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▎药明康德内容团队报道
近段时间,中国在精神分裂症治疗领域迎来多项进展。仅六月份,就有3款精神分裂症疗法在中国获批上市;而在七月,又有至少2款新机制的精神分裂症药物在中国获批临床。
精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病,对于公共卫生是一项重要的挑战。患者阳性症状包括幻觉、妄想、思维混乱,阴性症状包括情感淡漠、社交退缩以及记忆、决策等认知功能的损伤。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状,但仍有很大一部分患者对现有疗法无效,或出现不可接受的副作用。
精神分裂症新药开发难度大,失败率高,研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。本文将根据公开资料,整理当前在中国正在研发的精神分裂症产品管线,仅供读者参阅。(注:本文仅盘点部分在中国开展临床研究的精神分裂症在研管线,为不完全统计。)
图片来源:123RF
再鼎医药/百时美施贵宝:KarXT
作用机制:M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂
中国研发阶段:3期临床
KarXT(xanomeline-trospium)是一种潜在“first-in-class”毒蕈碱类抗精神病药物。该产品用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理,PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿,如果获得批准,KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。
在中国,再鼎医药拥有KarXT在大中华区(包括中国内地、香港、澳门和台湾地区)的开发、生产和商业化权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。在近日公布的第二季度财务报告中,再鼎医药表示预计未来12个月内将向中国NMPA提交KarXT用于治疗精神分裂症的上市申请。
公开资料显示,通过新的作用机制,KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂,被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同,KarXT不会直接阻断多巴胺受体,提供了一个治疗精神分裂症的潜在新方法。在百时美施贵宝公布的长期试验结果中,52周时,KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。
勃林格殷格翰:lclepertin(BI 425809)
作用机制:Gly-T1抑制剂
中国研发阶段:3期临床
Lclepertin是勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研发管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1(Gly-T1)抑制剂,通过抑制Gly-T1改善N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症和阿尔茨海默病发病的病理原因之一。
目前该产品正在开展全球3期临床试验,中国也同步参与其中。2021年5月,美国FDA 基于一项2期临床试验的积极结果,授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月,该产品在中国也被CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,该产品有3项针对精神分裂症的临床研究正在进行中,其中包括两项3期疗效和安全性试验研究(招募完成)和1项长期安全性延长试验(招募中)。
翰森制药:HS-10380片
作用机制:多靶点激动剂
中国研发阶段:2期
公开资料显示,HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的自主研发项目之一,为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂,对5-HT2A受体具显著拮抗作用,有望改善精神疾病患者的症状。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网,翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究,以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。
京新药业:JX11502MA片
作用机制:多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂
中国研发阶段:2期
根据京新药业公开资料介绍,JX11502MA为该公司在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂,它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用,可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网,京新药业目前正在开展一项2b期和一项2c期临床研究,评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。
灵北制药/恩华药业:Lu AF35700/NHL35700
作用机制:小分子靶向药
中国研发阶段:2期临床
Lu AF35700是灵北公司(Lundbeck)开发的一款口服小分子药物,拟用于治疗难治性精神分裂症。公开资料显示,该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体,对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体,其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月,恩华药业与灵北达成合作,获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,一项评价NHL35700治疗精神分裂症的有效性及安全性的2期临床试验正在进行中。
中泽医药:ZZ6398
作用机制:D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四个受体泛拮抗剂
中国研发阶段:2期临床
中泽医药聚焦精神分裂症创新药研发。该公司核心产品ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂,可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用,来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。ZZ6398在动物模型中对三大症状都有效且呈剂量覆盖。目前,中泽医药正在开展一项1b/2a期临床研究,评估该产品在精神分裂症患者中多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。中泽医药产品管线中还有其他3款处于临床前阶段的精神分裂症在研药物,靶点和作用机制方向分别为DA/5-HT、免疫、神经发育。
默沙东(MSD):MK-8189
作用机制:PDE10A选择性抑制剂
中国研发阶段:1期临床
MK-8189是一款磷酸二酯酶10A(PDE10A)的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达,而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关,包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明,PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍,表明MK-8189除了精神病症状外,还可能对认知障碍具广谱活性。
早前,MK-8189已在健康人群和精神分裂症患者中完成了多项1期试验,目前在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。
绿叶制药:LY03020
作用机制:TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂
中国研发阶段:1期临床
LPM787000048马来酸盐缓释片(LY03020)为绿叶制药基于新分子实体/新治疗实体技术平台开发,为一款痕量胺相关受体1(TAAR1)和5-羟色胺2C受体(5-HT2CR)双靶点激动剂,为新一代抗精神病药物。近日,绿叶制药宣布该产品在中国获批临床,拟用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍。8月13日,该产品单次剂量递增1期临床研究已经登记启动。
据绿叶制药新闻稿介绍,不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制,新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效,减少不良反应的作用,有望减少锥体外系反应(EPS)和代谢综合征等不良反应,并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等现有治疗方案尚无法满足的治疗需求。临床前研究表明,LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍,且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。
恩华药业:NH300231肠溶片
作用机制:5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂
中国研发阶段:1期临床
根据恩华药业此前公告介绍,NH300231是该公司自主研发的1类新药,具有新颖的药理机制,为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂,且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体,同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明,NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网,恩华药业正在开展一项1期临床研究,评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。
旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所:TPN672
作用机制:双向调节多巴胺受体
中国研发阶段:临床1期
TPN672是一款在研抗精神分裂症药物,由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示,TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用,并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体,从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。TPN672于2017年5月在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,该产品已经完成两项1期临床,还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。
礼来/索元生物:美泊谷美特(pomaglumetad,DB103)
作用机制:强效mGlu2/3受体激动剂
中国研发阶段:1期临床
DB103(pomaglumetad methionil)是一款开发用于治疗精神分裂症的药物,靶点是谷氨酸受体。该产品由索元生物从礼来公司(Eli Lilly and Company)引进。在中国,该产品的国际多中心临床试验于2018年底获得NMPA批准。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,一项DB103在早期精神分裂患者中的安全性、耐受性和药代动力学研究1b期研究已经完成。
纽欧申医药:NS-136
作用机制:毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂
中国研发阶段:获批临床
NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂(M4 PAM)。根据纽欧申医药此前新闻稿介绍,对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制,尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步,受到广泛的关注。NS-136片此前已经在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月,该产品在中国获批IND,拟开发治疗精神分裂症。
恩华药业:CY150112
中国研发阶段:1期临床
CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物(尚未披露靶点机制),于2020年在中国获批临床,开展开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。
翰森制药:HS-10509片
中国研发阶段:1期
HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药,目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。
绿叶制药:LPM526000133富马酸盐胶囊(LY03017)
中国研发阶段:1期
绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已于今年在中国获批临床,拟开发治疗精神分裂症阴性症状(NSS)、帕金森病精神病性障碍(PDP)相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍(ADP)相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,绿叶制药已经针对该产品开展3项1期临床研究,评估其安全性、耐受性和药代动力学。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。
旺山旺水生物:VV119胶囊
中国研发阶段:1期
VV119胶囊为一款化药1类新药,于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网,旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究,分别评估单次和多次口服VV119胶囊,在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。
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参考资料:
[1]各公司官网及公开新闻稿
[2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
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阿尔茨海默病(AD)药物研发,是一个充斥着模糊、破碎与不确定的试验场。 我们清楚地知道人类无法逃避衰老与失去,却依然想要去延长这场漫长的告别。但AD的发病机制仍模糊不清,前仆后继的在研药物屡屡碰壁。 7月6日,拿到完全批准的Lecanemab无疑是穿透迷雾的一束光,对“这条路能不能走通”给出了一个肯定的答案。在几十年令人沮丧的试错之路上,它是人类历史上抗击AD的道路上里程碑节点。在几位业内人士的反馈中,我们看到,Lecanemab的数据可能不算完美,但足够激动人心。 “20年来首款”、“与会专家6:0认可完全批准”、“CDR-SB评分的变化降低27%”、“脑肿胀降低至13%,出血降低至14% ”……我们常用这些数字来让Lecanemab更具象化。但当成功与失败浓缩成冰冷的数字,人们在创造历史过程中的喜悦、激动、苦恼和不甘往往会被淹没,这究竟是一款怎样的药物?AD赛道正在发生着怎样的变化?仅有这些数字还不足以解答。 我们能从Lecanemab的历程中触碰到这种真实的生命力和偶然性,也能感知到每位科研人,乃至整个赛道的顽强不息,以及决心做出一款AD药物的共同愿望。 Lecanemab在接力中一路走到今天。大约30年前,Lars Lannfelt驱车前往地球尽头的北极社区,在那里,他首次在AD患者身上发现产生β淀粉样蛋白的基因突变。20年前,Lannfelt和同伴创立BioArctic,开始与同样决心开发AD药物的卫材接触,并不断加深、扩大合作。11年前,Gunilla Osswald和几位专家离开即将撤出CNS领域的阿斯利康,加入仅有20人的BioArctic,助力AD药物开发。9年前,卫材的合作伙伴渤健也加入Lecanemab项目的研发和商业化进程中。 Lecanemab讲述的是一个众人拾柴的故事,而它的火焰又能成为其他同行者的柴,让无数仍困在AD药物研发里的制药人看到前路有光,再燃前进动力。1四十年,穿行在迷雾中卫材,日本五大制药巨头之一,对初代AD药物多奈哌齐的研发可回溯至1983年。当时卫材研究组原本计划开发他克林的衍生物,却发现它们均有跟他克林类似的毒性。于是,该团队转向对公司内部研制的化合物进行随机筛选,发现研发抗动脉硬化新药时合成的化合物对乙酰胆碱酯酶有一定的抑制活性,卫材在后续一系列结构修饰与片段优化后,多奈哌齐诞生了。初始方向正确,过程相对顺利,多奈哌齐在1996年底成功上市。深谙美国市场“接力做药”的通则,卫材找到辉瑞一起推进多奈哌齐在美国市场的商业化,这款药物很快就成为爆品,卫材也进入世界制药企业销售额排名前20榜单。然而,短暂的辉煌之后,卫材和一众专研AD药物的团队一样,陷入泥沼。图1 1998-2017年阿尔兹海默药物获批与失败数量对比(绿色为获批、深红色为失败)根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告,2000年到2017年,药企针对AD累计投入的研发费用已超过6000亿美元,但这一时期内仅有4款AD药物获得批准。虽然这与FDA收紧Me-too药物的审评尺度不无关系,但那些获批上市的药物,都只能延缓症状发生,疗效有限。AD作为当今最难攻克的疾病之一,在胆碱酯酶抑制剂和美金刚之后,很长一段时间都再无全新机制的创新药被成功研发出来。即便是已深耕AD领域数十年的卫材,也鲜有收获。这些年,有不少MNC因AD药物的失败而宣布减少投资甚至是退出CNS领域。2017年,默沙东verubecestat的III期临床宣告失败,该公司在AD药物竞争中逐渐退场;同年,GSK关闭了以AD、帕金森和各类疼痛疾病为主要研究领域的中国研发中心。就连最初在多奈哌齐上吃到甜头的辉瑞,都于2018年宣布结束所有AD和帕金森等CNS在研项目;2019年,安进退出CNS领域。去年年底,罗氏宣布AD候选药物gantenerumab的III期临床再次以失败告终。 卫材与渤健推出的Aducanumab曾给业界带来希望,在2021年6月获得FDA加速批准,初期资本市场预估该药物将达到百亿销售额,成为“重磅炸弹”。事实上,由于美国医保拒绝覆盖、医生对这种药物有效性抱有严重怀疑,Aducanumab几乎从未得到市场的支持。这样难以预测的失败使AD药物研发又蒙上一层阴影。今天,幸运的是,在不确定中寻找确定,有人真的找到了。2解救困在AD里的做药人“跟挽救患者相比,Lecanemab解救了一众CNS做药人,这个层面的意义同样重大”。深耕CNS领域的周显波博士在听到这一消息时,如释重负,喜悦溢于言表。与Aducanumab相比,Lecanemab显著降低了脑肿胀的发生率——在研究期间,接受Lecanemab治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。同时,Lecanemab已被证明可以减少斑块的积累,并将早期阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降速度减慢了27%。27%并不是一个惊人的数字,且仅仅是认知下降的减缓,而非提高。和现在被称为金标准的多奈哌齐、美金刚等药物相比,不算出彩,很多人因此认为Lecanemab的临床价值不大。但对于AD赛道来说,抗体药物的主要贡献在减缓疾病的进程,一点微小的进步都足以振奋人心。更重要的是,现在Lecanemab完全获批让一众后继者看到,这条路是走得通的。“我们终于不是在完全的黑暗中摸索了。”一位CNS领域的教授说。无论是争议不断的底层理论Aβ学说,还是关于副作用的安全性难题,抑或FDA态度上的转变,对AD药物赛道都可谓是一个极大的利好。在绝症药物上,比如AD、渐冻症、肿瘤等,市场明显察觉FDA近年的松口,有些药物凭借生物标志物等间接终点结果也能获批上市。“我们可以看到,在Lecanemab这款药物的推进中不断有MNC来接下接力棒。虽然AD发病机制还有很大模糊的成分,但是在努力的不止有我们,产业里上下游包括理论、诊断、批准、商业化等都综合起来解决问题。”周显波博士表示,这是一件令人振奋的事,以整体性的理解来推进AD药物开发,没有人在孤军奋战。当然,在此之前,大到MNC,小到每一位做药人,都曾敏锐地嗅到一丝机会。2020年开始,几家MNC高调回归CNS领域,多项重磅交易直指AD药物开发。GSK与Alector达成合作,开发针对神经退行性疾病的两款抗体AL001和AL101;默沙东与Cerevance达成11亿美元的合作,利用Cerevance的NETSseq 技术平台筛选新的AD药物靶点;艾伯维以10亿美元收购了主推AD药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics;BMS与Prothena达成研发合作,获得了Prothena在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。一些做药人瞄准了即将来临的“黄金时代”,准备好要大展拳脚。今年初,周显波博士离开了中泽医药,转而成立了阿斯诺来,他已经感知到“AD药物研发风口就要来了”。3再给AD药物一些时间Lecanemab最终的临床获益情况还需要更多时间来验证,但在商业化上是否会重蹈Aducanumab的覆辙?市场会不会买单,这是许多投资人仍在摇摆的主要原因之一。 Lecanemab在1月获得加速批准后,实际上已经打开了通往美国市场的大门,但很少有老年人能够负担得起这一昂贵的治疗(每年定价为2.65万美元),那时美国联邦医疗保险(Medicare)对该药物的覆盖范围仅仅限制在参与临床试验的人上。 此前,STAT的一篇报道表示,Medicare称尽管受到来自国会和倡导者的压力,Medicare也不会很快改变其对AD药物的覆盖计划。但是,情况随着Lecanemab获得完全批准而转变,据华尔街见闻披露,Medicare已承诺在FDA批准这一药物的同一天开始承保Lecanemab,只是会附加一些条件。高盛估计,Lecanemab的销售峰值或可达到157亿美元。商业化之路虽还不能完全看清,可从Lecanemab的优势与不足中,业界对于AD药物的开发已经进一步摸索出方向。Lecanemab提供了一个很好的基础,“在这个基础上的联合用药很值得一试,比如Lecanemab和免疫药物的联用,以及和可塑性神经元结合实现的创造性疗法,都是国际AD新药研发领域的风口”,周显波分享说,毒副作用如果也能在临床上得到解决,药物前景会更好。在中国,已上市的AD原研药物仅有绿谷制药的甘露特钠。当我们谈到“中国AD药物开发的种子选手”时,周显波表示,虽然要判断竞争格局还为时尚早,但中国AD药物开发无疑已经进入了百花齐放、百家争鸣的“黄金时代”。“阿斯诺来引进了AD领域全球唯一的口服通过迷走神经脑肠轴起效的多肽药物,卓凯的基于AD遗忘机制的全球首个Rac1靶向药已经进入临床,恒瑞的自主研发的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707也已经进入了临床I期,还有一些团队在做目前AD临床一线药物衍生物。”同时,中国是世界上老年人口最多的国家,据估算,到2040年,中国AD患者人数将超过2200万人。无论从患者人数还是临床医生资源来看,中国在精准神经学、AD早筛领域都具备绝对的资源优势。另一方面,我们也能看到来自CDE的一些好消息。比如,今年初,CDE将礼来的AD抗体新药Donanemab注射液纳入了“拟突破性治疗品种”。中国还需要2-3年时间,AD药物的竞争格局就会相对明朗。在这一过程中,像Lecanemab的故事一样,产业上下游的合力起到至关重要的作用。这场关于AD药物开发的接力,仍在继续。参考资料:1.多奈哌齐-阿尔茨海默症(AD)治疗药物 ;DTDM-药三角02152.跨国药企回归CNS的“姿势” | 行业观察;研发客
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