如何造就一款上市两三年销售额达$10亿+的罕见病药？

2022-06-05

孤儿药并购财报合作创新药

2019年上市的药品中，2021年销售额超10亿美元的有3款药，其中2款为罕见病药——Trikafta、Vyndaqel/Vyndamax；2020年上市的药品中，2021年销售额超5亿美元的有3款药，其中2款为罕见病药——Tepezza 、Evrysdi。Trikafta、Vyndaqel/Vyndamax和Tepezza的2021年销售额已超10亿美元，分别为57亿美元、20.15亿美元和16.6亿美元。这3款成功的罕见病药带给我们什么启示？相关流行病学及竞争格局先来了解3个药品涉及的流行病学及它们的竞争格局。Trikafta（福泰制药）、Vyndaqel/Vyndamax（辉瑞）和Tepezza（Horizon）获批的适应症分别为：“6岁及以上CFTR 基因中至少有一个 F508del 突变或基于体外数据有反应的 CFTR 基因突变的囊性纤维化 CFTR 基因突变的囊性纤维化患者（CF）”、“成人野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的心肌病（ATTR-CM）”和“甲状腺眼病（TED）”。（注：Vyndaqel和Vyndamax是tafamidis的两种制剂，1粒61mg Vyndamax胶囊等效于4粒20mg Vyndaqel胶囊）CFCF是一种罕见的、缩短寿命的遗传疾病，由CFTR基因突变引起。该基因中大约有2000个已确定的突变，其中127个目前已知会导致CF。北美、欧洲和澳大利亚有7.5万人患有CF，全球约10万人患有CF。美国每年新增约1000例CF患者（来源：福泰制药官网）。据mayoclinic ，自2012年以来，CF只有靶向CFTR基因突变这一种有效“对因”疗法，其他药物为“对症”疗法。靶向CFTR基因突变的药物经历从单药（Ivacaftor）到2联（lumacaftor/ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor）再到3联疗法（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor）的迭代。Trikafta是靶向CFTR基因突变的3联疗法，竞品只有同公司的单药和2联疗法。单药（Kalydeco）于2012年推出，适用于约4-5%的CF患者，2联疗法Orkambi（lumacaftor / ivacaftor）和Symdeko / Symkevi（tezaftor / ivacaftor）分别在2015年和2018年将覆盖范围扩展到CF人群的一半左右，Trikafta可以面向90%的CF患者。图1 CF治疗药物竞争格局（来源：mayoclinic，丰硕创投整理）ATTR-CM据估计，全球约有ATTR-CM患者40万，美国约有10万，其中只有1%至2%的患者被诊断出来。通常，ATTR-CM仅在症状变得严重后才被诊断出来。一旦确诊，ATTR-CM 患者的中位预期寿命约为 2 至 3.5 年（来源：辉瑞官网）。目前为止，Vyndaqel/Vyndamax是唯一一个获批治疗ATTR-CM的药物。TEDTED是一种严重的，进行性的和威胁视力的罕见自身免疫性疾病。TED的确切患病率尚不清楚，但估计一般人群中每10万名女性中有16人，每10万名男性中有2.9人，即TED影响全球数十万人（来源：rarediseases.org）。目前为止，Tepezza是唯一一个获批用于治疗TED的药物。此前，轻度患者可用人工泪液缓解，中重度患者（占所有TED患者的1/3）可用用皮质类固醇、环孢素等免疫抑制和放疗等疗法，但是类固醇在减少眼球突出方面不是很有效，且约1/3接受以上疗法的患者会复发（来源：和铂医药招股书）。小结：这3个畅销药物面向的患者群不算十分小（全球10万~数十万）。Vyndaqel/Vyndamax和Tepezza分别是唯一一个获批用于治疗ATTR-CM和TED的药物。Trikafta是 CF唯一一类“对因疗法”—— 靶向CFTR基因突变的最新一代产品，竞品是同一家公司（福泰制药）的老产品。对投资的启示（1）什么样的管线更有投资价值讨论3个药品背后的流行病学、竞争格局、开发阶段、原研背景。流行病学、竞争格局3个药物的流行病学和竞争格局告诉我们，这类罕见病药物有比较大的想象空间：（1）没有竞争对手，目标患者人群在10万以上；（2）唯一一类治疗药物的最新一代产品，目标患者人群在10万以上；（3）疾病诊断率较低，但目标患者人群达到40万+，且没有竞争对手。开发阶段一般哪个阶段的结果更能确定管线的价值呢？看公司股价表现或管线被收购时所处的开发阶段。Trikafta从发现到上市都在福泰制药进行，直接看福泰制药的股价表现。当Ivacaftor的2期结果披露时，福泰制药的股价变动不大（25美元左右）；披露Ivacaftor的3期结果时，股价已经来到40美元左右；披露 Ivacaftor/lumacaftor 二联的2期结果结果时，股价上到60美元左右；Ivacaftor/lumacaftor 二联的3期达到主要终点，股价上到95美元左右；Ivacaftor/lumacaftor 二联获批时，股价上到130美元左右；三联疗法的1和2期结果出来时，股价变动不大；启动elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor的三联疗法时，股价去到160美元；三联疗法达到主要终点时，股价去到180美元；三联疗法获批时股价变动不大；2019年年报出来，股价去到230美元（三联疗法销售超预期）；2020年一季报出来，股价去到250美元（三联疗法销售再超预期）；截止2022年6月1日，福泰制药的收盘价为270美元。图2 福泰制药收盘价及药物研发阶段（来源：福泰制药官网、choice，丰硕创投整理）Vyndaqel的原研是FoldRx，一个非上市公司。在2010年辉瑞收购了FoldRx，当时Tafamidis治疗ATTR-PN ATTR-PN的开发已经进入到上市申请阶段，治疗的ATTR-CM的开发处于II期临床阶段。Tepezza的原研是罗氏，River Vision Development Corporation（RVDC）于2012年获得TEPEZZA的许可，开始治疗眼科疾病的研究。Horizon于2017年收购RVDC，收购时，River Vision刚公布Tepezza治疗TED的II期积极结果不久。综上，罕见病管线的价值一般在II期概念性验证成功之后得到认可。原研背景罕见病药物开发风险很高，什么原研背景相对值得信赖呢？以福泰制药为例，它对CF药物的研发背靠诺奖得主钱永健创立Aurora高通量药物分子筛选平台，还有CF基金会的坚定支持，可谓既有技术又有稳定的资金支持，它的成功存在一定的必然性。以Vyndaqel的原研FoldRx为例，在发现Vyndaqel以前，FoldRx的创始人Kelly已经在实验室对抑制转甲状腺素蛋白原纤维形成的方法研究了10几年，直到发现了有效成分Tafamidis之后才创立的FoldRx，十几年对一类疾病的研究是Vyndaqel成功的底气。TEPEZZA呢，发现分子的是大厂罗氏，第一个研究它在TED中潜力的公司是River Vision。River Vision由投资管理公司Narrow River Management创立，公司的CEO David M. Madden也是Narrow River Management的创始人兼负责人。此前，Madden曾担任生物制药公司Adolor Corporation（NASDAQ:ADLR）的临时总裁兼CEO，因研发出有吸引力的药物管线，该公司后来被 Cubist Pharmaceuticals（NASDAQ:CBST）收购。大厂发现，在曾领导过因成功研发药物而被收购公司的创始人底下进行早期TED试验，并获得不错的结果，这些为TEPEZZA的成功增添了不少信心。小结：当你发现一个罕见病管线的流行病学和竞争格局如上述般理想，II期概念性验证也成功了，还有可靠的原研背景加持，那应该是个不错的投资机会。（2）估值时，每年渗透率给多少结合这三个药物的季度销售额、环比增长率、获批适应症、获批地区、获批地区目标患者人数和年费来分析。Trikafta截止2021年6月，Trikafta已经在美国、瑞士、澳大利亚和以色列以及欧盟和英国获批。自上市以来，Trikafta的季度销售额及环比增长率如下图所示。图3 Trikafta季度销售额及环比增长率（来源：福泰制药财报，丰硕创投整理）据SEC，Trikafta年费约为31万美元，那么2020年、2021年，Trikafta约分别覆盖了1.2万和1.8万CF患者，即Trikafta上市第二年大约覆盖了获批地区12%的CF患者，第三年则为18%。Vyndaqel/VyndamaxVyndaqel于2011年11月获欧洲药品管理局批准，用于治疗ATTR-PN。2018年，Vyndaqel销售额为1.48亿美元，一直到2019年获批ATTR-CM适应症以前，Vyndaqel的销售额不温不火。2019年3月、5月以及2020年2月分别在日本、美国、欧洲推出ATTR-CM适应症后，Vyndaqel/Vyndamax的销售额迅速放量（2019 Q2环比增长53.66%，2019 Q3环比增长147.62%，2020Q2环比增长19.91%）。截止2021年12月，Vyndaqel/Vyndamax被批准用于治疗超过55个国家的ATTR-CM，包括美国，欧盟，中国、巴西，阿联酋和加拿大等。自2018年Q3以来，Vyndaqel/Vyndamax的季度销售额及环比增长率如下图所示。图4 Vyndaqel/Vyndamax季度销售额及环比增长率（来源：辉瑞财报，丰硕创投整理）据fiercepharma，Vyndaqel/Vyndamax的年费约为22.5万美元。假定ATTR-PN适应症的销售额以每个季度增长5%（与2018Q4、2019Q1的增速接近）的速度增加，那么用Vyndaqel/Vyndamax的总销售额扣除ATTR-PN适应症的销售额，推算ATTR-CM销售额。经计算，2019年、2020年、2021年，Trikafta约分别覆盖了1300、4800、7800个ATTR-CM患者，覆盖率约为0.3%、1.2%、2.0%。该覆盖率比较低可能是因为ATTR-CM的诊断率比较低。在Vyndaqel推出之前，只有大约1000至2000名ATTR-CM患者得到正确诊断。现在，随着辉瑞公司疾病意识的推动和对特定心脏成像技术的更好采用，辉瑞公司的估计诊断率已上升至13%（来源：辉瑞2020年4月下旬电话会议）。TEPEZZATEPEZZA目前仅在美国获得批准。自上市以来，TEPEZZA的季度销售额及环比增长率如下图所示。2021Q1 TEPEZZA的销售额暴跌至210万美元，是因为美国政府强制Horizon的制造合作伙伴实施的COVID 19疫苗 COVID 19疫苗订单，导致的短期TEPEZZA供应中断。供应恢复后，TEPEZZA销售由恢复了增长。据Jefferies的报道，一个患者接受6个月疗程的TEPEZZA治疗，平均需要花费35万美元。那么2020年、2021年，TEPEZZA约分别覆盖了个2300、4700个TED患者。美国大概有3万TED患者，1万中重度TED患者，TEPEZZA面向中重度TED患者。即TEPEZZA上市第一年对美国目标TED患者的覆盖率约达23%，第二年约达47%。图5 TEPEZZA季度销售额及环比增长率（来源：Horizon财报，丰硕创投整理）小结：对于ATTR-CM、TED这些还没有标准疗法的适应症，及CF这种已经有且只有一类标准疗法的适应症，即将获批药物若为唯一标准疗法或最新一代标准疗法，且疗效明显，安全性良好，那么它们上市会快速获得不错的销售额。像TEPEZZA这种没有竞争对手的，渗透得最快，上市第一、二年渗透率能去到23%和47%。像Trikafta这种是唯一一类治疗药物的最新一代产品，竞争对手是旧两代产品，渗透得也相对快，上市第二、三年的渗透率去到12%和18%。像Vyndaqel/Vyndamax这种没有竞争对手，但是对应疾病诊断率很低，渗透率要给低一些，Vyndaqel/Vyndamax头三年渗透率只有0.3-2.0%。对罕见病药物开发的启示分工启示通常是有经验的小药企打头阵，然后在研发的某个阶段（通常是II期验证成功后）交到大药企手里快速推进后期临床乃至商业化。获得研发资金的启示可以向福泰制药学习，立项之前寻找CF基金会这样坚定的合作伙伴，这样可以减少因为资金不足而前功尽弃的顾虑。福泰制药研发模式的启示1989年，徐立之和弗朗西斯·柯林斯（Francis S. Collins, 现美国国立卫生研究院/NIH院长）共同领导的团队首次发现了CF的致病基因。Aurora进一步发现，CF病人的蛋白缺陷可以大体分为两种情况，第一种情况是在病人上皮细胞膜的表面有足够多的CFTR蛋白，但该蛋白无法产生足够大的通道开口确保离子的正常进出；另外一种情况则是病人自身无法产生足够量的CFTR蛋白到达细胞膜表面。在新的经过验证的靶点出现以前，福泰制药针对CFTR基因突变的两种机制，及“病人自身无法产生足够量的CFTR蛋白的情况更常见”的进一步发现，不断推出新的疗法，将使用患者范围从4-5%，扩展到90%。Vertex的首席战略官David Altshuler表示“如果你发现了一种药物，你做对了一切，但目标是错误的，它永远不会成功。”。专注于经过验证的药物靶点，对罕见病研发不失为一种好策略。对中国药企的启示也许罕见病药物并不像我们想象中的“低投资回报”。以Vyndamax为例，它在美国的价格是20622美元/瓶（61mgX30粒），同样的规格，2021年纳入中国医保后，价格为24650人民币，年费大概是在27万。所以理想的罕见病药物在中国也能在2-3年内达到超过10亿人民币的销售额。同时，罕见病药物因为可选择性少，还可以节省不少营销费用。另外，近年来，国家出台了不少罕见病药物支持政策。中国药企可以通过自主研发，或者通引进国外原研背景较好的早期管线，研发罕见病药物，提高罕见病药品的可及性。声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。