛋白、1款单克隆抗体、1款双特异性疗法、1款寡核苷酸疗法以及1款放射性显像剂，其适应症主要集中在罕见病、心血管疾病、血液病以及肿瘤领域。此外，其中3款药物被行业媒体Evaluate评选为2024年10大潜在重磅疗法。药明康德内容团队根据参考资料[1]整理Revuforj（revumenib）▲Revumenib结构式（图片来源：ChemSpider）Revumenib是Syndax Pharmaceuticals开发的一种针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。2024年11月，它获得FDA批准治疗携带KMT2A易位的复发或难治性（R/R）急性白血病成人和1岁以上儿童患者。值得一提的是，revumenib是首款获批的menin抑制剂。从机制上看，revumenib可阻断野生型赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）及其融合蛋白与menin在KMT2A易位的急性白血病中的相互作用，并抑制致白血病相关基因的转录。Voydeya（danicopan）▲Danicopan结构式（图片来源：ChemSpider）Danicopan是阿斯利康（AstraZeneca）开发的一款口服补体因子D小分子抑制剂，被设计作为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的补体C5抑制剂疗法的添加药物。这些患者带有临床上显著的血管外溶血症状。Danicopan可选择性地抑制替代通路中的关键补体因子D，阻断C3转化酶生产而抑制替代通路活性。与C5抑制剂不同的是，danicopan阻止C3b片段在患者血红细胞上的沉积，控制PNH患者红细胞分解与血管外溶血，进而改善患者的治疗效果。2024年4月，美国FDA批准其作为标准疗法补体因子C5抑制剂Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加疗法，用于治疗PNH成人患者的血管外溶血（EVH）。Imdelltra（tarlatamab）Tarlatamab是安进（Amgen）公司开发的一种双特异性T细胞接合器（BiTE），通过同时结合T细胞上的CD3和癌细胞上的DLL3，使患者自身的T细胞与癌细胞非常接近。这导致了免疫突触的形成和癌细胞的裂解。DLL3是治疗小细胞肺癌（SCLC）一个令人兴奋的靶点，因为大约85%到94%的SCLC患者的癌细胞表面表达DLL3，它在正常细胞中表达极少。2024年5月，美国FDA加速批准tarlatamab上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，这些患者在接受化疗时或之后出现疾病进展。此前安进的新闻稿指出，tarlatamab是首款用于治疗实体瘤的获批BiTE疗法。Vyloy（zolbetuximab）Zolbetuximab是安斯泰来（Astellas Pharma）旗下一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的IgG1单克隆抗体。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。研究表明，zolbetuximab与CLDN18.2的结合通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。2024年10月，美国FDA批准zolbetuximab与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者的一线治疗，这些患者的肿瘤需通过FDA批准的检测确定为CLDN18.2阳性。根据新闻稿，zolbetuximab是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。值得一提的是，除了FDA，zolbetuximab已获得全球五个监管单位的批准，包含在2024年3月26日，日本厚生劳动省率先批准zolbetuximab，这是该疗法的全球首批。Zolbetuximab并随后在2024年分别获英国药品和健康产品监管局、欧盟委员会以及韩国食品药品安全部批准上市。Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）Nogapendekin alfa inbakicept是一款白细胞介素-15（IL-15）超级激动剂，由ImmunityBio旗下Altor BioScience所开发。IL-15通过影响自然杀伤（NK）细胞和免疫T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。该疗法是一种由IL-15突变体（IL-15N72D）和inbakicept（IL-15Rα sushi结构域与IgG1 Fc域融合蛋白）组成的蛋白复合体。它与βγT细胞受体结合，直接特异性刺激CD8阳性T细胞和NK细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，它在患者体内具有更优的药代动力学特性，且能在淋巴组织中存在更长时间，表现出增强的抗肿瘤活性。Nogapendekin alfa inbakicept在2019年获FDA授予突破性疗法认定，用于与BCG联合治疗此前对BCG应答不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌患者。2024年4月，美国FDA批准Anktiva与卡介苗（BCG）联合使用，用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。值得一提的是，行业媒体Evaluate曾将这款疗法列为2024年有望获批的10款潜在重磅疗法之一。Winrevair（sotatercept）来源：123RFSotatercept是一款潜在“first-in-class”的IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与IgG1的Fc域融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导，并降低肺动脉高压（PAH）患者的肺血管阻力。在临床前实验中，它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。Sotatercept是默沙东于2021年以约115亿美元收购Acceleron Pharma公司获得的关键疗法。此前，sotatercept已获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压疗法。此外，这款疗法还被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅的疗法之一。2024年3月，美国FDA批准sotatercept上市，用于治疗肺动脉高压。根据当时的新闻稿，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。Rytelo（imetelstat）Imetelstat是Geron公司开发的一款"first-in-class"寡核苷酸端粒酶抑制剂。端粒是染色体末端的保护帽，每次细胞分裂时都会自然缩短。在低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）中，异常骨髓细胞通常表达端粒酶，端粒酶会重建端粒，从而导致不受控制的细胞分裂。临床前和临床试验数据显示，imetelstat通过抑制端粒酶活性，可以抑制癌变干细胞和祖细胞不可控制的增殖，导致癌变细胞的凋亡，具有改变疾病进程的活性。2024年3月，美国FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）以12比2的投票结果，支持该疗法获批。6月，美国FDA批准imetelstat用于治疗患有低风险至中等-1风险的骨髓增生异常综合征（MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。根据新闻稿，该疗法是首个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。此外，这款疗法也被行业媒体Evaluate列为2024年10大潜在重磅疗法之一。Flurpiridaz F 18来源：123RFFlyrcado是一种放射性诊断药物，从分子结构上看，Flyrcado是线粒体复合物1（MC-1）抑制剂pyridaben的类似物，能够结合具有活性线粒体的心脏组织，从而通过正电子发射断层扫描（PET）成像来评估心肌缺血和梗死状况。Flyrcado的半衰期长达109分钟，显著长于现有的PET心肌灌注成像（MPI）示踪剂，使其为运动负荷试验与冠状动脉疾病（CAD）的心脏PET成像相结合提供了切实可行的机会，从而能够有效评估患者的心肌缺血情况。GE HealthCare于2017年从Lantheus公司获得了flurpiridaz F18的全球独家商业化权利，并主导了该产品的资金投入和开发直至获批。2024年9月，美国FDA批准了Flyrcado，用于已知或疑似CAD的成年患者，以评估心肌缺血和心肌梗塞。参考资料：[1] Novel drug targets in 2024.Retrieved April 11th，2025, From https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-025-00069-z[2] 各公司官网免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2024 年，美国、欧盟和日本药品机构批准了 55 种新药。对相应的药品说明书和原始文献进行分析发现，约 80% 的这些药物具有明确的作用机制（MoA）靶点（《自然综述：药物发现》16，19 - 34；2017）。此外，其中 9 个 MoA 靶点尚未被任何先前获批的药物调节。在此，我们重点介绍这些靶点以及相应的 8 种药物（表 1）。表1 | 2024 年获批的具有新作用机制靶点的药物在近二十年来致力于癌症治疗的 menin 抑制剂研究后，小分子药物 revumenib 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。Revumenib 阻断野生型赖氨酸甲基转移酶 2A（KMT2A）和 KMT2A 融合蛋白与 menin 在 KMT2A 重排急性白血病中的相互作用，抑制白血病生成性转录。表 1 中的另一种小分子药物 danicopan 是补体因子 D（一种红细胞形成 C3 转化酶所需的丝氨酸蛋白酶）的抑制剂，可减少成人阵发性夜间血红蛋白尿的血管外溶血。两种基于抗体的疗法 tarlatamab 和 zolbetuximab 分别获批用于广泛期小细胞肺癌和胃或胃食管结合部腺癌。Tarlatamab 是一种双特异性抗体，可结合肿瘤细胞表面的 DLL3（delta - like 配体 3）和细胞毒性 T 细胞表面的 CD3，促进 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤。Zolbetuximab 是一种针对 claudin 18 亚型 2（CLDN18.2）的单克隆抗体，CLDN18.2 是一种在多种胃肠道癌症中过表达的紧密连接蛋白。Sotatercept 和 nogapendekin alfa inbakicept 是融合蛋白。Sotatercept 由激活素受体 IIA 的细胞外结构域与免疫球蛋白 G1（IgG1）Fc 结构域连接而成。该药物可捕获转化生长因子 - β超家族成员，如激活素 A 和 B，抑制激活素信号传导，降低肺动脉高压患者的肺血管阻力。Nogapendekin alfa inbakicept 是由两个 nogapendekin alfa（IL - 15N72D 变体）部分和 inbakicept（一种二聚体 IL - 15Rα sushi 结构域 - IgG1 Fc 结构域融合蛋白）组成的复合体。它作为 IL - 15 受体激动剂，旨在激活并促进自然杀伤细胞、CD8 + T 细胞和记忆 T 细胞的增殖。Nogapendekin alfa inbakicept 通过导管注入膀胱，获批与卡介苗（BCG）疫苗联合用于治疗对 BCG 无反应的非肌层浸润性膀胱癌成人患者。共价脂化 13 - 聚合寡核苷酸 imetelstat 可结合人端粒酶 RNA 组分的模板区域。它抑制在骨髓增生异常综合征患者中增加的端粒酶逆转录酶（TERT）的活性。最后，flurpiridaz F 18 是线粒体复合体 1（MC-1）抑制剂吡啶苯（一种杀虫剂）的类似物，可结合具有活性线粒体的心脏组织，使正电子发射断层扫描成像能够评估心肌缺血和梗死。从治疗领域角度看，6 种药物针对罕见病，5 种用于癌症，2 种用于心血管疾病，1 种用于血液病。参考来源：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-025-00069-z识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。