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Lecanemab
完全获批,解救困在
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里的做药人
2023-07-08
·
交易
·
生物制品圈
申请上市
阿尔茨海默病(AD)
药物研发,是一个充斥着模糊、破碎与不确定的试验场。 我们清楚地知道人类无法逃避衰老与失去,却依然想要去延长这场漫长的告别。但
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的发病机制仍模糊不清,前仆后继的在研药物屡屡碰壁。 7月6日,拿到完全批准的
Lecanemab
无疑是穿透迷雾的一束光,对“这条路能不能走通”给出了一个肯定的答案。在几十年令人沮丧的试错之路上,它是人类历史上抗击
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的道路上里程碑节点。在几位业内人士的反馈中,我们看到,
Lecanemab
的数据可能不算完美,但足够激动人心。 “20年来首款”、“与会专家6:0认可完全批准”、“CDR-SB评分的变化降低27%”、“
脑肿胀
降低至13%,出血降低至14% ”……我们常用这些数字来让
Lecanemab
更具象化。但当成功与失败浓缩成冰冷的数字,人们在创造历史过程中的喜悦、激动、苦恼和不甘往往会被淹没,这究竟是一款怎样的药物?
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赛道正在发生着怎样的变化?仅有这些数字还不足以解答。 我们能从
Lecanemab
的历程中触碰到这种真实的生命力和偶然性,也能感知到每位科研人,乃至整个赛道的顽强不息,以及决心做出一款
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药物的共同愿望。
Lecanemab
在接力中一路走到今天。大约30年前,Lars Lannfelt驱车前往地球尽头的北极社区,在那里,他首次在
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患者身上发现产生β淀粉样蛋白的基因突变。20年前,Lannfelt和同伴创立
BioArctic
,开始与同样决心开发
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药物的卫材接触,并不断加深、扩大合作。11年前,Gunilla Osswald和几位专家离开即将撤出CNS领域的
阿斯利康
,加入仅有20人的
BioArctic
,助力
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药物开发。9年前,
卫材
的合作伙伴
渤健
也加入
Lecanemab
项目的研发和商业化进程中。
Lecanemab
讲述的是一个众人拾柴的故事,而它的火焰又能成为其他同行者的柴,让无数仍困在
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药物研发里的制药人看到前路有光,再燃前进动力。1四十年,穿行在迷雾中
卫材
,日本五大制药巨头之一,对初代
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药物
多奈哌齐
的研发可回溯至1983年。当时卫材研究组原本计划开发
他克林
的衍生物,却发现它们均有跟
他克林
类似的毒性。于是,该团队转向对公司内部研制的化合物进行随机筛选,发现研发抗动脉硬化新药时合成的化合物对
乙酰胆碱酯酶
有一定的抑制活性,
卫材
在后续一系列结构修饰与片段优化后,
多奈哌齐
诞生了。初始方向正确,过程相对顺利,
多奈哌齐
在1996年底成功上市。深谙美国市场“接力做药”的通则,
卫材
找到
辉瑞
一起推进
多奈哌齐
在美国市场的商业化,这款药物很快就成为爆品,
卫材
也进入世界制药企业销售额排名前20榜单。然而,短暂的辉煌之后,
卫材
和一众专研
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药物的团队一样,陷入泥沼。图1 1998-2017年阿尔兹海默药物获批与失败数量对比(绿色为获批、深红色为失败)根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告,2000年到2017年,药企针对
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累计投入的研发费用已超过6000亿美元,但这一时期内仅有4款
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药物获得批准。虽然这与FDA收紧Me-too药物的审评尺度不无关系,但那些获批上市的药物,都只能延缓症状发生,疗效有限。
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作为当今最难攻克的疾病之一,在
胆碱酯酶抑制剂
和
美金刚
之后,很长一段时间都再无全新机制的创新药被成功研发出来。即便是已深耕
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领域数十年的
卫材
,也鲜有收获。这些年,有不少MNC因
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药物的失败而宣布减少投资甚至是退出CNS领域。2017年,
默沙东
verubecestat
的III期临床宣告失败,该公司在
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药物竞争中逐渐退场;同年,
GSK
关闭了以
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、帕金森和各类
疼痛
疾病为主要研究领域的中国研发中心。就连最初在
多奈哌齐
上吃到甜头的
辉瑞
,都于2018年宣布结束所有
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和帕金森等CNS在研项目;2019年,
安进
退出CNS领域。去年年底,
罗氏
宣布
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候选药物
gantenerumab
的III期临床再次以失败告终。
卫材
与
渤健
推出的
Aducanumab
曾给业界带来希望,在2021年6月获得FDA加速批准,初期资本市场预估该药物将达到百亿销售额,成为“重磅炸弹”。事实上,由于美国医保拒绝覆盖、医生对这种药物有效性抱有严重怀疑,
Aducanumab
几乎从未得到市场的支持。这样难以预测的失败使
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药物研发又蒙上一层阴影。今天,幸运的是,在不确定中寻找确定,有人真的找到了。2解救困在
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里的做药人“跟挽救患者相比,
Lecanemab
解救了一众CNS做药人,这个层面的意义同样重大”。深耕CNS领域的周显波博士在听到这一消息时,如释重负,喜悦溢于言表。与
Aducanumab
相比,
Lecanemab
显著降低了
脑肿胀
的发生率——在研究期间,接受
Lecanemab
治疗的患者中仅有13%出现
脑肿胀
。同时,
Lecanemab
已被证明可以减少斑块的积累,并将早期阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降速度减慢了27%。27%并不是一个惊人的数字,且仅仅是认知下降的减缓,而非提高。和现在被称为金标准的
多奈哌齐
、
美金刚
等药物相比,不算出彩,很多人因此认为
Lecanemab
的临床价值不大。但对于
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赛道来说,抗体药物的主要贡献在减缓疾病的进程,一点微小的进步都足以振奋人心。更重要的是,现在
Lecanemab
完全获批让一众后继者看到,这条路是走得通的。“我们终于不是在完全的黑暗中摸索了。”一位CNS领域的教授说。无论是争议不断的底层理论Aβ学说,还是关于副作用的安全性难题,抑或FDA态度上的转变,对
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药物赛道都可谓是一个极大的利好。在绝症药物上,比如
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、
渐冻症
、
肿瘤
等,市场明显察觉FDA近年的松口,有些药物凭借生物标志物等间接终点结果也能获批上市。“我们可以看到,在
Lecanemab
这款药物的推进中不断有MNC来接下接力棒。虽然
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发病机制还有很大模糊的成分,但是在努力的不止有我们,产业里上下游包括理论、诊断、批准、商业化等都综合起来解决问题。”周显波博士表示,这是一件令人振奋的事,以整体性的理解来推进
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药物开发,没有人在孤军奋战。当然,在此之前,大到MNC,小到每一位做药人,都曾敏锐地嗅到一丝机会。2020年开始,几家MNC高调回归CNS领域,多项重磅交易直指
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药物开发。
GSK
与
Alector
达成合作,开发针对
神经退行性疾病
的两款抗体
AL001
和
AL101
;
默沙东
与
Cerevance
达成11亿美元的合作,利用
Cerevance
的NETSseq 技术平台筛选新的
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药物靶点;
艾伯维
以10亿美元收购了主推
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药物管线
SDI-118
的
Syndesi Therapeutics
;
BMS
与
Prothena
达成研发合作,获得了
Prothena
在研
Tau
蛋白抗体疗法
PRX005
的美国开发权益。一些做药人瞄准了即将来临的“黄金时代”,准备好要大展拳脚。今年初,周显波博士离开了
中泽医药
,转而成立了
阿斯诺来
,他已经感知到“
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药物研发风口就要来了”。3再给
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药物一些时间
Lecanemab
最终的临床获益情况还需要更多时间来验证,但在商业化上是否会重蹈
Aducanumab
的覆辙?市场会不会买单,这是许多投资人仍在摇摆的主要原因之一。
Lecanemab
在1月获得加速批准后,实际上已经打开了通往美国市场的大门,但很少有老年人能够负担得起这一昂贵的治疗(每年定价为2.65万美元),那时美国联邦医疗保险(Medicare)对该药物的覆盖范围仅仅限制在参与临床试验的人上。 此前,STAT的一篇报道表示,
Medicare
称尽管受到来自国会和倡导者的压力,
Medicare
也不会很快改变其对
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药物的覆盖计划。但是,情况随着
Lecanemab
获得完全批准而转变,据华尔街见闻披露,
Medicare
已承诺在FDA批准这一药物的同一天开始承保
Lecanemab
,只是会附加一些条件。
高盛
估计,
Lecanemab
的销售峰值或可达到157亿美元。商业化之路虽还不能完全看清,可从
Lecanemab
的优势与不足中,业界对于
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药物的开发已经进一步摸索出方向。
Lecanemab
提供了一个很好的基础,“在这个基础上的联合用药很值得一试,比如
Lecanemab
和免疫药物的联用,以及和可塑性神经元结合实现的创造性疗法,都是国际
AD
新药研发领域的风口”,周显波分享说,毒副作用如果也能在临床上得到解决,药物前景会更好。在中国,已上市的
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原研药物仅有
绿谷制药
的
甘露特钠
。当我们谈到“中国
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药物开发的种子选手”时,周显波表示,虽然要判断竞争格局还为时尚早,但中国
AD
药物开发无疑已经进入了百花齐放、百家争鸣的“黄金时代”。“
阿斯诺来
引进了
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领域全球唯一的口服通过迷走神经脑肠轴起效的多肽药物,
卓凯
的基于
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遗忘机制的全球首个
Rac1
靶向药已经进入临床,
恒瑞
的自主研发的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707也已经进入了临床I期,还有一些团队在做目前
AD
临床一线药物衍生物。”同时,中国是世界上老年人口最多的国家,据估算,到2040年,中国
AD
患者人数将超过2200万人。无论从患者人数还是临床医生资源来看,中国在精准神经学、
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早筛领域都具备绝对的资源优势。另一方面,我们也能看到来自
CDE
的一些好消息。比如,今年初,
CDE
将
礼来
的
AD
抗体新药
Donanemab注射液
纳入了“拟突破性治疗品种”。中国还需要2-3年时间,
AD
药物的竞争格局就会相对明朗。在这一过程中,像
Lecanemab
的故事一样,产业上下游的合力起到至关重要的作用。这场关于
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药物开发的接力,仍在继续。参考资料:1.多奈哌齐-
阿尔茨海默症(AD)
治疗药物 ;DTDM-药三角02152.跨国药企回归CNS的“姿势” | 行业观察;研发客
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机构
BioArctic AB
AstraZeneca PLC
Eisai Co., Ltd.
[+21]
适应症
阿尔茨海默症
肿胀
疼痛
[+4]
靶点
AChE
TAU
RAC1
药物
仑卡奈单抗
双羟萘酸多奈哌齐
盐酸他克林
[+11]
标准版
¥
16800
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