医药企业技术交易实务系列文章之二——医药企业技术交易架构设计

2022-12-21

细胞疗法医药出海

01引言在国家宏观政策鼓励和创新药品研发环境不断改善的情况下，我国医药企业技术交易市场活跃愈发活跃，越来越多的医药企业选择“出海”寻求更广阔的市场或者引进境外成熟的技术来丰富自身的药品管线，交易金额也不断创下新高，不可忽视的是未能设计最佳交易架构所带来的技术发展瓶颈和法律合规风险。对于有合作意向的医药企业来说，一个最优的交易结构可以提高技术交易的可预见性与确定性，为交易顺利高效的实施和未来持续合作打下夯实的基础，减少交易双方的财务负担和合规成本，并基于对交易双方各方面优势及核心诉求进行考量，实现最有效的合作。本文作为医药企业技术交易实务系列文章之二，将从医药企业技术交易中常见的几种架构类型入手，分析架构设计时需要考量的各项因素，帮助合作双方为利益最大化或技术发展目标，选择最适合自己的交易结构。02医药企业技术交易架构类型及实例分析(一)JV模式含义：通过合作双方成立合资公司(Joint Venture，“JV”)的方式，共同拥有医药产品和分享收益，由其中一方出资，另一方向合资公司提供药品技术许可，并由该合资公司作为MAH负责完成医药产品的注册、生产和销售等商业化活动，可概括为：合资新设+技术入股，具体的权利义务分配在合资协议或股东协议中体现。优点：合作一方可以以技术入股，另一方可以以资金入股，最大程度发挥双方的优势，也增加了合作方的主体多样性。一定程度上能解决研发前期资金不足或技术研发难度大、技术不先进等情况。缺点：以技术入股的一方，技术的价值存在一定的不确定性。此外，合作双方对技术所附的知识产权归属可能会产生争议。如成立的合资公司资金或经营出现问题，无法再继续进行开发或商业化，或合作双方意图终止合作，JV在解散时可能会面临一些纠纷。代表实例：复星医药与美国Kite2017年1月10日，上海复星医药(集团)股份有限公司(“复星医药”)的全资子公司上海复星医药产业发展有限公司(“复星医药产业”)与美国Kite Pharma(吉利德科学旗下公司)签订《中外合作经营合同》(“经营合同”)，共同设立中外合作经营企业复星凯特生物科技有限公司(“复星凯特”)(股权架构图见图一)，专注于肿瘤细胞治疗产品的研发、产业化和商业化发展。根据经营合同，复星医药产业拟现金出资2,000万美元，Kite Pharma 以其产品及专有技术独家使用权作价2,000万美元，各占合营企业 50% 股权。同时，由复星医药产业另向复星凯特支付等值于4,000万美元的现金，用于复星凯特支付《技术许可协议》(“许可协议”)的相关专利和技术费用。根据许可协议，复星凯特将获得Kite Pharma就其研发的KTE-C19于中国境内(不包括港澳台地区)的商业化权利以及后续产品(即 KITE-439及KITE-718)授权许可的优先选择权。复星凯特将根据KTE-C19的研发进展及市场情况向Kite Pharma支付3,500万美元的里程碑付款。当复星凯特达到双方约定的累计盈亏平衡并开始盈利后，Kite Pharma有权在销售提成期间向新公司收取年净销售额的5%作为技术许可使用费。治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta (KTE-C19)在2017年10月获得FDA批准上市。Yescarta (KTE-C19)在中国的上市申请于2020年3月被国家药监局药品审评中心纳入优先审评，2021年6月22日阿基仑赛注射液(商品名：奕凯达®)正式获得国家药监局批准上市，成为中国首个获批上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。值得关注的是，其第二个适应症(用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤)药品注册申请已获受理，并被纳入优先审评品种名单。2022年3月，复星凯特第二款 CAR-T 细胞治疗产品 FKC889(用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)成人患者)获批于中国境内开展临床试验。由此可以看出，复星医药和Kite Pharma在本合作模式中，有效的发挥了双方的优势，同时也将合作药品技术有效的推向了市场。(图一：复兴凯特股权架构图)(二)投资并购模式含义：通过股权投资或者股权收并购的方式参与或控制另一方的经营活动，从而快速获取药品资源。优点：对于收购方来说，通过收购一些拥有核心技术和潜力产品的创新公司，可以利用自身的完整产业链快速将产品推向市场，提高总体研发效率。同时可以降低研发风险，丰富产品管线，维持收购方的利润增长，而对于被收购方来说，可以专注于早期的药物开发，通过并购交易可以弥补在临床试验、市场开发环节经验和成本的不足，更快地实现市场回报。缺点：与仅针对某个产品或技术的交易相比，投资并购这样深度合作的风险更大，合作双方都需要付出大量时间成本和资金成本来进行充分的尽职调查。尤其是对收购方而言，需要对目标公司的债务及其连带责任负责，增加了潜在的财务和法律风险。实践中，国内新药的研发机构主要是科研院校为主，科技成果的转化过往难以以公司形式得以转化。并且，国内近几年医药行业成为投资热点，行业整体估值偏高，而可选的优质标的较少，医药行业并购的成功率较低。此外，美国外资投资委员会(CFIUS)近年来不断加强对外国对美国医药和生物技术这类敏感行业投资的监管，对于积极布局“出海”的国内药企来说是不利的。代表实例：复星医药与Gland Pharma 复星医药通过控股子公司出资不超过12.6亿美元收购Gland Pharma Limited(“Gland Pharma”)约86.08%的股权，这是迄今中国制药企业交易金额最大的海外并购案。Gland Pharma与复星医药有很强的战略适配性、互补性，并购之后它会成为复星医药一个很好的平台：一方面与复星医药国内的注射剂及生物制药的研发、制造能力是非常互补的，复星能够提供很多符合国际标准、通过美国FDA认证的注射剂原料药，同时复星的生物制药可通过Gland Pharma在印度完成最终制剂的制造、生产、销售，销往全球市场。此外，复星医药在中国拥有强大的市场能力，Gland Pharma的一些有一定技术壁垒的好产品，也可引进到国内市场；同时复星研发出来的较好的注射剂产品，也可通过Gland Pharma进入全球市场，双方实现了合作共赢。(三)合作开发/委托开发模式含义：由于创新药研发难度大，研发周期长，投入资金高，合作双方可以采用合作开发的方式来实现优势互补，共同完成某项药品的研发工作，一般来说需要双方共同担负临床以及临床前的开发成本。合作双方需在合作合同或委托合同中对开发后的专利申请权及专利权的归属进行约定，其中相对权益较少的一方需要付给权益较多一方的付款，并通过委托第三方(例如CSO，CMO或CDMO等)进行后续的生产、销售等商业化活动。优点：在开发过程中合作双方分别负责自己擅长的研究内容，专业度较高，并共同承担药物开发的风险。缺点：对合作双方对该合作的认知统一性要求较高，双方对于产品价值预期和风险承担认识不免存在一定差异，在研发决策或后续商业化过程中容易出现不一致的情况。代表实例：百济神州与 SpringWorks Therapeutics 百济神州与 SpringWorks Therapeutics("SpringWorks”) 宣布达成全球临床合作协议(“协议”)，评估百济神州在研 RAF二聚体抑制剂 lifirafenib(BGB-283) 与 SpringWorks在研 MEK 抑制剂 PD-0325901 的联合疗法在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。百济神州是一家处于商业阶段的生物医药公司，专注于用于癌症治疗的创新型分子靶向和肿瘤免疫药物的开发和商业化；SpringWorks是一家处于临床阶段的罕见病和肿瘤医药公司，专注于为治疗缺乏的患者群体寻找和开发创新型治疗方案。根据协议条款，百济神州将负责进行针对携带 RAS、RAF 突变和其他 MAPK 通路异常的晚期实体瘤患者的 1b 期临床研究，此项研究预计于2019年第一季度开展，所有临床研究和管理责任成本将由双方平均分摊。作为合作的一部分，SpringWorks 将监督固定剂量的制剂工作。该合作有效结合了药物开发过程中百济神州和SpringWorks的擅长研究内容。(四)技术许可授权(License)模式含义：通过合作双方签署药品技术许可协议，产品许可方将知识产权、技术资料、研发数据等许可给被许可方，约定向许可方支付一定首付款，并约定后续的里程碑款项及未来的销售提成，从而被许可方获得在其所在地区或全球范围内的研发、生产和销售的商业化权利，具体的权利和义务分配在许可协议中体现。优点：针对某一药品技术进行授权许可，合作的范围和深度相对来说是有限的，适合初次合作，有利于licensee尽早锁定有潜力有价值的药品技术，也可以帮助licensor进入许可地市场。缺点：若临床试验最终未能成功或药品最终未能成功上市，licensee将损失之前支付的预付款和部分里程碑付款。代表实例：再鼎医药与MacroGenics2021年6月15日，根据合作和许可协议(“合作协议”)，再鼎医药的美国全资子公司(“再鼎”)和 MacroGenics 同意基于 MacroGenics 专有的 DART ®和 TRIDENT ®多特异性技术平台，合作开发和商业化多达四种基于双特异性抗体的分子。根据合作协议，各方同意贡献特定的知识产权，以实现最多四种未来基于CD3或CD47的双特异性分子的研究、开发、制造和商业化。再鼎将获得两个项目在大中华区、日本和韩国的独家权利，以及另外两个项目的全球独家权利。根据合作协议条款，对于所有四个项目，MacroGenics 将收到 2500 万美元的预付款。此外，作为根据合作协议授予再鼎权利的部分对价，再鼎与MacroGenics签订了股票购买协议，据此再鼎将在一次私募(“私募”)中购买MacroGenics的股票，总共958,467股新发行的普通股，每股面值0.01美元，每股购买价为31.30美元，总收益约3000万美元(统称“发行”)。本次发行预计于2021年第二季度末完成。此外，MacroGenics 有资格获得高达14亿美元的潜在开发、监管和商业化里程碑付款。如合作产品被商业化，MacroGenics还将根据特定产品的年净销售额获得分级特许权使用费，但在特定情况下会有所减少。再鼎还可选择通过支付约 8,500 万美元，将主要研究分子的特许权使用费安排转换为全球 50/50 的损益分享安排。作为采用授权引进模式的代表性企业，再鼎和MacroGenics的长期战略合作了弥补自身在治疗肿瘤领域研发能力和管线不足问题，同时利用MacroGenics独有的专有的双亲和重靶向技术平台进行开发，努力提升自己的研发短板。03医药企业技术交易架构设计考量因素(一)合作双方的企业性质对于拟进行技术合作的双方而言，交易主体的性质和特点是设计药品技术交易架构需要考量的核心因素之一。若一家Biotech公司和一家Pharma/MNC企业之间产生了合作的意向，那么通常会采用技术授权许可(license)的方式进行交易或Pharma/MNC企业直接收购Biotech公司。Biotech公司处在成长初期，多数主攻前沿靶点和技术，并依赖于市场融资来获得资金支持，来进行创新药物的研发，拥有核心技术和潜力产品，而对于一个药品后期开发的能力和资源，包括临床、合规注册、商业化生产、GMP生产、药品销售等等缺乏经验，Biotech公司的科学家和研究人员对商业化板块一开始并不擅长。而Pharma/MNC企业在药品市场上已经具有一定的规模，并且有一定的资金实力，拥有成熟的早期开发、临床研究、生产和销售的完整产业链，非常适合将已经进入到临床后期的项目继续向上市、生产、销售快速推进，可利用成熟的准入和销售体系以及医保目录谈判经验等，去实现药品的商业化开发。此外，部分市值和体量皆处于中等或较小水平的Pharma，在拥有强大、稳定且专业性极高的的执行团队和稳定的资金支持的条件下，也是Biotech公司进行技术授权许可(license)交易的可能合作对象，在药品的海外临床开发方面，Pharma不一定比MNC与企业弱，并且MNC通常同时掌握并预计开发多个技术，而Pharma则是全心全意专注投入。更关键的是，Biotech公司业能在决策时拥有足够的话语权和主动权。若两家Biotech公司拟进行合作，那通常会选择合作开发的交易架构，合作双方都是有一定研发基础和研发实力的医药企业，在合作开发的过程中可以实现优势互补，互相学习交流，共同进行决策，并且双方分摊研发的高成本和长周期带来的各项风险。若两家上市公司之间产生合作的意向，那么通常会采用投资并购的交易架构，以此可以解决同业竞争的问题，双方将资源和资金进行全方位的合作及整合，业务协同效应得到最大程度的发挥，对于双方未来的长期发展也有极大的促进作用。若是一家医药企业正在市场上寻求前期技术研发的资金支持，那么可以合作的交易主体其实具有多样性，并不局限于各类医药企业，也可以包括资本公司，并且通常会采用JV，即成立合资公司的交易模式，一方以资金入股，以达到技术切入某一管线或研发领域的目的；一方以技术入股，获取合作方充足的研发资金，合作双方各取所需。(二)合作双方的商业诉求在确定了合作双方的企业性质后，双方商业诉求的匹配是合作顺利开展和推进的前提和基础。当合作一方的商业诉求是希望补充产品线或切入新业务领域，以相比自主研发较低的成本支出获得创新药品种权益，减少新药开发风险，尽早锁定创新产品，以丰富自身的产品管线，巩固在药品市场上的优势，维持公司的利润增长，而另一方的商业诉求是稳步推进创新药的研发进程，提高研发效率，获得现金流来解决研发过程中资金需求大的顾虑，并为未来的商业化做好准备，那么双方的商业诉求是有适配性的，合作的预期效果也是非常可观的。若合作一方的商业诉求是追求在商业市场上快速变现，实现企业利润的快速增长，企业经营的重点是药品的生产、推广和销售等商业化活动，自身不具备一定的临床研究实力；而另一方是着重于药品技术的开发，致力于药品技术的不断创新，增加某适应症治疗的可能性，那么双方的商业诉求时不匹配的，合作的效果也就不言而喻。(三)技术特征和发展目标药品技术的特征和对其未来的发展目标也是选择交易结构时不可忽略的因素：(1) 针对已上市的药物产品的技术交易，或引入进口医药产品时，通常会采用设立合资公司(JV)的交易结构。(2)针对尚未上市的药物产品技术，通常会选择技术授权许可或合作开发、委托开发的交易结构。同时，对于药品技术未来的战略发展方向，合作双方需保持一致性，譬如针对已成功上市的肿瘤治疗的药品，是选择继续深入开发技术，积极拓展其他的适应症，发展新靶点新技术，达到更高的技术壁垒，还是直接投入生产销售，转向商业化阶段，也是合作双方需要谨慎选择和商讨的内容。在满足药品技术特征和合作双方的发展目标的基础上，可以更好发挥技术本身的最佳价值，从长远角度，也促进了合作双方商业目标的最终实现04结语无论是在产品和业务方面长期的战略合作伙伴，还是针对特定产品和技术的初次合作尝试，医药企业也面临着不同的“出海模式”的复杂性和各自的挑战，创新且合适的交易结构将有利于合作企业减少各类风险，实现合作双方利益最大化，互利共赢。在搭建完医药企业技术交易的合作基础，完成交易结构的设计之后，合作双方权利义务的分配以及更多药品技术交易的细节法律问题在后续协议的谈判和起草过程中也浮现了出来，本系列文章的下一篇将针对医药企业技术交易的核心条款中许可技术或产品条款的约定实例及法律关注点进行分析，欢迎各位读者持续关注，并随时和我们分享意见和交流。本文作者：刘婷婷刘婷婷律师是上海市锦天城律师事务所资深律师，现为上海市律协医药健康研究会干事、威科先行医药行业智合规专家成员、中国合规专业人士协会会员等。刘婷婷律师自执业以来精耕于生命科学和医药健康领域，主要为跨国药械企业(包括但不限于阿斯利康、雅培、西门子医疗、默沙东、勃林格殷格翰、罗氏、百济神州、爱施健、美纳里尼、天境生物、邦耀生物等)、医疗机构(包括但不限于国内首家外资三甲综合性医院和顶级公立三甲医院)、医疗(生)集团、互联网医疗健康企业以及专投医疗药械项目的专业基金公司等提供投资并购、药械技术交易和合作、合规及公司日常等法律服务，包括协助京新药业(002020)与德国Evotec公司签署合作协议、拓展EVT201全球授权范围等。联系电话：15216738527(同微信)联系邮箱：tinaliu@allbrightlaw.com周汝歆周汝歆律师是上海市锦天城律师事务所律师助理。周汝歆律师毕业于华东政法大学, 获得法学学士学位, 并于美国乔治城大学法学院获得法学硕士学位和证券与金融法证书。具有中国律师职业资格。周汝歆主要就生命科学与医疗健康、网络安全与数据合规、反垄断、反腐败及公司合规的日常事务提供法律服务。备注：文章中脚注内容因外链限制已略< PAST · 往期回顾 >医药企业技术交易政策背景及趋势——医药企业技术交易实务系列文章之一