全身长满各种肿瘤，突破性疗法让这类患者重获新生

2024-05-11

突破性疗法

▎药明康德内容团队编辑亚历山德拉·维塔莱（Alexandra Vitale）5岁时，父母察觉到她左眼的视力明显比右眼弱。经检查后，医生发现小亚历山德拉的视神经上长了一个良性肿瘤。一般来说，年纪这么小的孩子就患上肿瘤很有可能是受到了遗传因素的影响，为了保险起见，医生在切除了亚历山德拉的肿瘤后，为她进行了基因检测。而这一检测，果真发现了大问题……图片来源：123RF悄无声息长满各种肿瘤在这次检查中，小亚历山德拉被确诊患有一种名为von Hippel-Lindau（VHL）病的遗传性疾病。这种疾病由VHL基因突变引起，非常棘手。随着年龄的增长，患者患上各类肿瘤的风险会不断增加，全身多个器官都有可能长出不同的肿瘤。其中，最常见的类型包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和内淋巴囊肿瘤。对于VHL病高危人群来说，他们从出生开始就一直笼罩在这种疾病的阴影之下，需要定期进行全面的检查以确认是否有肿瘤形成。这包括从出生开始到10岁前每年一次的神经症状、视力问题、听力障碍和血压的临床评估；从5岁开始，每年需进行一次的血浆游离或尿分馏的甲氧基肾上腺素检查；从11岁开始，每两年一次的脑部和全脊柱核磁共振（MRI）检查和每2-3年一次的听力障碍评估；从15岁开始，每两年一次的腹部MRI检查；以及从15岁开始至20岁期间对无症状个体进行的内耳道MRI检查。图片来源：123RF对于已确诊VHL病的患者来说，尽管长出来的肿瘤可以通过手术切除，但他们的复发风险通常非常高，大约63%-85%的患者需要重复接受手术。如果运气不好的话，新长出的肿瘤有可能会夺走他们的生命。因此，对于该病的患者来说，每一次等待复查结果的宣布都像是在接受死神的宣判，令人倍受煎熬。和其他所有VHL病的患者一样，亚历山德拉也曾活在这样的恐惧之下。在她的成长过程中，她身体的不同部位上时不时会悄无声息地长出新的肿瘤，从眼睛、耳朵、中枢神经系统，到内分泌系统和肾脏，这些肿瘤几乎遍布了她所有能想到的身体部位。她说：“每次我回去检查，都会发现一个新的肿瘤，即使我没察觉到任何症状。”好在，通过手术，这些肿瘤都没有给亚历山德拉的生命造成过多的威胁，直到2015年的一次例行检查。亚历山德拉面临大危机2015年，MRI扫描显示亚历山德拉患上了RCC和胰腺恶性肿瘤。据报道，大约70%的VHL病患者会患上RCC，这也是导致此类患者死亡的主要原因。在医生的建议下，亚历山德拉接受了一种被称为十二指肠切除术的大手术，医生同时还切除了她的部分肾脏。据亚历山德拉描述，这是她接受过的所有手术中最糟糕的一场，术后她元气大伤，久久难以恢复。然而时隔仅仅8个月后，医生发现她的小脑上又长出了新的肿瘤。不得已之下，她只能再次手术。图片来源：123RF2018年12月，亚历山德拉又一次迎来了新的危机，她的肾脏上又长出了一个小肿瘤。回想起3年前那场噩梦般的手术，她实在是不想再遭受一次那样的痛苦了。于是，她想方设法地开始寻求别的出路。好在天无绝人之路，亚历山德拉获得了参加一种专门用于治疗VHL病在研疗法的临床试验资格。接到通知电话的那一刻，亚历山德拉喜极而泣。当时的她未曾想到，这款在研疗法将会使她重获新生。靶向诺奖信号通路的创新疗法亚历山德拉当时参加的是一项小型的2期临床试验，一种名为PT2977（即现在的belzutifan）的在研药物正在其中接受评估。这款候选疗法是一款口服HIF-2α抑制剂，最早由Peloton Therapeutics公司开发，其开发灵感来源于科学家在“氧感知通路”上的研究成果，发现该通路的3名科学家还获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。在探索该通路的过程中，科学家们发现，在缺乏VHL的肾癌细胞中，抑制HIF蛋白（一种能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因的蛋白）的功能可以成功阻止肿瘤的生长，由此证明了HIF的功能与肿瘤生长之间的因果关系。进一步的研究发现，HIF-2是真正导致肿瘤生长的“罪魁祸首”，这也让HIF-2成为了抗癌疗法开发的重要靶点。▲HIF2调节与肾癌相关的生物过程（图片来源：参考资料[6]）尽管HIF-2有潜力作为抗癌靶点，但想开发出相应的靶向疗法却并不容易。这是因为HIF-2是一个调节基因表达的转录因子，与蛋白激酶不同，转录因子通过与DNA序列结合产生活性，它并没有一个理想的活性“口袋”能够供小分子抑制剂结合。因此，当时很多像HIF-2这样的转录因子被认为是“不可成药”的靶点。但办法总比困难多，得克萨斯大学西南医学中心的科学家们发现HIF-2α蛋白上面存在着一个别构“口袋”，与这个“口袋”结合的小分子能够影响HIF-2α蛋白的构象，导致它无法与构成HIF-2转录因子的亚基ARNT结合，从而抑制HIF-2的活性。这一研究成果为新药开发人员提供了思路，Peloton Therapeutics公司使用基于结构的设计迭代方法，通过高通量筛选，最终先后发现了具有优异药理学特性的强效HIF-2α拮抗剂候选小分子疗法PT2385和PT2977。在临床前研究中，PT2385不仅能破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成，它还具有高度特异性，不会影响HIF-1。在患者来源的异种移植模型中，PT2385能够使小鼠的肿瘤急剧消退。基于这些积极结果，Peloton Therapeutics公司将PT2385推进了临床试验。▲PT2385与HIF-2α PAS-B结构域的结合会破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成（图片来源：参考资料[5]）2017年，研究人员在Journal of Clinical Oncology杂志上公布了PT2385的1期临床试验结果。PT2385具有良好的安全性，在已接受过大量先前治疗的透明细胞RCC患者中具有活性。在这项研究中，分别有2%、12%和52%的患者达到了完全缓解、部分缓解或疾病稳定。这些结果为HIF-2α靶向疗法的抗癌潜力提供了临床证据。PT2977是Peloton Therapeutics公司开发的第二款HIF-2α拮抗剂，与PT2385相比具有更高的效力，以及更稳定的药代动力学特性。亚历山德拉参加的正是旨在评估PT2977的2期临床试验。 ▲PT2977分子的结构式（图片来源：DMacks，Public domain，via Wikimedia Commons）PT2977令亚历山德拉重获新生加入临床试验后，亚历山德拉每天晚上会服用3片PT2977，尽管这种药物会使她犯恶心，但相比起再接受一场大手术来说，这点不适几乎不值一提。试验开始后，研究人员大约每3个月会对她进行一次放射学评估，以前，这是最令她感到害怕的事情，但这一次，她却隐隐期待着检查结果的公布。果然，之后的检查结果都令亚历山德拉感到欣喜万分：“在我生命的大部分时间里，我从没听到过肿瘤稳定或缩小的消息。”她说：“使用了这种药物后，我的肿瘤要么保持稳定，要么缩小到甚至都检查不出来了，我只能用重获新生来评价它对我产生的影响。”归功于这款创新疗法，亚历山德拉现在已经完全不再害怕定期接受复查了。她对未来充满了期待，且非常乐观。图片来源：123RF像亚历山德拉一样从PT2977治疗中获益的VHL病患者还有很多。2019年4月，Peloton Therapeutics公司公布了这项2期临床试验的积极初步结果。55名接受推荐剂量PT2977的患者中有22%（12例）获得了部分缓解，并且他们对该候选疗法的耐受性良好。公布结果一个月后，默沙东（MSD）斥资22亿美元收购了Peloton Therapeutics公司，旨在加快靶向HIF-2α疗法的开发，以尽快满足VHL病患者的用药需求。PT2977随后也被更名为MK-6482。首款HIF-2α抑制剂诞生在完成对Peloton Therapeutics公司的收购后，默沙东稳扎稳打地推进着PT2977的临床试验和上市工作。2021年8月13日，基于一项2期临床试验的积极结果，FDA批准了belzutifan（即MK-6482）上市，用于治疗VHL病相关肿瘤。新闻稿指出，belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂。对于生物医药产业来说，这是一次重大的胜利，它意味着又一个此前被认为“不可成药“的靶点被攻克，一种新的成药思路实现了从实验室到临床的成功转化，为行业未来的发展带来了积极的影响。除此以外，belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统治疗。在这项支持批准的2期临床试验中，belzutifan对VHL相关不同肿瘤的疗效都可圈可点。在VHL相关RCC患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%，其中56%的缓解者的中位缓解持续时间≥12个月。在其他VHL相关非RCC肿瘤患者中，24例可评估的中枢神经系统血管母细胞瘤患者的ORR为63%，12例可评估的胰腺神经内分泌肿瘤患者的ORR为83%，中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤分别有73%和50%的患者缓解持续时间≥12个月。图片来源：123RF口服系统治疗帮助VHL病患者大幅“减负”在belzutifan获批前，治疗VHL病的方法唯有对患者进行定期监测（MRI和其他检查），然后在肿瘤造成永久性的损伤之前及时进行手术切除。与亚历山德拉一样，大多数VHL病患者在其一生中要面临多次具有高风险的手术，这不仅会对他们的生活质量产生负面影响，还会增加终末期肾病的发病风险。而除了生理上的影响，这种疾病给患者和社会带来的经济负担也非常沉重。据报道，VHL病影响了全球约20万人，其中美国患者占1万人。而VHL病相关RCC在美国的患病率为0.92例/10万人，据此估算，美国约有3023名此类患者。这些患者的全因年度医疗保健费用相比于对照人群高出了36450美元。仅1名VHL病相关RCC患者每年因RCC管理（检查和诊断）而产生的医疗费用约为21123美元，肾切除手术的平均费用为29313美元。如果患者患上终末期肾病，那么术后6个月内的费用更是将高达65338美元。而除了VHL病相关RCC造成的可估计的直接医疗费用，该病对患者因生产力丧失而造成的间接费用也不容忽视。多数患者在术后需要休息一个月以上的时间，平均将导致10152美元的工资损失。长期以来，通过药物控制肿瘤的系统治疗一直是VHL病患者及其家属最大的期盼，这将帮助他们免受无止境的手术的折磨。Belzutifan的获批使他们愿望成真，拥有了除手术外、耐受性良好的口服治疗选择，这也大大减轻了VHL病的临床负担和医疗干预成本。更多潜力仍待发掘在Belzutifan首次获批后，默沙东还在不断拓展belzutifan的应用潜力，积极推进belzutifan单药或与PD-1抑制剂帕博利珠单抗 PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症方面的应用。▲Belzutifan的临床研发管线（图片来源：默沙东官网）2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为了首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的此次获批标志着自2015年以来，晚期RCC的新型治疗类别中首次有新疗法获得批准。目前，belzutifan针对子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症的临床试验均已进入2期阶段，期待更多好消息传来，早日造福更多患者。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Alexandra Vitale: A New Lease on Life, Thanks to a Breakthrough Treatment. 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