PT-2385

▎药明康德内容团队编辑亚历山德拉·维塔莱（Alexandra Vitale）5岁时，父母察觉到她左眼的视力明显比右眼弱。经检查后，医生发现小亚历山德拉的视神经上长了一个良性肿瘤。一般来说，年纪这么小的孩子就患上肿瘤很有可能是受到了遗传因素的影响，为了保险起见，医生在切除了亚历山德拉的肿瘤后，为她进行了基因检测。而这一检测，果真发现了大问题……图片来源：123RF悄无声息长满各种肿瘤在这次检查中，小亚历山德拉被确诊患有一种名为von Hippel-Lindau（VHL）病的遗传性疾病。这种疾病由VHL基因突变引起，非常棘手。随着年龄的增长，患者患上各类肿瘤的风险会不断增加，全身多个器官都有可能长出不同的肿瘤。其中，最常见的类型包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和内淋巴囊肿瘤。对于VHL病高危人群来说，他们从出生开始就一直笼罩在这种疾病的阴影之下，需要定期进行全面的检查以确认是否有肿瘤形成。这包括从出生开始到10岁前每年一次的神经症状、视力问题、听力障碍和血压的临床评估；从5岁开始，每年需进行一次的血浆游离或尿分馏的甲氧基肾上腺素检查；从11岁开始，每两年一次的脑部和全脊柱核磁共振（MRI）检查和每2-3年一次的听力障碍评估；从15岁开始，每两年一次的腹部MRI检查；以及从15岁开始至20岁期间对无症状个体进行的内耳道MRI检查。图片来源：123RF对于已确诊VHL病的患者来说，尽管长出来的肿瘤可以通过手术切除，但他们的复发风险通常非常高，大约63%-85%的患者需要重复接受手术。如果运气不好的话，新长出的肿瘤有可能会夺走他们的生命。因此，对于该病的患者来说，每一次等待复查结果的宣布都像是在接受死神的宣判，令人倍受煎熬。和其他所有VHL病的患者一样，亚历山德拉也曾活在这样的恐惧之下。在她的成长过程中，她身体的不同部位上时不时会悄无声息地长出新的肿瘤，从眼睛、耳朵、中枢神经系统，到内分泌系统和肾脏，这些肿瘤几乎遍布了她所有能想到的身体部位。她说：“每次我回去检查，都会发现一个新的肿瘤，即使我没察觉到任何症状。”好在，通过手术，这些肿瘤都没有给亚历山德拉的生命造成过多的威胁，直到2015年的一次例行检查。亚历山德拉面临大危机2015年，MRI扫描显示亚历山德拉患上了RCC和胰腺恶性肿瘤。据报道，大约70%的VHL病患者会患上RCC，这也是导致此类患者死亡的主要原因。在医生的建议下，亚历山德拉接受了一种被称为十二指肠切除术的大手术，医生同时还切除了她的部分肾脏。据亚历山德拉描述，这是她接受过的所有手术中最糟糕的一场，术后她元气大伤，久久难以恢复。然而时隔仅仅8个月后，医生发现她的小脑上又长出了新的肿瘤。不得已之下，她只能再次手术。图片来源：123RF2018年12月，亚历山德拉又一次迎来了新的危机，她的肾脏上又长出了一个小肿瘤。回想起3年前那场噩梦般的手术，她实在是不想再遭受一次那样的痛苦了。于是，她想方设法地开始寻求别的出路。好在天无绝人之路，亚历山德拉获得了参加一种专门用于治疗VHL病在研疗法的临床试验资格。接到通知电话的那一刻，亚历山德拉喜极而泣。当时的她未曾想到，这款在研疗法将会使她重获新生。靶向诺奖信号通路的创新疗法亚历山德拉当时参加的是一项小型的2期临床试验，一种名为PT2977（即现在的belzutifan）的在研药物正在其中接受评估。这款候选疗法是一款口服HIF-2α抑制剂，最早由Peloton Therapeutics公司开发，其开发灵感来源于科学家在“氧感知通路”上的研究成果，发现该通路的3名科学家还获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。在探索该通路的过程中，科学家们发现，在缺乏VHL的肾癌细胞中，抑制HIF蛋白（一种能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因的蛋白）的功能可以成功阻止肿瘤的生长，由此证明了HIF的功能与肿瘤生长之间的因果关系。进一步的研究发现，HIF-2是真正导致肿瘤生长的“罪魁祸首”，这也让HIF-2成为了抗癌疗法开发的重要靶点。▲HIF2调节与肾癌相关的生物过程（图片来源：参考资料[6]）尽管HIF-2有潜力作为抗癌靶点，但想开发出相应的靶向疗法却并不容易。这是因为HIF-2是一个调节基因表达的转录因子，与蛋白激酶不同，转录因子通过与DNA序列结合产生活性，它并没有一个理想的活性“口袋”能够供小分子抑制剂结合。因此，当时很多像HIF-2这样的转录因子被认为是“不可成药”的靶点。但办法总比困难多，得克萨斯大学西南医学中心的科学家们发现HIF-2α蛋白上面存在着一个别构“口袋”，与这个“口袋”结合的小分子能够影响HIF-2α蛋白的构象，导致它无法与构成HIF-2转录因子的亚基ARNT结合，从而抑制HIF-2的活性。这一研究成果为新药开发人员提供了思路，Peloton Therapeutics公司使用基于结构的设计迭代方法，通过高通量筛选，最终先后发现了具有优异药理学特性的强效HIF-2α拮抗剂候选小分子疗法PT2385和PT2977。在临床前研究中，PT2385不仅能破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成，它还具有高度特异性，不会影响HIF-1。在患者来源的异种移植模型中，PT2385能够使小鼠的肿瘤急剧消退。基于这些积极结果，Peloton Therapeutics公司将PT2385推进了临床试验。▲PT2385与HIF-2α PAS-B结构域的结合会破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成（图片来源：参考资料[5]）2017年，研究人员在Journal of Clinical Oncology杂志上公布了PT2385的1期临床试验结果。PT2385具有良好的安全性，在已接受过大量先前治疗的透明细胞RCC患者中具有活性。在这项研究中，分别有2%、12%和52%的患者达到了完全缓解、部分缓解或疾病稳定。这些结果为HIF-2α靶向疗法的抗癌潜力提供了临床证据。PT2977是Peloton Therapeutics公司开发的第二款HIF-2α拮抗剂，与PT2385相比具有更高的效力，以及更稳定的药代动力学特性。亚历山德拉参加的正是旨在评估PT2977的2期临床试验。 ▲PT2977分子的结构式（图片来源：DMacks，Public domain，via Wikimedia Commons）PT2977令亚历山德拉重获新生加入临床试验后，亚历山德拉每天晚上会服用3片PT2977，尽管这种药物会使她犯恶心，但相比起再接受一场大手术来说，这点不适几乎不值一提。试验开始后，研究人员大约每3个月会对她进行一次放射学评估，以前，这是最令她感到害怕的事情，但这一次，她却隐隐期待着检查结果的公布。果然，之后的检查结果都令亚历山德拉感到欣喜万分：“在我生命的大部分时间里，我从没听到过肿瘤稳定或缩小的消息。”她说：“使用了这种药物后，我的肿瘤要么保持稳定，要么缩小到甚至都检查不出来了，我只能用重获新生来评价它对我产生的影响。”归功于这款创新疗法，亚历山德拉现在已经完全不再害怕定期接受复查了。她对未来充满了期待，且非常乐观。图片来源：123RF像亚历山德拉一样从PT2977治疗中获益的VHL病患者还有很多。2019年4月，Peloton Therapeutics公司公布了这项2期临床试验的积极初步结果。55名接受推荐剂量PT2977的患者中有22%（12例）获得了部分缓解，并且他们对该候选疗法的耐受性良好。公布结果一个月后，默沙东（MSD）斥资22亿美元收购了Peloton Therapeutics公司，旨在加快靶向HIF-2α疗法的开发，以尽快满足VHL病患者的用药需求。PT2977随后也被更名为MK-6482。首款HIF-2α抑制剂诞生在完成对Peloton Therapeutics公司的收购后，默沙东稳扎稳打地推进着PT2977的临床试验和上市工作。2021年8月13日，基于一项2期临床试验的积极结果，FDA批准了belzutifan（即MK-6482）上市，用于治疗VHL病相关肿瘤。新闻稿指出，belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂。对于生物医药产业来说，这是一次重大的胜利，它意味着又一个此前被认为“不可成药“的靶点被攻克，一种新的成药思路实现了从实验室到临床的成功转化，为行业未来的发展带来了积极的影响。除此以外，belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统治疗。在这项支持批准的2期临床试验中，belzutifan对VHL相关不同肿瘤的疗效都可圈可点。在VHL相关RCC患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%，其中56%的缓解者的中位缓解持续时间≥12个月。在其他VHL相关非RCC肿瘤患者中，24例可评估的中枢神经系统血管母细胞瘤患者的ORR为63%，12例可评估的胰腺神经内分泌肿瘤患者的ORR为83%，中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤分别有73%和50%的患者缓解持续时间≥12个月。图片来源：123RF口服系统治疗帮助VHL病患者大幅“减负”在belzutifan获批前，治疗VHL病的方法唯有对患者进行定期监测（MRI和其他检查），然后在肿瘤造成永久性的损伤之前及时进行手术切除。与亚历山德拉一样，大多数VHL病患者在其一生中要面临多次具有高风险的手术，这不仅会对他们的生活质量产生负面影响，还会增加终末期肾病的发病风险。而除了生理上的影响，这种疾病给患者和社会带来的经济负担也非常沉重。据报道，VHL病影响了全球约20万人，其中美国患者占1万人。而VHL病相关RCC在美国的患病率为0.92例/10万人，据此估算，美国约有3023名此类患者。这些患者的全因年度医疗保健费用相比于对照人群高出了36450美元。仅1名VHL病相关RCC患者每年因RCC管理（检查和诊断）而产生的医疗费用约为21123美元，肾切除手术的平均费用为29313美元。如果患者患上终末期肾病，那么术后6个月内的费用更是将高达65338美元。而除了VHL病相关RCC造成的可估计的直接医疗费用，该病对患者因生产力丧失而造成的间接费用也不容忽视。多数患者在术后需要休息一个月以上的时间，平均将导致10152美元的工资损失。长期以来，通过药物控制肿瘤的系统治疗一直是VHL病患者及其家属最大的期盼，这将帮助他们免受无止境的手术的折磨。Belzutifan的获批使他们愿望成真，拥有了除手术外、耐受性良好的口服治疗选择，这也大大减轻了VHL病的临床负担和医疗干预成本。更多潜力仍待发掘在Belzutifan首次获批后，默沙东还在不断拓展belzutifan的应用潜力，积极推进belzutifan单药或与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症方面的应用。▲Belzutifan的临床研发管线（图片来源：默沙东官网）2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为了首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的此次获批标志着自2015年以来，晚期RCC的新型治疗类别中首次有新疗法获得批准。目前，belzutifan针对子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症的临床试验均已进入2期阶段，期待更多好消息传来，早日造福更多患者。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Alexandra Vitale: A New Lease on Life, Thanks to a Breakthrough Treatment. 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精彩内容2023年1月新药研发最新资讯，米内网数据显示，2023.1.1-1.31期间，共计141款创新药/改良创新药的临床申请获得“临床默示许可”，包括72个化学药、65个生物药及4个中药；其中，恒瑞、贝达、石药、辉瑞等企业均有3个及以上品种获批临床。获批临床的品种以1类新药为主，其中值得关注的有：信立泰的SAL0119片、贝达药业的BPI-452080片、恒瑞医药的注射用SHR-A1811、以岭药业的藿夏感冒颗粒、迈威生物的9MW3011注射液、辉瑞的利特昔替尼胶囊等。● 信立泰 - SAL0119片1月27日，信立泰的1类新药SAL0119片在中国获批临床，拟开发临床适应症包括活动性强直性脊柱炎（AS）及中重度活动性类风湿关节炎（RA）。AS和RA均属于自身免疫疾病，目前该疾病的发病原因尚不完全明确，且无法治愈。SAL0119片具有独特的不同于JAK类的作用机制和广谱的细胞因子抑制作用，临床前研究数据体现出良好的有效性和安全性。近年来，随着越来越多新品获批进入市场，免疫抑制剂的整体销售规模快速上涨，米内网数据显示，2021年中国三大终端6大市场（统计范围见文末）免疫抑制剂销售额合计超过250亿元，同比增长22.54%。其中，公立医院终端（城市公立医院+县级公立医院）是主战场，占比达八成以上，零售药店终端（城市实体药店+网上药店）的增速较快，最近两年均保持两位数增长。近年来中国三大终端6大市场免疫抑制剂销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库2022年至今，信立泰已申报了6款1类新药，其中，重组人神经调节蛋白1-抗HER3抗体融合蛋白注射液、SAL0112片、SAL008注射液、SAL0119片及SAL0133片5款产品已获批临床。2022年以来信立泰申报的1类新药情况来源：米内网新版数据库● 贝达药业 - BPI-452080片1月13日，贝达药业申报的1类新药BPI-452080片获得临床试验默示许可（受理号：CXHL2200864、CXHL2200865），拟开发用于晚期实体瘤的治疗。来源：米内网一键检索BPI-452080片属于高效、特异性小分子HIF-2α（Hypoxia inducible factor-2α）抑制剂，作为诺贝尔奖靶点，HIF-2α介导机体的慢性缺氧反应，低氧或VHL功能失活会导致HIF-2α无法被正常降解，进而诱导血管生成、细胞增殖等肿瘤生长相关基因的表达上调。靶向HIF-2α可以有效地针对氧感知通路异常和缺氧机制相关的实体瘤，具有广阔的应用前景。针对HIF-2α靶点，目前全球已有20款在研/已上市药物，涵盖抗肿瘤和免疫调节剂、心血管系统药物、血液和造血系统药物及中药等治疗大类，其中，默沙东的belzutifan、田边三菱制药的伐度司他已获批上市，豪森药业的NKT-2152、Peloton Therapeutics Inc的PT-2385处于Ⅱ期临床阶段。全球靶向HIF-2α在研/已上市药物情况来源：米内网全球药物研发库● 以岭药业 - 藿夏感冒颗粒1月27日，以岭药业的1.1类新药藿夏感冒颗粒获NMPA核发的临床默示许可，即将开展拟用于胃肠型感冒风邪袭表、湿蕴中阻证的临床试验。目前用于胃肠型感冒的中成药主要为藿香正气，米内网数据显示，近年来该药在中国三大终端6大市场的销售额逐年上涨，2021年超过28亿元，同比增长达14.68%。近年来中国三大终端6大市场藿香正气销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库作为国内中药创新龙头企业之一，以岭药业已研发上市的创新专利中药达十余款，覆盖心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤、糖尿病等重大疾病治疗领域，形成了独具特色产品布局优势的同时，在心脑血管和感冒呼吸系统疾病用药等领域处于行业领先地位。通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊为以岭药业的独家中成药，其分别位居2022上半年中国公立医疗机构终端心脑血管疾病内服中成药产品TOP2、TOP5及TOP13。2022上半年中国公立医疗机构终端心脑血管疾病内服中成药产品格局来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局● 恒瑞医药 - 注射用SHR-A18111月17日，恒瑞医药的1类新药注射用SHR-A1811获NMPA核发的临床默示许可，拟用于治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌。注射用SHR-A1811是恒瑞在研的HER2 ADC新药，也是明星药DS-8201a的对标产品。据第一三共最新季报显示（日本企业财年为当年4月1日至次年3月31日），DS-8201a在2022年自然年的全球销售额为1616亿日元，约合12.6亿美元（按实时汇率计算），市场潜力不容小觑。来源：公司财报在乳腺癌领域，注射用SHR-A1811是国内首个启动大Ⅲ期临床的同类机制药物，2022年6月恒瑞正式开展针对HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（登记号：CTR20221474），拟国内招募269名患者。注射用SHR-A1811临床试验详情来源：米内网新版数据库目前，恒瑞医药是在研ADC药物最多的国内药企，有7款1类新药处于申请临床及以上阶段，其中SHR-A1811进展最快，目前已进入Ⅲ期临床，SHR-A1904、HTI-1066等产品已进入Ⅰ期临床。2023年1月获临床默示许可的品种名单数据来源：米内网数据库、CDE官网本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦