PT-2385

编者按：肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，约占全球成人恶性肿瘤的2%~3%。根据美国国家癌症研究所（NCI）统计的数据，肾癌中有5%~8%左右具有明确的遗传背景，VHL病（Von Hippel-Lindau disease）是其中最常见的遗传性肾癌病因之一。此外，VHL病还有着一个特殊身份，它是一种遗传性罕见病，全球大约每3.1万~9.1万人中会有1人罹患此病。尽管患者人数不多，但在数十年的科学研究、药物研发接力下，VHL病患者于2021年迎来了一款针对性疗法belzutifan，该药物不仅能控制VHL病发展，还能有效用于治疗晚期肾细胞癌。当下，由于罕见病药物的研发面临患者群体小、研发成本高、技术难度大等诸多挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力。作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为合作伙伴的罕见病新药研发提供了强有力的支持。本周恰逢“世界肾癌认知日”，本文将分享VHL病的患者故事、机制探索经历，一起了解科学、产业界合作突破治疗困局的创新历程。图片来源：123RF全身遍布肿瘤的“怪病”“这是我人生中第一次对未来充满期待。”作为一名VHL病患者，为了说出这句话贾斯汀（Justin）已经等了二十多年。过去，他的生活几乎没有办法与医院分隔开。贾斯汀在6岁时被确诊患有VHL病，直到30来岁时他已经来来回回接受了十多次手术，反复进行着肿瘤切除。作为一种难缠又难治的遗传性罕见病，VHL病的诊断往往意味着余生都将接受例行的癌症监测。目前，全球大约每3.1万~9.1万人中会有1人罹患此病。患者的VHL基因突变会导致他们极易在全身各种器官中产生特定类型的囊肿、良性或恶性肿瘤，比如透明细胞肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、胰腺囊肿等。当肿瘤生长到一定程度，具有转移风险或影响器官功能时，医生就会对肿瘤进行手术切除。除了贾斯汀自己，他的父亲、哥哥都患有VHL病，整个家族都处在这种罕见病的阴云之下。“我小时候父亲大部分时间都在进出医院，他接受了一场又一场的手术。”贾斯汀回忆道，直到自己有一天也拥有了与父亲一样的经历。但不同的是，贾斯汀获得了一个全新的重生机会——他参与了创新疗法belzutifan的2期临床试验。经过治疗后，他的肿瘤停止了生长，前往医院进行监测的频率降低了。贾斯汀治疗后再也没有前往医院进行过任何手术。图片来源：123RF基于临床试验的积极结果，2021年8月，美国FDA批准默沙东（MSD）的belzutifan（商品名Welireg）上市，用于治疗VHL病相关癌症，如肾细胞癌、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。这些患者可以仅接受belzutifan治疗而无需立即进行手术。Belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统疗法。值得一提的是，belzutifan也是FDA加速批准的首个缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂。HIF-2α是一个与氧感应有关的重要分子。氧感应通路是细胞感知和应对氧浓度变化的重要机制，在生理和病理过程中发挥关键作用，如低氧适应、代谢调节、血管生成和肿瘤发生等。目前，除belzutifan外，还有多款基于“氧感知通路”诞生的创新疗法已获批上市，比如用于治疗因慢性肾病引起贫血的罗沙司他、daprodustat等等。不仅如此，针对氧感知通路的药物研发也正进入快速发展期，在研管线已达数十款。药明康德很高兴能参与相关领域的药物研发工作，为推动更多创新疗法惠及患者贡献力量。接下来，让我们一起走进氧感应通路与VHL的研究历程。诺奖发现激发的灵感从现在已知的分子机制上来看，VHL与缺氧诱导因子（HIF）毫无疑问有着千丝万缕的联系。但在研究早期，科学界在氧感应领域仍存在大量研究空白，也不会有人将VHL这种罕见疾病与氧感应联系到一起。上世纪90年代，英国分子生物学家Peter Ratcliffe教授以及美国遗传医学家Gregg L. Semenza教授发现了一段特殊的DNA序列，这段DNA出现在其他基因周围时，可以让该基因在低氧条件下激活表达。随后，他们鉴定出这段序列调控了一种特殊蛋白，也就是HIF-1。该蛋白能够调控血管内皮生长因子VEGF等诸多关键基因的表达，这也解释了为何常常处于缺氧条件下的肿瘤能发展出极为丰富的血管系统。但HIF蛋白是如何精妙地在不同氧气条件下激活和失活呢？美国肿瘤科医生William G. Kaelin教授的一次意外发现，牵引科学界逐渐解开这个问题的答案。当时，Kaelin教授恰好在研究VHL病，他发现该疾病导致的肿瘤中新生血管异常活跃，同时VEGF的水平也非常高，这与此前HIF相关研究的发现不谋而合。图片来源：123RF除此之外，一些对VHL病患者的细胞分析显示，当细胞具有VHL基因缺陷后，竟也意外地丧失了对HIF的依赖性调控。例如，VHL病患者的细胞中就存在大量应该在富氧条件下失活的基因，这表明VHL丢失后HIF被异常地激活了，而添加具有正常功能的VHL蛋白则能逆转这一现象。VHL蛋白的这种特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。而恰好HIF-1的组成部分HIF-1α只会在富氧条件下会被VHL打上标记，促进泛素化降解，在缺氧条件下则无法被标记，从而稳定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，导致HIF在富氧条件下也会持续影响相关基因表达，促进疾病发生。这些发现提供了VHL与HIF的直接分子联系，三名科学家也因为在细胞如何感应并适应氧供给方面所做出的发现获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。实际上，HIF家族中除了最初发现的HIF-1，还有一个关键成员HIF-2，后者更像一个关键且不可或缺的激活伴侣。比如HIF-2α能够与HIF-1β稳定结合，并与DNA的特定部位结合启动因表达，其中就包括能促进肾癌发生的VEGF基因。此外，HIF-2α还被证实能上调癌基因MYC的水平，进一步表明HIF-2α是一个理想的VHL病治疗靶点。攻克HIF-2α抑制难题但在很长一段时间里，找到HIF-2α中的具体药物靶向位置成为了一个重大难题。原因在于，HIF-2α只是一个转录因子而非蛋白激酶，很难有一个活性“口袋”供小分子抑制剂结合。在长达数年的探索中，得克萨斯大学西南医学中心的科学家突破了这一困局，他们在HIF-2α中找到了一个别构“口袋”结构，当小分子药物与其结合时，能够改变HIF-2α的构象，破坏其与HIF-1β的结合。这一发现让过去“不可成药”的靶点迎来了新的治疗希望。研究者趁热打铁，与Peloton Therapeutics公司共同设计、筛选出两种候选小分子药物PT2385和PT2977。尤其是PT2385在小鼠模型中展现出了良好的肿瘤抑制作用，并且对HIF-2α具有高度的特异性结合。在1期临床试验中，PT2385不仅展现出良好的安全性，部分透明细胞肾癌患者也能对其产生应答，完全缓解、部分缓解率分别达到2%和12%。在后续的2期临床试验中，研究者对分子进行了更新，研发出了第二代的HIF-2α拮抗剂——PT2977，也就是后来的belzutifan。PT2977的效力与药代动力学相较于上一版本都得到了进一步改善，在VHL相关肾细胞癌患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%。所有获得缓解的VHL-肾细胞癌患者中，56%的缓解者中位缓解持续时间≥12个月。2019年，默沙东收购了Peloton Therapeutics公司，并继续推动着belzutifan在晚期肾细胞癌和透明细胞肾癌方面的组合用药临床试验。图片来源：123RF随着2021年8月FDA批准belzutifan用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌，许多VHL患者得到了新生，他们不再需要反复前往医院进行肿瘤切除手术，而是凭借药物就能很好地控制病情，抑制肿瘤肆意生长。2023年12月，FDA进一步批准belzutifan用于治疗晚期肾细胞癌，适用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的患者。从“致病”到“治病”值得一提的是，针对VHL病的研究不仅局限于帮助VHL病与肾细胞癌患者，还有望影响未来更多的创新疗法研发，拯救更广泛的疾病患者。其中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术与研究发现的VHL蛋白联系颇深，该技术由E3连接酶配体、靶蛋白配体和连接子（linker）组成的三元复合物，实现致病蛋白的特异性降解。如今，VHL凭借其独特的优势，已成为该领域最广泛使用的E3泛素连接酶之一，基于VHL的PROTAC技术已经成为应对难治性疾病的新型疗法策略。作为全球CRDMO赋能平台，药明康德在早期就对靶向蛋白降解领域进行了积极布局，其CRDMO模式的“R”使其能在药物发现最前端及早发现趋势和机会。根据去年投资者开放日公布的信息，药明康德DMPK平台已支持上万个PROTAC分子筛选评价及数十个IND申报。另一方面，包括VHL病在内，当下全球约有6000多种罕见病，但仅不到5%的罕见病有治疗方法。在罕见病领域，面对创新药研发的多种挑战，药明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一体化服务，大幅缩短研发时间，降低研发成本，让这些疗法的研发更高效、更易行。在罕见病药物研发中，药明康德旗下WuXi TIDES正在帮助合作伙伴加速20多款新分子疗法开发用以治疗多种罕见病，其中涵盖了多种复杂偶联药物。我们期待，未来在这些研发方向中能更好助力合作伙伴孵育出破解针对更多靶点的创新疗法，造福全球更广泛的患者。Accelerating Hope: Powering Innovation for Kidney Cancer and BeyondKidney cancer is among the most prevalent malignancies worldwide, with over 400,000 new cases diagnosed each year and an estimated 175,000 deaths annually. Over the coming decade, incidence rates are projected to rise, highlighting the need for continued innovation for global patients.At WuXi AppTec, we are proud to stand alongside our partners in pursuit of a future where “every drug can be made and every disease can be treated.” For more than two decades, we have served as an enabler of innovation, supporting the development of life-saving therapies—including treatments for aggressive forms of kidney cancers—that are now reaching patients around the world.As we mark World Kidney Cancer Day, we reaffirm our commitment to supporting partners through our integrated CRDMO platform. With end-to-end capabilities spanning from discovery to commercial manufacturing, we provide flexible support across a range of therapeutic modalities—including small molecules, antibody-drug conjugates, and other emerging technologies.We recognize that global challenges require global solutions. Through deep collaboration with our customers, we continue to work to accelerate the development of breakthrough therapies and make them more accessible to patients worldwide—bringing renewed hope to those affected by kidney cancer and beyond.参考资料：[1] Changing the Life of a Patient with von Hippel-Lindau Syndrome. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/research/participate/stories/changing-life-von-hippel-lindau-syndrome[2] Von Hippel-Lindau Disease (PDQ®)–Health Professional Version. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/publications/pdq/information-summaries/genetics/vhl-syndrome-hp-pdq[3] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/sj.cdd.4402313[4] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/sj.cdd.4402313免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

编者按：肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，约占全球成人恶性肿瘤的2%~3%。根据美国国家癌症研究所（NCI）统计的数据，肾癌中有5%~8%左右具有明确的遗传背景，VHL病（Von Hippel-Lindau disease）是其中最常见的遗传性肾癌病因之一。此外，VHL病还有着一个特殊身份，它是一种遗传性罕见病，全球大约每3.1万~9.1万人中会有1人罹患此病。尽管患者人数不多，但在数十年的科学研究、药物研发接力下，VHL病患者于2021年迎来了一款针对性疗法belzutifan，该药物不仅能控制VHL病发展，还能有效用于治疗晚期肾细胞癌。当下，由于罕见病药物的研发面临患者群体小、研发成本高、技术难度大等诸多挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力。作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为合作伙伴的罕见病新药研发提供了强有力的支持。本周恰逢“世界肾癌认知日”，本文将分享VHL病的患者故事、机制探索经历，一起了解科学、产业界合作突破治疗困局的创新历程。图片来源：123RF全身遍布肿瘤的“怪病”“这是我人生中第一次对未来充满期待。”作为一名VHL病患者，为了说出这句话贾斯汀（Justin）已经等了二十多年。过去，他的生活几乎没有办法与医院分隔开。贾斯汀在6岁时被确诊患有VHL病，直到30来岁时他已经来来回回接受了十多次手术，反复进行着肿瘤切除。作为一种难缠又难治的遗传性罕见病，VHL病的诊断往往意味着余生都将接受例行的癌症监测。目前，全球大约每3.1万~9.1万人中会有1人罹患此病。患者的VHL基因突变会导致他们极易在全身各种器官中产生特定类型的囊肿、良性或恶性肿瘤，比如透明细胞肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、胰腺囊肿等。当肿瘤生长到一定程度，具有转移风险或影响器官功能时，医生就会对肿瘤进行手术切除。除了贾斯汀自己，他的父亲、哥哥都患有VHL病，整个家族都处在这种罕见病的阴云之下。“我小时候父亲大部分时间都在进出医院，他接受了一场又一场的手术。”贾斯汀回忆道，直到自己有一天也拥有了与父亲一样的经历。但不同的是，贾斯汀获得了一个全新的重生机会——他参与了创新疗法belzutifan的2期临床试验。经过治疗后，他的肿瘤停止了生长，前往医院进行监测的频率降低了。贾斯汀治疗后再也没有前往医院进行过任何手术。图片来源：123RF基于临床试验的积极结果，2021年8月，美国FDA批准默沙东（MSD）的belzutifan（商品名Welireg）上市，用于治疗VHL病相关癌症，如肾细胞癌、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。这些患者可以仅接受belzutifan治疗而无需立即进行手术。Belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统疗法。值得一提的是，belzutifan也是FDA加速批准的首个缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂。HIF-2α是一个与氧感应有关的重要分子。氧感应通路是细胞感知和应对氧浓度变化的重要机制，在生理和病理过程中发挥关键作用，如低氧适应、代谢调节、血管生成和肿瘤发生等。目前，除belzutifan外，还有多款基于“氧感知通路”诞生的创新疗法已获批上市，比如用于治疗因慢性肾病引起贫血的罗沙司他、daprodustat等等。不仅如此，针对氧感知通路的药物研发也正进入快速发展期，在研管线已达数十款。药明康德很高兴能参与相关领域的药物研发工作，为推动更多创新疗法惠及患者贡献力量。接下来，让我们一起走进氧感应通路与VHL的研究历程。诺奖发现激发的灵感从现在已知的分子机制上来看，VHL与缺氧诱导因子（HIF）毫无疑问有着千丝万缕的联系。但在研究早期，科学界在氧感应领域仍存在大量研究空白，也不会有人将VHL这种罕见疾病与氧感应联系到一起。上世纪90年代，英国分子生物学家Peter Ratcliffe教授以及美国遗传医学家Gregg L. Semenza教授发现了一段特殊的DNA序列，这段DNA出现在其他基因周围时，可以让该基因在低氧条件下激活表达。随后，他们鉴定出这段序列调控了一种特殊蛋白，也就是HIF-1。该蛋白能够调控血管内皮生长因子VEGF等诸多关键基因的表达，这也解释了为何常常处于缺氧条件下的肿瘤能发展出极为丰富的血管系统。但HIF蛋白是如何精妙地在不同氧气条件下激活和失活呢？美国肿瘤科医生William G. Kaelin教授的一次意外发现，牵引科学界逐渐解开这个问题的答案。当时，Kaelin教授恰好在研究VHL病，他发现该疾病导致的肿瘤中新生血管异常活跃，同时VEGF的水平也非常高，这与此前HIF相关研究的发现不谋而合。图片来源：123RF除此之外，一些对VHL病患者的细胞分析显示，当细胞具有VHL基因缺陷后，竟也意外地丧失了对HIF的依赖性调控。例如，VHL病患者的细胞中就存在大量应该在富氧条件下失活的基因，这表明VHL丢失后HIF被异常地激活了，而添加具有正常功能的VHL蛋白则能逆转这一现象。VHL蛋白的这种特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。而恰好HIF-1的组成部分HIF-1α只会在富氧条件下会被VHL打上标记，促进泛素化降解，在缺氧条件下则无法被标记，从而稳定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，导致HIF在富氧条件下也会持续影响相关基因表达，促进疾病发生。这些发现提供了VHL与HIF的直接分子联系，三名科学家也因为在细胞如何感应并适应氧供给方面所做出的发现获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。实际上，HIF家族中除了最初发现的HIF-1，还有一个关键成员HIF-2，后者更像一个关键且不可或缺的激活伴侣。比如HIF-2α能够与HIF-1β稳定结合，并与DNA的特定部位结合启动因表达，其中就包括能促进肾癌发生的VEGF基因。此外，HIF-2α还被证实能上调癌基因MYC的水平，进一步表明HIF-2α是一个理想的VHL病治疗靶点。攻克HIF-2α抑制难题但在很长一段时间里，找到HIF-2α中的具体药物靶向位置成为了一个重大难题。原因在于，HIF-2α只是一个转录因子而非蛋白激酶，很难有一个活性“口袋”供小分子抑制剂结合。在长达数年的探索中，得克萨斯大学西南医学中心的科学家突破了这一困局，他们在HIF-2α中找到了一个别构“口袋”结构，当小分子药物与其结合时，能够改变HIF-2α的构象，破坏其与HIF-1β的结合。这一发现让过去“不可成药”的靶点迎来了新的治疗希望。研究者趁热打铁，与Peloton Therapeutics公司共同设计、筛选出两种候选小分子药物PT2385和PT2977。尤其是PT2385在小鼠模型中展现出了良好的肿瘤抑制作用，并且对HIF-2α具有高度的特异性结合。在1期临床试验中，PT2385不仅展现出良好的安全性，部分透明细胞肾癌患者也能对其产生应答，完全缓解、部分缓解率分别达到2%和12%。在后续的2期临床试验中，研究者对分子进行了更新，研发出了第二代的HIF-2α拮抗剂——PT2977，也就是后来的belzutifan。PT2977的效力与药代动力学相较于上一版本都得到了进一步改善，在VHL相关肾细胞癌患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%。所有获得缓解的VHL-肾细胞癌患者中，56%的缓解者中位缓解持续时间≥12个月。2019年，默沙东收购了Peloton Therapeutics公司，并继续推动着belzutifan在晚期肾细胞癌和透明细胞肾癌方面的组合用药临床试验。图片来源：123RF随着2021年8月FDA批准belzutifan用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌，许多VHL患者得到了新生，他们不再需要反复前往医院进行肿瘤切除手术，而是凭借药物就能很好地控制病情，抑制肿瘤肆意生长。2023年12月，FDA进一步批准belzutifan用于治疗晚期肾细胞癌，适用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的患者。从“致病”到“治病”值得一提的是，针对VHL病的研究不仅局限于帮助VHL病与肾细胞癌患者，还有望影响未来更多的创新疗法研发，拯救更广泛的疾病患者。其中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术与研究发现的VHL蛋白联系颇深，该技术由E3连接酶配体、靶蛋白配体和连接子（linker）组成的三元复合物，实现致病蛋白的特异性降解。如今，VHL凭借其独特的优势，已成为该领域最广泛使用的E3泛素连接酶之一，基于VHL的PROTAC技术已经成为应对难治性疾病的新型疗法策略。作为全球CRDMO赋能平台，药明康德在早期就对靶向蛋白降解领域进行了积极布局，其CRDMO模式的“R”使其能在药物发现最前端及早发现趋势和机会。根据去年投资者开放日公布的信息，药明康德DMPK平台已支持上万个PROTAC分子筛选评价及数十个IND申报。另一方面，包括VHL病在内，当下全球约有6000多种罕见病，但仅不到5%的罕见病有治疗方法。在罕见病领域，面对创新药研发的多种挑战，药明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一体化服务，大幅缩短研发时间，降低研发成本，让这些疗法的研发更高效、更易行。在罕见病药物研发中，药明康德旗下WuXi TIDES正在帮助合作伙伴加速20多款新分子疗法开发用以治疗多种罕见病，其中涵盖了多种复杂偶联药物。我们期待，未来在这些研发方向中能更好助力合作伙伴孵育出破解针对更多靶点的创新疗法，造福全球更广泛的患者。Accelerating Hope: Powering Innovation for Kidney Cancer and BeyondKidney cancer is among the most prevalent malignancies worldwide, with over 400,000 new cases diagnosed each year and an estimated 175,000 deaths annually. Over the coming decade, incidence rates are projected to rise, highlighting the need for continued innovation for global patients.At WuXi AppTec, we are proud to stand alongside our partners in pursuit of a future where “every drug can be made and every disease can be treated.” For more than two decades, we have served as an enabler of innovation, supporting the development of life-saving therapies—including treatments for aggressive forms of kidney cancers—that are now reaching patients around the world.As we mark World Kidney Cancer Day, we reaffirm our commitment to supporting partners through our integrated CRDMO platform. With end-to-end capabilities spanning from discovery to commercial manufacturing, we provide flexible support across a range of therapeutic modalities—including small molecules, antibody-drug conjugates, and other emerging technologies.We recognize that global challenges require global solutions. Through deep collaboration with our customers, we continue to work to accelerate the development of breakthrough therapies and make them more accessible to patients worldwide—bringing renewed hope to those affected by kidney cancer and beyond.参考资料：[1] Changing the Life of a Patient with von Hippel-Lindau Syndrome. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/research/participate/stories/changing-life-von-hippel-lindau-syndrome[2] Von Hippel-Lindau Disease (PDQ®)–Health Professional Version. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/publications/pdq/information-summaries/genetics/vhl-syndrome-hp-pdq[3] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/sj.cdd.4402313[4] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/sj.cdd.4402313免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新