This is an exploratory study to assess [18F]PT2385 Positron Emission Tomography/Computed Tomography (PET/CT) in patients with renal cell carcinoma (RCC). This is an open-label, nontherapeutic trial. The main objective is to correlate hypoxia-inducible factor-2alpha (HIF2α) levels as determined by an investigational [18F]PT2385 PET/CT scan with the levels on subsequently obtained tissue by HIF2α immunohistochemistry (IHC). There will be three cohorts. The first pre-surgical cohort will have [18F]PT2385 PET/CT prior to nephrectomy. The uptake and retention on Positron Emission Tomography (PET), quantified as standardized uptake value (SUV) max and mean, abbreviated SUV henceforth will be correlated with HIF2α levels by IHC on the primary tumor. The second cohort will comprise patients with metastatic clear cell renal carcinoma (ccRCC). SUV will be correlated with HIF2α levels measured by IHC on a biopsy sample from a metastasis. Both low- and high-avidity sites will be biopsied and tracer uptake correlated with HIF2α IHC. A third cohort will include patients with Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome and any of the following disease manifestations - RCC, central nervous system (CNS) hemangioblastoma, and/or pancreatic neuroendocrine tumor(s). Investigational imaging will evaluate HIF2α expression within a tumor type and across different tumor types. A biopsy is encouraged but not mandatory for this cohort.

开始日期2021-08-18

申办/合作机构

The University of Texas Southwestern Medical Center

NCT03216499

/ Completed临床2期IIT

Single-Arm, Open-Label Phase II Efficacy Study of First-in-Class HIF-2 Alpha Inhibitor, PT2385, for Patients With Recurrent Glioblastoma

This phase II trial studies how well HIF-2 alpha inhibitor PT2385 works in treating patients with recurrent glioblastoma. HIF-2 alpha inhibitor PT2385 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2017-09-14

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT03108066

/ Completed临床2期

An Open Label Phase 2 Study to Evaluate PT2385 for the Treatment of Von Hippel-Lindau Disease-Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma

The primary objective of this study is to assess the overall response rate (ORR) of von Hippel-Lindau (VHL) disease-associated clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) tumors in VHL participants treated with MK-3795.

开始日期2017-04-24

申办/合作机构

Peloton Therapeutics, Inc.

[+1]

100 项与 PT-2385 相关的临床结果

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100 项与 PT-2385 相关的转化医学

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100 项与 PT-2385 相关的专利（医药）

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项与 PT-2385 相关的文献（医药）

2025-01-08·Science Translational Medicine

Hypoxia-inducible factor 2 regulates alveolar regeneration after repetitive injury in three-dimensional cellular and in vivo models

Article

作者: Burman, Ankita ; Gutor, Sergey ; Kropski, Jonathan A. ; Sherrill, Taylor ; Gokey, Jason J. ; Han, David ; Lawson, William E. ; McCall, A. Scott ; Blackwell, Timothy S. ; Camarata, Jane ; Chapman, Micah ; Hunt, Raphael P. ; Tanjore, Hari ; Calvi, Carla L. ; Nichols, David ; Banovich, Nicholas E.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive interstitial lung disease in which repetitive epithelial injury and incomplete alveolar repair result in accumulation of profibrotic intermediate/transitional “aberrant” epithelial cell states. The mechanisms leading to the emergence and persistence of aberrant epithelial populations in the distal lung remain incompletely understood. By interrogating single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data from patients with IPF and a mouse model of repeated lung epithelial injury, we identified persistent activation of hypoxia-inducible factor (HIF) signaling in these aberrant epithelial cells. Using mouse genetic lineage-tracing strategies together with scRNA-seq, we found that these disease-emergent aberrant epithelial cells predominantly arose from airway-derived ( Scgb1a1-CreER –traced) progenitors and exhibited transcriptional programs of Hif2a activation. In mice treated with repetitive intratracheal bleomycin, deletion of Epas1 (Hif2a) but not Hif1a , from airway-derived progenitors, or administration of the small-molecule HIF2 inhibitor PT-2385, using both prevention and rescue approaches, attenuated experimental lung fibrosis, reduced the appearance of aberrant epithelial cells, and promoted alveolar repair. In mouse alveolar organoids, genetic or pharmacologic inhibition of Hif2 promoted alveolar differentiation of airway-derived epithelial progenitors. In addition, treatment of human distal lung organoids with PT-2385 increased colony-forming efficiency, enhanced protein and transcriptional markers of alveolar type 2 epithelial cell maturation, and prevented the emergence of aberrant epithelial cells. Together, these studies showed that HIF2 activation drives the emergence of aberrant epithelial populations after repetitive injury and that targeted HIF2 inhibition may represent an effective therapeutic strategy to promote functional alveolar repair in IPF and other interstitial lung diseases.

2025-01-01·JOURNAL OF DAIRY SCIENCE

Hypoxia-inducible factor 2α mediates nonesterified fatty acids and hypoxia-induced lipid accumulation in bovine hepatocytes

Article

作者: Gao, Jie ; Gao, Wenwen ; Qi, Dandan ; Cai, Lin ; Liu, Guowen ; Li, Xinwei ; Song, Yuxiang ; Li, Jinxia ; Du, Xiliang ; Li, Enzhu ; Kong, Fanrong ; Lei, Lin ; Liu, Menglin ; Zhao, Chenchen

Ketosis is a metabolic disorder frequently occurring in the perinatal period, characterized by elevated circulating concentrations of nonesterified fatty acids (NEFA) due to negative energy balance, resulting in fatty liver in dairy cows. However, the mechanism of hepatic steatosis induced by high concentrations of NEFA in ketosis remains unclear. Hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α), which mediates adaptation to hypoxic stress, plays a critical role in regulating lipid metabolism. In this study, we investigate whether HIF-2α is involved in NEFA-driven hepatic lipid accumulation in dairy cows with ketosis. Liver and blood samples were collected from 10 healthy cows (blood β-hydroxybutyrate (BHB) concentration <1.2 mM) and 10 ketotic cows (blood BHB concentration >3.0 mM with clinical symptoms) with similar lactation numbers (median = 3, range = 2 to 4) at 3 to 9 d in milk (median = 6). In cows with ketosis, serum concentrations of NEFA and β-hydroxybutyrate (BHB) were greater but serum concentrations of glucose were lower. Moreover, hepatic triglyceride content increased significantly. In the liver of ketotic cows, which was accompanied by upregulated HIF-2α expression. To determine the potential association among hypoxia, HIF-2α, and the formation of hepatocellular steatosis in vitro, we isolated hepatocytes from healthy calves for the following experiments. First, hepatocytes were treated with 0, 0.6, 1.2, or 2.4 mM NEFA (52.7 mM stock NEFA solution was diluted in RPMI-1640 basic medium supplemented with 2% fatty acid-free BSA to achieve the specified concentrations) for 18 h, showing that HIF-2α expression and cellular hypoxia occurred in a dose-dependent manner. Next, hepatocytes were infected with HIF-2α (encoded by EPAS1) small interfering RNA (Si-HIF-2α) for 48 h and then treated with 1.2 mM NEFA for 18 h. Results indicated that silencing HIF-2α decreased NEFA-induced lipid accumulation in bovine hepatocytes. Subsequently, hepatocytes treated with or without NEFA were placed in an AnaeroPack System, mimicking a hypoxic condition, for 0, 12, 18, or 24 h. Results showed that hypoxia could induce and further exacerbate lipid accumulation in bovine hepatocytes. Meanwhile, normal or NEFA-treated hepatocytes were cocultured with or without PT2385, a specific HIF-2α inhibitor, showing that hypoxia promoted steatosis through HIF-2α. Activating transcription factor 4 (ATF4) is an endoplasmic reticulum (ER) stress and hypoxia-inducible transcription factor. Here, bovine hepatocytes were treated with NEFA or hypoxia following transfecting ATF4 small interfering RNA (Si-ATF4), which demonstrated that ATF4 knockdown alleviated the extent of lipid accumulation in bovine hepatocytes. Besides, we found that ATF4 expression was correlated with HIF-2α levels in both liver tissue and cultured hepatocyte models. Moreover, overexpression of ATF4 weakened the beneficial effects of HIF-2α inhibition. Overall, these data suggest that NEFA-induced hepatic hypoxia significantly contributes to the progression of hepatic steatosis which in turn, intensifies hypoxia and leads to a self-perpetuating cycle of reciprocal causation, further exacerbating hepatic lipid deposition. Additionally, accumulated HIF-2α plays a critical role in this complex-origin steatosis, potentially through ATF4.

2025-01-01·In Vitro Cellular and Developmental Biology - Animal

RO4929097 inhibits NICD3 to alleviate pulmonary hypertension via blocking Notch3/HIF-2α/FoxM1 signaling pathway

Article

作者: Hu, Fang ; Li, Cheng ; Wu, Ling ; Zhu, Hao ; Zhou, Meihua ; Dai, Aiguo ; Wu, Lifu ; Liu, Wei

Pulmonary hypertension (PH) is a condition in which the smooth muscle cells (SMCs) in the pulmonary arteries multiply excessively, causing the arteries to narrow. This can ultimately result in right heart failure and premature death. Notch3 is an important factor involved in pulmonary vascular remodeling in PH. RO4929097, as a γ-secretase inhibitor that inhibits Notch3 signaling pathway, may be a potential drug for the treatment of PH, but its feasibility and related mechanism of action need to be further investigated. In vitro modeling by hypoxic incubation of human pulmonary artery SMCs (HPASMCs). RO4929097 and plasmids including overexpression-NICD3 (oe-NICD3) and NICD3 small interfering RNA (siRNA) were used to alter the expression of NICD3, and HIF-2α inhibitor PT-2385 was used to alter the expression of HIF-2α. Western blot, EdU incorporation assay was used to investigate the alteration of NICD3, HIF-2α, FoxM1 protein expression, and cell proliferation. The severity of PH in rats was assessed by measuring the weight ratio of right ventricle (RV) to left ventricle (LV) and septum (S) (RV/[LV + S]) and hematoxylin-eosin (H&E) staining of lung tissues in a hypoxia-induced PH rat model. We first determined that hypoxia induction for 48 h had the strongest induction of NICD3 and Notch3 in HPASMCs, and the strongest inhibition by 10 μM RO4929097. Treatment of HPASMCs under hypoxic conditions with RO4929097 inhibited hypoxia-induced expression of NICD3, HIF-2α, FoxM1, and proliferation of HPASMCs. The inhibitory effect of RO4929097 was reversed after overexpression of NICD3 in HPASMCs. Further, we found that PT-2385 reversed the promotional effect of overexpression of NICD3 on the proliferation of HPASMCs. In vivo experiments, hypoxia-induced PH rats treated with RO4929097 showed a reduction in right ventricular hypertrophy index (RVHI) and a return to normal pulmonary artery morphology, indicating a reduction in the severity of PH. Our data suggest that RO4929097 regulates the Notch3/HIF-2α/FoxM1 signaling pathway by inhibiting the expression of NICD3, thereby inhibiting hypoxia-induced proliferation of HPASMCs. In vivo experiments also confirmed that RO4929097 could alleviate PH as a potential therapeutic strategy.

项与 PT-2385 相关的新闻（医药）

2024-11-28

·生物世界

Immunity：张惠媛/胡洪波/刘新东团队揭示HIF2α在过敏性哮喘中的致病机制，提出靶向治疗新策略

编辑丨王多鱼排版丨水成文过敏性哮喘是一种常见的慢性呼吸道免疫疾病，主要特点为气道的慢性炎症和高反应性，通常由过敏原引发的辅助2型T细胞（Th2细胞）异常激活所致。目前，全球约有超过3亿人受哮喘困扰，且在许多发达地区，哮喘的发病率还在持续上升。尽管支气管扩张剂和糖皮质激素等现有药物能够有效缓解症状，但其并未能根治哮喘，尤其对于部分重症患者而言，常产生耐药性，这使得治疗效果有限。因此，开发新型治疗策略成为哮喘治疗研究中的一个热点问题。近年来的研究表明，过敏性哮喘的病理进程涉及多种功能失调的Th2细胞亚群，其中部分Th2细胞亚群表现出显著的致病性，成为驱动病情发生和发展的核心因素。然而，如何精准识别并靶向这些致病性Th2细胞，并抑制其分化和功能，仍然是目前治疗领域中的一大挑战。 2024年11月27日，四川大学张惠媛教授、胡洪波研究员团队与陆军军医大学刘新东教授合作，在 Immunity 期刊发表了题为：Hypoxia-inducible factor 2α promotes pathogenic polarization of stem-like Th2 cells via modulation of phospholipid metabolism 的研究论文。该研究揭示了缺氧诱导因子2α（Hypoxia-inducible factor 2α，HIF2α）在干性样Th2细胞向致病性Th2细胞的分化过程中的关键作用及调控机制，并提供了关于如何通过精确靶向HIF2α来治疗过敏性哮喘的实验依据和思路。研究团队通过分析公共数据库中单细胞数据，发现在过敏性哮喘患者、慢性鼻窦炎患者（伴有进行性哮喘或哮喘病史），以及小鼠哮喘模型中Th2细胞均呈现显著的异质性。相较于其它Th2细胞亚群，HIF2α在致病性Th2细胞中高度表达，并且其表达量与Th2细胞致病功能相关的Pparg、Il1rl1、Il5、Plin2等基因呈现高度正相关性。通过体内外功能实验，研究证明了HIF2α在Th2细胞中的重要作用。T细胞特异性敲除HIF2α显著减少了Th2细胞的分化，并且明显减轻了小鼠的哮喘症状。进一步多组学联合实验研究揭示，哮喘中致病性Th2细胞（CD45+CD11b-CD4+CXCR6+CD25+ST2+）是由干性样Th2细胞（CD45+CD11b-CD4+CXCR6+ST2-CD25-Ly108+）分化而来，HIF2α在这一过程发挥着关键作用，并维持了致病性Th2细胞的功能。在分子机制上，HIF2α在干性样Th2细胞向致病性Th2细胞分化中的作用并非孤立的，它与Th2细胞关键转录因子GATA3相互结合在其启动子区，形成了一个双向调控的信号回路，这一回路不仅维持了两者在Th2细胞中的表达水平，还在Th2细胞的分化过程中发挥了协同作用。具体而言，HIF2α与GATA3直接协同调控肌醇磷酸激酶（IPMK），进而促进磷脂代谢，活化TCR-PI3K-AKT信号通路，这一过程显著推动了致病性Th2细胞的生成。在此项研究中，研究团队还探讨了特异性靶向HIF2α的小分子抑制剂PT-2385的应用潜力。通过PT-2385抑制HIF2α的转录活性，可以显著抑制Th2细胞的分化。在小鼠哮喘模型中，PT-2385治疗组的小鼠表现出较低的Th2细胞和嗜酸性粒细胞的比例，且IL-4、IL-5、IL-13等致病性细胞因子的分泌也显著减少。进一步的单细胞转录组分析显示，PT-2385能够特异性地限制致病性Th2细胞的分化，减弱PI3K-AKT信号通路的激活，从而缓解气道炎症，有效控制哮喘的症状。综上，这项研究不仅揭示了HIF2α在致病性Th2细胞分化和功能中的关键作用，还提供了关于如何通过精确靶向HIF2α来治疗过敏性哮喘的实验依据和思路，具有重大的临床价值。此外，研究结果揭示HIF2α的小分子抑制剂具有较好的药物开发潜力，值得在临床前研究中进一步评估其安全性和疗效。有理由相信，靶向HIF2α将不仅局限于哮喘的治疗，还可能在其他II型免疫相关疾病（如过敏性鼻炎、湿疹、炎症性肠病等）的治疗中发挥重要作用。 HIF2α 通过调控磷脂代谢促进致病性 Th2 分化的机制模式图四川大学免疫与血液研究院/生物治疗全国重点实验室张惠媛教授和胡洪波研究员以及陆军军医大学/金凤实验室刘新东教授为该论文通讯作者。四川大学免疫与血液研究院/生物治疗全国重点实验室邹欣凯博士、王可玥博士、邓禹君博士和关鹏博助理实验师为该论文共同第一作者。四川大学第二医院周圣涛教授，华西医院质谱平台杜丹主任以及徐州医科大学王会教授为本研究提供了重要支持。上海交通大学李斌教授，陆军军医大学叶丽林教授和重庆医科大学黄启钊教授为本研究提供了重要材料和小鼠。论文链接： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00496-5 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

临床结果

2024-05-11

·药明康德

全身长满各种肿瘤，突破性疗法让这类患者重获新生

▎药明康德内容团队编辑亚历山德拉·维塔莱（Alexandra Vitale）5岁时，父母察觉到她左眼的视力明显比右眼弱。经检查后，医生发现小亚历山德拉的视神经上长了一个良性肿瘤。一般来说，年纪这么小的孩子就患上肿瘤很有可能是受到了遗传因素的影响，为了保险起见，医生在切除了亚历山德拉的肿瘤后，为她进行了基因检测。而这一检测，果真发现了大问题……图片来源：123RF悄无声息长满各种肿瘤在这次检查中，小亚历山德拉被确诊患有一种名为von Hippel-Lindau（VHL）病的遗传性疾病。这种疾病由VHL基因突变引起，非常棘手。随着年龄的增长，患者患上各类肿瘤的风险会不断增加，全身多个器官都有可能长出不同的肿瘤。其中，最常见的类型包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和内淋巴囊肿瘤。对于VHL病高危人群来说，他们从出生开始就一直笼罩在这种疾病的阴影之下，需要定期进行全面的检查以确认是否有肿瘤形成。这包括从出生开始到10岁前每年一次的神经症状、视力问题、听力障碍和血压的临床评估；从5岁开始，每年需进行一次的血浆游离或尿分馏的甲氧基肾上腺素检查；从11岁开始，每两年一次的脑部和全脊柱核磁共振（MRI）检查和每2-3年一次的听力障碍评估；从15岁开始，每两年一次的腹部MRI检查；以及从15岁开始至20岁期间对无症状个体进行的内耳道MRI检查。图片来源：123RF对于已确诊VHL病的患者来说，尽管长出来的肿瘤可以通过手术切除，但他们的复发风险通常非常高，大约63%-85%的患者需要重复接受手术。如果运气不好的话，新长出的肿瘤有可能会夺走他们的生命。因此，对于该病的患者来说，每一次等待复查结果的宣布都像是在接受死神的宣判，令人倍受煎熬。和其他所有VHL病的患者一样，亚历山德拉也曾活在这样的恐惧之下。在她的成长过程中，她身体的不同部位上时不时会悄无声息地长出新的肿瘤，从眼睛、耳朵、中枢神经系统，到内分泌系统和肾脏，这些肿瘤几乎遍布了她所有能想到的身体部位。她说：“每次我回去检查，都会发现一个新的肿瘤，即使我没察觉到任何症状。”好在，通过手术，这些肿瘤都没有给亚历山德拉的生命造成过多的威胁，直到2015年的一次例行检查。亚历山德拉面临大危机2015年，MRI扫描显示亚历山德拉患上了RCC和胰腺恶性肿瘤。据报道，大约70%的VHL病患者会患上RCC，这也是导致此类患者死亡的主要原因。在医生的建议下，亚历山德拉接受了一种被称为十二指肠切除术的大手术，医生同时还切除了她的部分肾脏。据亚历山德拉描述，这是她接受过的所有手术中最糟糕的一场，术后她元气大伤，久久难以恢复。然而时隔仅仅8个月后，医生发现她的小脑上又长出了新的肿瘤。不得已之下，她只能再次手术。图片来源：123RF2018年12月，亚历山德拉又一次迎来了新的危机，她的肾脏上又长出了一个小肿瘤。回想起3年前那场噩梦般的手术，她实在是不想再遭受一次那样的痛苦了。于是，她想方设法地开始寻求别的出路。好在天无绝人之路，亚历山德拉获得了参加一种专门用于治疗VHL病在研疗法的临床试验资格。接到通知电话的那一刻，亚历山德拉喜极而泣。当时的她未曾想到，这款在研疗法将会使她重获新生。靶向诺奖信号通路的创新疗法亚历山德拉当时参加的是一项小型的2期临床试验，一种名为PT2977（即现在的belzutifan）的在研药物正在其中接受评估。这款候选疗法是一款口服HIF-2α抑制剂，最早由Peloton Therapeutics公司开发，其开发灵感来源于科学家在“氧感知通路”上的研究成果，发现该通路的3名科学家还获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。在探索该通路的过程中，科学家们发现，在缺乏VHL的肾癌细胞中，抑制HIF蛋白（一种能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因的蛋白）的功能可以成功阻止肿瘤的生长，由此证明了HIF的功能与肿瘤生长之间的因果关系。进一步的研究发现，HIF-2是真正导致肿瘤生长的“罪魁祸首”，这也让HIF-2成为了抗癌疗法开发的重要靶点。▲HIF2调节与肾癌相关的生物过程（图片来源：参考资料[6]）尽管HIF-2有潜力作为抗癌靶点，但想开发出相应的靶向疗法却并不容易。这是因为HIF-2是一个调节基因表达的转录因子，与蛋白激酶不同，转录因子通过与DNA序列结合产生活性，它并没有一个理想的活性“口袋”能够供小分子抑制剂结合。因此，当时很多像HIF-2这样的转录因子被认为是“不可成药”的靶点。但办法总比困难多，得克萨斯大学西南医学中心的科学家们发现HIF-2α蛋白上面存在着一个别构“口袋”，与这个“口袋”结合的小分子能够影响HIF-2α蛋白的构象，导致它无法与构成HIF-2转录因子的亚基ARNT结合，从而抑制HIF-2的活性。这一研究成果为新药开发人员提供了思路，Peloton Therapeutics公司使用基于结构的设计迭代方法，通过高通量筛选，最终先后发现了具有优异药理学特性的强效HIF-2α拮抗剂候选小分子疗法PT2385和PT2977。在临床前研究中，PT2385不仅能破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成，它还具有高度特异性，不会影响HIF-1。在患者来源的异种移植模型中，PT2385能够使小鼠的肿瘤急剧消退。基于这些积极结果，Peloton Therapeutics公司将PT2385推进了临床试验。▲PT2385与HIF-2α PAS-B结构域的结合会破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成（图片来源：参考资料[5]）2017年，研究人员在Journal of Clinical Oncology杂志上公布了PT2385的1期临床试验结果。PT2385具有良好的安全性，在已接受过大量先前治疗的透明细胞RCC患者中具有活性。在这项研究中，分别有2%、12%和52%的患者达到了完全缓解、部分缓解或疾病稳定。这些结果为HIF-2α靶向疗法的抗癌潜力提供了临床证据。PT2977是Peloton Therapeutics公司开发的第二款HIF-2α拮抗剂，与PT2385相比具有更高的效力，以及更稳定的药代动力学特性。亚历山德拉参加的正是旨在评估PT2977的2期临床试验。 ▲PT2977分子的结构式（图片来源：DMacks，Public domain，via Wikimedia Commons）PT2977令亚历山德拉重获新生加入临床试验后，亚历山德拉每天晚上会服用3片PT2977，尽管这种药物会使她犯恶心，但相比起再接受一场大手术来说，这点不适几乎不值一提。试验开始后，研究人员大约每3个月会对她进行一次放射学评估，以前，这是最令她感到害怕的事情，但这一次，她却隐隐期待着检查结果的公布。果然，之后的检查结果都令亚历山德拉感到欣喜万分：“在我生命的大部分时间里，我从没听到过肿瘤稳定或缩小的消息。”她说：“使用了这种药物后，我的肿瘤要么保持稳定，要么缩小到甚至都检查不出来了，我只能用重获新生来评价它对我产生的影响。”归功于这款创新疗法，亚历山德拉现在已经完全不再害怕定期接受复查了。她对未来充满了期待，且非常乐观。图片来源：123RF像亚历山德拉一样从PT2977治疗中获益的VHL病患者还有很多。2019年4月，Peloton Therapeutics公司公布了这项2期临床试验的积极初步结果。55名接受推荐剂量PT2977的患者中有22%（12例）获得了部分缓解，并且他们对该候选疗法的耐受性良好。公布结果一个月后，默沙东（MSD）斥资22亿美元收购了Peloton Therapeutics公司，旨在加快靶向HIF-2α疗法的开发，以尽快满足VHL病患者的用药需求。PT2977随后也被更名为MK-6482。首款HIF-2α抑制剂诞生在完成对Peloton Therapeutics公司的收购后，默沙东稳扎稳打地推进着PT2977的临床试验和上市工作。2021年8月13日，基于一项2期临床试验的积极结果，FDA批准了belzutifan（即MK-6482）上市，用于治疗VHL病相关肿瘤。新闻稿指出，belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂。对于生物医药产业来说，这是一次重大的胜利，它意味着又一个此前被认为“不可成药“的靶点被攻克，一种新的成药思路实现了从实验室到临床的成功转化，为行业未来的发展带来了积极的影响。除此以外，belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统治疗。在这项支持批准的2期临床试验中，belzutifan对VHL相关不同肿瘤的疗效都可圈可点。在VHL相关RCC患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%，其中56%的缓解者的中位缓解持续时间≥12个月。在其他VHL相关非RCC肿瘤患者中，24例可评估的中枢神经系统血管母细胞瘤患者的ORR为63%，12例可评估的胰腺神经内分泌肿瘤患者的ORR为83%，中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤分别有73%和50%的患者缓解持续时间≥12个月。图片来源：123RF口服系统治疗帮助VHL病患者大幅“减负”在belzutifan获批前，治疗VHL病的方法唯有对患者进行定期监测（MRI和其他检查），然后在肿瘤造成永久性的损伤之前及时进行手术切除。与亚历山德拉一样，大多数VHL病患者在其一生中要面临多次具有高风险的手术，这不仅会对他们的生活质量产生负面影响，还会增加终末期肾病的发病风险。而除了生理上的影响，这种疾病给患者和社会带来的经济负担也非常沉重。据报道，VHL病影响了全球约20万人，其中美国患者占1万人。而VHL病相关RCC在美国的患病率为0.92例/10万人，据此估算，美国约有3023名此类患者。这些患者的全因年度医疗保健费用相比于对照人群高出了36450美元。仅1名VHL病相关RCC患者每年因RCC管理（检查和诊断）而产生的医疗费用约为21123美元，肾切除手术的平均费用为29313美元。如果患者患上终末期肾病，那么术后6个月内的费用更是将高达65338美元。而除了VHL病相关RCC造成的可估计的直接医疗费用，该病对患者因生产力丧失而造成的间接费用也不容忽视。多数患者在术后需要休息一个月以上的时间，平均将导致10152美元的工资损失。长期以来，通过药物控制肿瘤的系统治疗一直是VHL病患者及其家属最大的期盼，这将帮助他们免受无止境的手术的折磨。Belzutifan的获批使他们愿望成真，拥有了除手术外、耐受性良好的口服治疗选择，这也大大减轻了VHL病的临床负担和医疗干预成本。更多潜力仍待发掘在Belzutifan首次获批后，默沙东还在不断拓展belzutifan的应用潜力，积极推进belzutifan单药或与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症方面的应用。▲Belzutifan的临床研发管线（图片来源：默沙东官网）2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为了首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的此次获批标志着自2015年以来，晚期RCC的新型治疗类别中首次有新疗法获得批准。目前，belzutifan针对子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症的临床试验均已进入2期阶段，期待更多好消息传来，早日造福更多患者。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Alexandra Vitale: A New Lease on Life, Thanks to a Breakthrough Treatment. Retrieved May 10, 2024, from https://cancerprogressreport-aacr-org.libproxy1.nus.edu.sg/report/survivor-journeys/alexandra-vitale-a-new-lease-on-life-thanks-to-a-breakthrough-treatment/[2] Jonasch E, Song Y, Freimark J, Berman R, Nguyen H, Signorovitch J, Sundaram M. Epidemiology and Economic Burden of von Hippel-Lindau Disease-Associated Renal Cell Carcinoma in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2023 Apr;21(2):238-247. doi: 10.1016/j.clgc.2022.12.008. Epub 2022 Dec 31. PMID: 36682891.[3] van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. 2000 May 17 [updated 2024 Feb 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. PMID: 20301636.®[4] Scheuermann TH, Tomchick DR, Machius M, Guo Y, Bruick RK, Gardner KH. Artificial ligand binding within the HIF2alpha PAS-B domain of the HIF2 transcription factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 13;106(2):450-5. doi: 10.1073/pnas.0808092106. Epub 2009 Jan 7. PMID: 19129502; PMCID: PMC2626723.[5] Wallace EM, Rizzi JP, Han G, Wehn PM, Cao Z, Du X, Cheng T, Czerwinski RM, Dixon DD, Goggin BS, Grina JA, Halfmann MM, Maddie MA, Olive SR, Schlachter ST, Tan H, Wang B, Wang K, Xie S, Xu R, Yang H, Josey JA. A Small-Molecule Antagonist of HIF2α Is Efficacious in Preclinical Models of Renal Cell Carcinoma. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5491-500. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0473. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27635045.[6] Cho H, Kaelin WG. Targeting HIF2 in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016;81:113-121. doi: 10.1101/sqb.2016.81.030833. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932568.[7] Courtney KD, Infante JR, Lam ET, Figlin RA, Rini BI, Brugarolas J, Zojwalla NJ, Lowe AM, Wang K, Wallace EM, Josey JA, Choueiri TK. Phase I Dose-Escalation Trial of PT2385, a First-in-Class Hypoxia-Inducible Factor-2α Antagonist in Patients With Previously Treated Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):867-874. doi: 10.1200/JCO.2017.74.2627. Epub 2017 Dec 19. PMID: 29257710; PMCID: PMC5946714.[8] Peloton Therapeutics Phase 1 Study of PT2385 Published in the Journal of Clinical Oncology Validates HIF-2α Antagonism for the Treatment of Kidney Cancer. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20171220005195/en[9] Peloton Therapeutics Announces Clinical Data Update for PT2977 at European International Kidney Cancer Symposium. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20190401005214/en/[10] VHL Community Celebrates Historic Treatment. Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/vhl-community-celebrates-historic-treatment-301357436.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

突破性疗法

2023-02-05

·米内网

【审评】141个新药临床报喜，信立泰、贝达......强势领跑

精彩内容2023年1月新药研发最新资讯，米内网数据显示，2023.1.1-1.31期间，共计141款创新药/改良创新药的临床申请获得“临床默示许可”，包括72个化学药、65个生物药及4个中药；其中，恒瑞、贝达、石药、辉瑞等企业均有3个及以上品种获批临床。获批临床的品种以1类新药为主，其中值得关注的有：信立泰的SAL0119片、贝达药业的BPI-452080片、恒瑞医药的注射用SHR-A1811、以岭药业的藿夏感冒颗粒、迈威生物的9MW3011注射液、辉瑞的利特昔替尼胶囊等。● 信立泰 - SAL0119片1月27日，信立泰的1类新药SAL0119片在中国获批临床，拟开发临床适应症包括活动性强直性脊柱炎（AS）及中重度活动性类风湿关节炎（RA）。AS和RA均属于自身免疫疾病，目前该疾病的发病原因尚不完全明确，且无法治愈。SAL0119片具有独特的不同于JAK类的作用机制和广谱的细胞因子抑制作用，临床前研究数据体现出良好的有效性和安全性。近年来，随着越来越多新品获批进入市场，免疫抑制剂的整体销售规模快速上涨，米内网数据显示，2021年中国三大终端6大市场（统计范围见文末）免疫抑制剂销售额合计超过250亿元，同比增长22.54%。其中，公立医院终端（城市公立医院+县级公立医院）是主战场，占比达八成以上，零售药店终端（城市实体药店+网上药店）的增速较快，最近两年均保持两位数增长。近年来中国三大终端6大市场免疫抑制剂销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库2022年至今，信立泰已申报了6款1类新药，其中，重组人神经调节蛋白1-抗HER3抗体融合蛋白注射液、SAL0112片、SAL008注射液、SAL0119片及SAL0133片5款产品已获批临床。2022年以来信立泰申报的1类新药情况来源：米内网新版数据库● 贝达药业 - BPI-452080片1月13日，贝达药业申报的1类新药BPI-452080片获得临床试验默示许可（受理号：CXHL2200864、CXHL2200865），拟开发用于晚期实体瘤的治疗。来源：米内网一键检索BPI-452080片属于高效、特异性小分子HIF-2α（Hypoxia inducible factor-2α）抑制剂，作为诺贝尔奖靶点，HIF-2α介导机体的慢性缺氧反应，低氧或VHL功能失活会导致HIF-2α无法被正常降解，进而诱导血管生成、细胞增殖等肿瘤生长相关基因的表达上调。靶向HIF-2α可以有效地针对氧感知通路异常和缺氧机制相关的实体瘤，具有广阔的应用前景。针对HIF-2α靶点，目前全球已有20款在研/已上市药物，涵盖抗肿瘤和免疫调节剂、心血管系统药物、血液和造血系统药物及中药等治疗大类，其中，默沙东的belzutifan、田边三菱制药的伐度司他已获批上市，豪森药业的NKT-2152、Peloton Therapeutics Inc的PT-2385处于Ⅱ期临床阶段。全球靶向HIF-2α在研/已上市药物情况来源：米内网全球药物研发库● 以岭药业 - 藿夏感冒颗粒1月27日，以岭药业的1.1类新药藿夏感冒颗粒获NMPA核发的临床默示许可，即将开展拟用于胃肠型感冒风邪袭表、湿蕴中阻证的临床试验。目前用于胃肠型感冒的中成药主要为藿香正气，米内网数据显示，近年来该药在中国三大终端6大市场的销售额逐年上涨，2021年超过28亿元，同比增长达14.68%。近年来中国三大终端6大市场藿香正气销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库作为国内中药创新龙头企业之一，以岭药业已研发上市的创新专利中药达十余款，覆盖心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤、糖尿病等重大疾病治疗领域，形成了独具特色产品布局优势的同时，在心脑血管和感冒呼吸系统疾病用药等领域处于行业领先地位。通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊为以岭药业的独家中成药，其分别位居2022上半年中国公立医疗机构终端心脑血管疾病内服中成药产品TOP2、TOP5及TOP13。2022上半年中国公立医疗机构终端心脑血管疾病内服中成药产品格局来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局● 恒瑞医药 - 注射用SHR-A18111月17日，恒瑞医药的1类新药注射用SHR-A1811获NMPA核发的临床默示许可，拟用于治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌。注射用SHR-A1811是恒瑞在研的HER2 ADC新药，也是明星药DS-8201a的对标产品。据第一三共最新季报显示（日本企业财年为当年4月1日至次年3月31日），DS-8201a在2022年自然年的全球销售额为1616亿日元，约合12.6亿美元（按实时汇率计算），市场潜力不容小觑。来源：公司财报在乳腺癌领域，注射用SHR-A1811是国内首个启动大Ⅲ期临床的同类机制药物，2022年6月恒瑞正式开展针对HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（登记号：CTR20221474），拟国内招募269名患者。注射用SHR-A1811临床试验详情来源：米内网新版数据库目前，恒瑞医药是在研ADC药物最多的国内药企，有7款1类新药处于申请临床及以上阶段，其中SHR-A1811进展最快，目前已进入Ⅲ期临床，SHR-A1904、HTI-1066等产品已进入Ⅰ期临床。2023年1月获临床默示许可的品种名单数据来源：米内网数据库、CDE官网本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	Peloton Therapeutics, Inc.	2017-09-14
肾细胞癌	临床2期	美国	Peloton Therapeutics, Inc.	2017-04-24
希佩尔·林道综合征	临床2期	美国	Peloton Therapeutics, Inc.	2017-04-24
转移性透明细胞性肾细胞癌	临床1期	美国	The University of Texas Southwestern Medical Center	2021-08-18
局部晚期透明细胞肾细胞癌	临床1期	美国	Peloton Therapeutics, Inc.	2014-11-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03108066 (MK-3795-003, CTgov)	临床2期	希佩尔·林道综合征 \| 肾细胞癌	4	MK-3795	壓壓鏇網鬱顧構淵齋構(憲遞觸鬱糧憲獵艱襯膚) = 齋遞膚簾願襯夢糧鏇網糧糧鏇廠窪壓願艱網願 (積餘夢憲蓋遞鏇淵憲壓, 選積鹹製積齋構築衊鑰 ~ 鹹網鏇齋齋觸鬱願鹹憲) 更多	-	2024-09-24
NCT03216499 (two-stage single-arm open-label phase II study, Pubmed \| J Neurooncol)	临床2期	复发性胶质母细胞瘤 HIF2-alpha	24	PT2385 800 mg b.i.d.	衊蓋網獵遞鑰鹹襯窪範(窪構鑰網衊窪繭壓艱壓) = 艱遞鹹構艱壓製顧願簾糧獵醖鑰築遞艱顧糧廠 (壓構鑰繭鏇獵膚鑰餘膚, 4.9 ~ 12.6) 更多	不佳	2023-10-01
NCT03216499 (PT2385 \| two-stage single-arm open-label phase II study, CTgov)	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	24	Pharmacogenomic Study+HIF-2alpha Inhibitor PT2385	窪觸衊鬱糧繭獵衊鑰餘(築淵築蓋鑰積壓選遞餘) = 構糧繭蓋齋築選鑰繭簾廠鑰獵蓋醖積範壓糧積 (醖憲築蓋襯獵廠積願鹽, 願鹹遞簾淵簾蓋窪餘遞 ~ 鏇壓製襯繭製顧窪顧餘) 更多	-	2020-09-21
NCT03216499 (ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床2期	胶质母细胞瘤	24	PT-2385	鑰積構構窪齋鑰窪齋艱(醖製願鏇積鬱憲淵憲壓) = No objective radiographic responses were observed 選築遞築窪積襯鹽膚襯 (窪壓窪齋積淵衊範齋淵 ) 更多	积极	2019-06-02
NCT03216499 (ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床2期	胶质母细胞瘤	24	PT-2385 (Cmin< 300 on Day 15)		积极	2019-06-02
NCT02293980 (3795-001 \| MK-3795-001, ASCO_GU 12019 \| ASCO_GU 22019) 人工标引	临床1期	肾细胞癌	50	PT2385+nivolumab	壓繭襯衊願繭構衊窪襯(繭願衊膚糧蓋獵淵齋鬱) = 願醖壓衊觸鹽膚醖鑰膚選鏇願淵繭壓範醖鹽鹽 (餘鹽淵繭艱鏇築觸選醖 ) 更多	积极	2019-02-16
SNO2018	临床2期	复发性胶质母细胞瘤 MGMT promoter	24	PT2385 800 mg b.i.d.	積鹹鏇鑰窪觸網製選艱(襯襯鏇鑰蓋觸鑰夢築糧) = 範鬱齋襯遞製鑰築醖獵蓋遞衊齋蓋齋窪壓襯糧 (鬱願網壓鹽築窪醖觸鏇, 4.66 ~ 12.3)	不佳	2018-11-05
NCT02293980 (3795-001 \| MK-3795-001, Pubmed \| J Urol \| J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	局部晚期透明细胞肾细胞癌二线	51	PT2385	膚鹽蓋遞範鏇蓋夢淵網(選願觸糧廠夢選築鏇衊) = 構餘鬱製願廠廠網鏇選餘願襯網製淵鏇願鏇繭 (網鹽壓觸積鏇糧範窪觸 ) 更多	积极	2018-03-20
NCT02293980 (3795-001 \| MK-3795-001, ASCO2016)	临床1期	局部晚期透明细胞肾细胞癌	43	PT2385	繭齋簾餘願餘觸膚鹹蓋(鑰顧夢醖繭範鏇繭廠衊) = 14 鑰壓積鹽鏇壓範築觸繭 (醖膚繭夢製壓鬱獵願構 ) 更多	积极	2016-05-20