抗癌先锋NK细胞杀疯了，全力打击肺癌、肝癌等，筑起首道抗癌防线

2024-03-24

细胞疗法疫苗免疫疗法临床结果临床研究

人体会产生能够自然寻找并摧毁癌细胞的细胞，即自然杀伤（NK）细胞，它们是一类特殊的免疫细胞，可在第一时间发现并启动机体免疫防御机制，以杀死癌细胞，是公认的第一道抗癌防线。而且与过继性T细胞疗法相比，具有更便宜、更安全、更快速等优点。安德森癌症中心NK细胞生物学家Katayoun表示“我们可以利用一位捐赠者，生产数百剂疫苗，真正降低了治疗成本，能够治疗更多的患者” 。目前NK细胞的培养技术在中国、美国、日本等国都已非常成熟，关于NK细胞治疗实体瘤和血液肿瘤的多项临床研究正在如火如荼地进行中。NK细胞疗法也有望成为继CAR-T之后的新一代抗癌主角！天生的抗癌战士：NK细胞 NK细胞誉为“天然免疫的核心细胞”，属于人体第三类淋巴细胞，约占淋巴细胞循环总数的5%~15%，也是对抗癌细胞的天生战士。 NK细胞：构建抗癌第一道防线一方面， NK细胞会在全身血管内巡逻，时刻行使免疫监视功能，它们能利用表面的内源性受体，第一时间发现并识别“异己”（如癌细胞、衰老细胞、感染细胞、细菌、病毒等），是医学界公认的抵抗感染，癌症和自身免疫性疾病的第一道防线。另一方面，NK细胞的抗癌方式与T细胞类似，是通过释放穿孔素和颗粒酶，来杀死癌细胞。但不同的是，NK细胞无需“别人通风报信”（即抗原递呈过程）就可完成激活，从而迅速地杀死癌变/病变细胞，这意味着 NK细胞疗法可能是一种“现成的”抗癌疗法。癌症患者何为要补充NK细胞？既然人体中天然存在NK细胞，为何还要进行外源性补充呢？主要原因如下： 1、肿瘤的生长，可能会阻碍NK细胞在骨髓内的分化及成熟。 2、身体中残存的NK细胞，可能会因癌细胞的侵害，降低原有的“战斗力” ，普遍存在无法有效识别并杀灭癌细胞的情况。综上，通过外源性补充，增强癌症患者体内NK细胞的数量、提高其杀伤能力，有助于提高治疗效果，是治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的一种极具潜力的方法。下面全球肿瘤医生网小编帮大家简单盘点一下NK细胞在恶性肿瘤领域的一些亮眼成绩，以供癌友们参考。想寻求NK细胞疗法、CAR-NK细胞疗法或其他国内外治疗新技术帮助的患者，可先将病历、近期病理检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。新型NK疗法-SNK01，让晚期铂类耐药的非小细胞肺癌患者重燃希望 2022年世界肺癌大会上，公布了“ SNK01（一款离体扩增的自体NK细胞）联合派姆单抗（Pembrolizuma），治疗非小细胞肺癌为期2年的随访数据”。本次研究共纳入20例（13例男性，7例女性）既往接受一线铂类药物治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且PD-L1肿瘤比例评分≥1%。患者入组后，随机分为三组，即派姆单抗单药治疗组（6例）、派姆单抗+SNK01低剂量组（2×109个细胞）、派姆单抗+SNK01高剂量组（4×109个细胞）。 1、总生存期（OS）：联合治疗组的2年总生存期为 58.3% ，而派姆单抗单药组的总生存期仅为 16.7% ，显然，联合治疗组的生存率较单药组提高了41.6% （详见图1a）！在联合治疗组中，低剂量SNK01组的2年生存率为 50% ，高剂量SNK01组为 66.7% （详见图1b）。 ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、无进展生存期（PFS）：派姆单抗联合SNK01组的中位PFS，比派姆单抗单药治疗组更长（详见图2a）。此外，在联合治疗组中，低剂量SNK01组（2×109个细胞/剂量）的2年PFS率为 16.7% ，高剂量SNK01组（4×109个细胞/剂量）的2年PFS率为 33.3% （详见图2b）。 ▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，对于一线铂类治疗失败的NSCLC患者，派姆单抗联合SNK01治疗效果，优于派姆单抗单药治疗。 NK细胞治疗肝癌后，肿瘤显著缩小，胸腹水完全消失，生存期超4年知名杂志《Oncotargets and Therapy（肿瘤靶点和治疗）》上，报道了一例“ 晚期肝细胞癌患者接受NK细胞治疗后，令人惊喜的变化 ”。这位59岁曾有慢性乙型肝炎病毒（HBV）病史的男性患者，于2016年6月确诊晚期弥漫性肝细胞癌（HCC），T3N1M1（TNM分期为IV期），既往接受过经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、腹膜穿刺手术、顺铂等治疗效果不佳。该患者在2017年3月~2018年7月间，接受了 17个疗程的NK细胞治疗，每疗程包括两次回输，每月进行一次。值得一提的是，他在NK细胞治疗期间，并未接受其他治疗。经过17个月的NK细胞治疗，该患者的治疗效果令人惊喜！主要变化如下： 1、肿瘤标志物：肿瘤标志物[包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、CA15-3 等]水平，是肝癌进展的敏感标志物。该患者在NK细胞输注过程中，除AFP外，其他所有肿瘤标志物水平均有所改善（详见下表）。 ▲数据源自“OncoTargets and Therapy” 2、生活质量：患者的生活质量明显提高。EORTC QLQ-C30显示，功能维度和健康维度得分从治疗前（≤20），增加到80左右；症状维度得分从治疗前60，下降到≤10（详见下图）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、影像学变化：CT扫描示，经过6个疗程的NK细胞治疗后，患者的腹水和胸水明显减少；17个疗程后，右肝叶的多个肿瘤尺寸显著缩小。图3 NK细胞治疗前后的CT扫描结果 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：图A1~A5：CT扫描示，6个疗程后，患者胸腔积液完全消失；图B1~B5：CT扫描示，6个疗程后，患者腹水几乎完全消失；图C1~C5：CT扫描示，17个疗程后，患者肝右叶多个肿瘤尺寸缩小。值得一提的是，迄今为止，该患者的生存时间已超过48个月（即4年）！不过该患者在NK细胞治疗早期，多个肝癌病灶仍缓慢生长。经过多个周期的NK细胞治疗后，治疗1年时患者全身状况改善，肝功能正常，生活质量提高。随着治疗的继续推进，在治疗1年零4个月后，患者病情逐渐稳定、AFP显著下降、肿瘤负荷明显减轻、身体指标保持在正常水平、生活质量明显改善。这表明 NK细胞治疗虽会诱导肿瘤免疫反应，但可能需要一定时间，方可产生足够的免疫反应，来促进癌组织的消退。高度难治性霍奇金淋巴瘤，经AFM13-NK治疗后，获得完全缓解 2023年9月， AFM13（靶向激活NK细胞的双特异抗体）与AlloNK® （即AFM13/AB-101）获美国FDA授予的快速通道指定，用于复发/难治性（r/r）霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗，该产品也有望成为首个获批上市的NK细胞疗法。 2022年美国癌症研究学会（AACR）上，曾报道过AFM13-NK治疗高度难治性霍奇金淋巴瘤的惊艳案例。这例入组的患者为37岁男性，既往接受过包括HDC/ASCT（大剂量化疗/自体干细胞移植）、CAR-T、派姆单抗、GDP GDP GDP（顺铂、吉西他滨、地塞米松）、ABVD（长春花碱、博莱霉素、阿霉素、氮烯咪胺）在内的10线治疗，效果均不理想。治疗前影像学显示患者出现大面积弥漫性病变，骨骼及肺部也有病灶。幸运的是，该患者在入组接受AFM13-NK治疗后，居然奇迹地出现了完全缓解（CR）（详见下图）！ ▲图源“AFFIMED”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除现货型NK细胞产品-FT516和FT596，剑指B细胞淋巴瘤 FT516和FT596是两款由诱导多能干细胞（iPSC）衍生的“现成的”NK细胞产品，用于治疗 B细胞淋巴瘤，其中期临床研究展现出令人满意的疗效，且耐受性良好。 FT516 采用新型高亲和力、不可裂解的 CD16（hnCD16）Fc受体设计，旨在最大限度地发挥抗体依赖性细胞毒性（ADCC），通过该机制，NK细胞可识别、结合并杀死抗体包被的癌细胞。研究显示，入组的11例患者中，经多剂量FT516治疗后，有 8例患者实现了客观缓解（ORR），其中 6例患者实现了完全缓解（CR）。这8例获得ORR缓解的患者中，有5例病情持续缓解，中位缓解时间为5.2个月。 FT596 FT596包含 hnCD16 Fc受体、靶向CD19的CAR （旨在实现癌细胞的多抗原靶向）、白细胞介素（IL）-15受体融合，以增强NK细胞的存活及活性。 FT596的1期临床研究（NCT04245722），在20例可评估疗效的患者中，有12例（60%）患者确诊侵袭性B细胞淋巴瘤、10例对既往治疗耐药、7例既往接受过自体CD19靶向的CAR-T细胞治疗。将这些患者分为两组，即FT596单药治疗组、联合治疗组（FT596+利妥昔单抗）。结果显示：FT596单剂量第2和第3递增队列中（n=14）， 10例（71%）患者获得了客观缓解（ORR）；7例（50%）患者获得完全缓解（CR）。既往未接受过CD19-CAR-T CD19-CAR-T治疗的患者（n=10）中，有8例（80%）获得客观缓解；既往接受CD19-CAR-T CD19-CAR-T治疗的患者（n=4）中，有2例（50%）经联合治疗，获得完全缓解（CR）。温馨提示癌症作为一种狡猾且高度突变的复杂性疾病，很难依靠单一疗法达到预期的治疗效果。理想的癌症治疗是依托于权威医院及权威专家的规范诊断，在传统治疗（手术、放化疗）的基础上，辅助靶向药、免疫治疗、细胞治疗等新型治疗手段，以巩固治疗效果、预防癌症复发、提高患者的生存质量、尽可能的延长生存期。截至目前，手术、放化疗的三大中流砥柱地位无法撼动，但这三大传统方式也有一定的局限性，比如无法给所有癌症患者带来治愈的希望。因此，细胞治疗、靶向药、免疫治疗等新兴疗法相继问世，以弥补传统治疗手段的不足。其中细胞免疫疗法（包括NK细胞、DC细胞等），一方面可作为术后的辅助治疗手段，更适合刚做完手术的早期或中期癌症患者，以增强机体免疫力、杀死术后残留的癌细胞、维持治疗效果、抑制肿瘤复发。另一方面，还可与化疗、PD1抑制剂、靶向药等其它疗法联合应用，以增加抗癌疗效。如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法等国内外其他抗癌新技术的帮助，可提交资料至全球肿瘤医生网医学部，详细评估病情。参考资料 [1]Park HJ,et al.Two-year efficacy of SNK01 plus pembrolizumab for non-small cell lung cancer:Expanded observations from a phase I/IIa randomized controlled trial. Thorac Cancer. 2022 Jul;13(14):2050-2056. https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1111/1759-7714.14523 [2]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J]. OncoTargets and therapy,2022:255-266. https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT [3]https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-positive-interim-clinical-data-its [4]https://www.affimed.com/affimed-receives-fda-fast-track-designation-for-afm13-in-combination-with-allonk-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-hodgkin-lymphoma/#:~:text=Mannheim%2C%20Germany%2C%20September%2012%2C,combination%20of%20its%20innate%20cell