药王之殇---生物类似药风云（下）

2024-06-13

生物类似药专利到期上市批准

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。接上期---药王修美乐（Humira）历史、生物类似药、市场、开发以及商业化保护策略。详见<药王之殇---生物类似药风云（上）https://mp.weixin.qq.com/s/UHBb42gqKK13gzIX_35ZOQ> 2019年为中国生物类似药元年，在过去的5年里，有50多种生物仿制药被引入市场。NMPA与EMA&FDA批准数量而言，差距比较大。自国家药监局NMPA批准首个生物仿制药汉利康上市之前，EMA&FDA市场已经如火如荼。 2017/2018年EMA每年批准16种生物仿制药，这反映了申办者根据专利到期日和生物原研药的排他性期限来规划开发项目。而美国批准生物类似药的数量稳步增长，与EMA的初始批准率相比，FDA的批准率更快，即使批准的总数较少。图9：左：中国过去5年批准的生物仿制药（2019-2023年）与右：NMPA获批药物前EMA&FDA批准药物变化图，年份批准并在市场上销售的产品数量与批准数量不同时，将标明（绿色符号）尽管中国生物类似药与欧美相比，差距比较大，但近年已经进入蓬勃发展期。目前，中国共批准了31个基于抗体的生物仿制药，其中10个版本的贝伐单抗、7个版本的阿达木单抗、3个版本的英夫利昔单抗、3个版本的利妥昔单抗、3个版本的曲妥珠单抗、2个版本的地舒单抗和2个版本的托西里单抗。表8：NMPA批准部分生物类似药简表除了基于抗体的生物仿制药，中国市场上还有20种基于肽的生物仿制药，其中以胰岛素领域的生物仿制药占主导地位。图10：中国过去5年批准的基于抗体/肽的生物仿制药中国目前面临医保基金支出压力与日俱增，发展生物类似药的需求自然也是比较迫切。2019年百奥泰阿达木单抗注射液（商品名：格乐立）上市注册申请，该药是国内获批的首个阿达木单抗生物类似药。图11：格乐立复宏汉霖 HLX02是首个在欧洲和中国市场获得批准的曲妥珠单抗生物类似药（HLX02结合HER2细胞外结构域的重组人源化单克隆抗体，可抑制HER2依赖性肿瘤 HER2依赖性肿瘤的增殖）。图12：欧洲和中国地区同时申请批准生物类似药的关键监管考虑因素（HLX02为例）各区域在数据要求和审查方面的关键差异可能会影响到各区域的进展情况，总的来说，有效沟通和解决审查标准中的具体要求是加快不同地区平行批准的关键。HLX02获得NMPA和EMA的独立批准，凸显了不同地区监管框架内审查意见的一致性。跨地区的平行审批可以促进生物仿制药进入关键市场，弥合了国内和全球治疗替代品可及性方面的差距。图13：中国和欧洲卫生机构要求的生物仿制药申请提交前阶段和评估阶段的监管程序、各自的时间表以及涉及的委员会表9：中国、欧盟和美国在生物类似药主要法规和指南方面的异同目前中国有近200个正在进行的生物类似药开发项目，在该领域活跃的研究管道数量方面处于全球领先地位。图14：左：截至2023年9月，拟在中国上市的生物类似药，其中蓝线表示已提交的生物制剂许可申请(BLA)数量，而红线表示正在进行临床试验的拟议产品数量；右：生物仿制药类别分列。 2019年至2022年，药品审评中心发布了一系列生物类似药开发技术指南。这些指南涵盖了临床研究、临床药理学研究和药物开发与评价等各个方面。表10：药品审评中心发布的生物类似药开发技术指南迄今为止，欧盟和美国已经积累了近50亿个患者日的生物仿制药经验，世界卫生组织和美国食品和药物管理局都以欧洲生物仿制药的知识和丰富经验为基础，努力协调全球立法。现阶段，中国现有的生物类似药评价和监管体系与其他国家大体相似，存在一些细微差异（见附表）。图15：2003 年至 2019 年间世界卫生组织（WHO）、欧洲药品管理局（EMA）和（食品和药物管理局 FDA）制定生物仿制药立法和指南的时间表制药行业对生物仿制药开发的浓厚兴趣以及全球生物仿制药法规的发展导致了生物仿制药市场的增长。尽管到目前为止已经取得了进展，但随着生物类似药市场渗透率在全球范围内的持续发展，仍需要进一步的研究来评估这些药物未来对公共卫生和患者预后的实际影响。由于缺乏对其开发和批准所涉及的原则的理解，生物仿制药通常被误解为不如参考产品有效或耐受性较差。患者对生物仿制药的负面看法增加了反安慰剂效应的风险。在一项针对风湿性疾病患者的开放标签研究中，在改用Infliximab-dyyb 后的前 6 个月内，停药率为 24%，这一比率远高于患者继续使用参考产品治疗的预期比率（<10%）。针对TNF-α的治疗对免疫介导的炎症性疾病（包括牛皮癣）患者已显示出显着的临床益处，Humira已在多项临床试验中证明了中度至重度银屑病的有效性和安全性，2008年被FDA批准用于治疗牛皮癣。一项针对 7 项随机对照试验的系统评价和荟萃分析发现：阿达木单抗生物仿制药表现出与其参比药物Humira相当的疗效和安全性。当然，由于研究数量和纳入的患者数量较少（2589名），未来可能需要更多的多中心、大样本试验。图16：阿达木单抗用于银屑病患者的PASi 50, PaASi 75, PASi 90 and PASi 100森林图虽然生物仿制药的开发成本比全新的原研药（无论是化学药物还是生物药物）都要便宜、开发速度更快，但生物仿制药的开发成本仍然很高，成本可能高达3亿美元，获得新生物药物批准的过程通常持续大约12年，其中包括严格的研发阶段，药物分子已经建立和表征，因此生物类似药过程更简单。生物仿制药本质上是具有既定产品特性的现有分子的拷贝，因此无需进行初始发现或疗效阶段（II期），从而将开发时间缩短至8年或更短，并将开发成本降低10-20%。图17：生物仿制药的开发阶段和时间表生物类似药产品定价低来换量但挡不住其前期大量投入，爆发式增长难免进入国家药品集采的视野的尴尬境地。加上寒冬下创新药已经寒意十足，不少投资者展现望而却步姿态。企业应该意识到同类竞争激烈会资源浪费严重，导致在进入市场之前临床试验中的患者病例分散，造成试验进度延迟并阻碍批准程序。此外，过度的市场竞争可能会使企业无法收回研发成本，从而影响企业对未来生物制药开发的热情。生物类似药与原研药品无论在分子结构还是生产工艺等诸多方面都无法做到完全相同，故谈不上相同，更谈不上仿制药，却已经是架在高额医药费与患者治愈之间鸿沟的桥梁！生物类似药打破原研药神话，提高药物的可及性以及降低医疗负担的作用，我们有目共睹。全球生物类似药浪潮再起，药业百花齐放。中国已经进入了Biosimilar时代，原研被替代趋势已经不可逆转，药王暂未谢幕，生物类似物已经盛装登场。愿Biosimilar在侵蚀原研产品市场的同时，为更多患者带去希望！路阻虽远，行则将至。补充：详见上期<药王之殇---生物类似药风云（上）https://mp.weixin.qq.com/s/UHBb42gqKK13gzIX_35ZOQ> TNF-α靶点附图1：TNF-α阻滞剂在自身免疫性疾病中的批准时间噬菌体展示技术附表1：经批准的源自噬菌体展示技术的单克隆抗体参考文献 1.O'Callaghan J. Regulation of biosimilar medicines and current perspectives on interchangeability and policy. Eur J Clin Pharmacol. 2019 2.Sheridan M. Biosimilars: From Production to Patient. J Infus Nurs. 2024 3.Xu G. The current status of the biosimilars landscape in China. Biologicals. 2024 4.Gherghescu I. The Biosimilar Landscape: An Overview of Regulatory Approvals by the EMA and FDA. Pharmaceutics. 2020 5.Wei K. Biosimilars: navigating the regulatory maze across two worlds. Trends Biotechnol. 2023 6.Leone GM. Past, Present and (Foreseeable) Future of Biological Anti-TNF Alpha Therapy. J Clin Med. 2023 7.Zhang Y. Evolution of phage display libraries for therapeutic antibody discovery. MAbs. 2023 8.Li C. Efficacy and safety evaluations of adalimumab biosimilars in the treatment of psoriasis. J Dermatolog Treat. 2023 9.Centerforbiosimilars/Drugfuture/ /FDA/各公司官网版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。