A Single-Dose, Bioequivalence and Food Effect Bioavailability Study in Healthy Volunteers Comparing the Commercial Lumacaftor 200 mg / Ivacaftor 125 mg Combination Film-Coated Tablet (Orkambi®) to the Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation, and the Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation in the Fasted to Fed State.

The objective of this study is to assess bioequivalence of lumacaftor from Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation (Qanatpharma) versus the reference commercial product, Lumacaftor 200 mg /Ivacaftor 125 mg Combination Film-Coated Tablet (Orkambi®) in the fed state, and food-effect bioavailability of Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation (Qanatpharma) in the fasted and fed state in healthy, non-smoking, male and non-pregnant female volunteers, 18 to 55 years of age, inclusive.

开始日期2023-11-17

申办/合作机构-

NCT03601637 / Completed临床3期

A Phase 3, 2-part, Open-label Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Lumacaftor/Ivacaftor in Subjects 1 to Less Than 2 Years of Age With Cystic Fibrosis, Homozygous for F508del

This study will evaluate the safety and pharmacokinetics (PK) of lumacaftor (LUM) and ivacaftor (IVA) in participants 1 to less than 2 years of age with cystic fibrosis (CF), homozygous for F508del (F/F).

开始日期2018-09-07

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

EUCTR2016-004996-33-ES / Not yet recruiting临床4期

A Phase 4, Open-label Treatment, Randomized, Multicenter, 2-arm, Parallelgroup, Pilot Study of Adherence to Lumacaftor/Ivacaftor in CF Subjects Homozygous for the F508del-CFTR Mutation

开始日期2017-05-03

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

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2024-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Clinical, economic, and societal burden of cystic fibrosis and the impact of the CFTR modulator, lumacaftor/ivacaftor: an assessment using linked registry data in Sweden

Article

作者: Aldvén, Martina ; Banefelt, Jonas ; Monestrol, Isabelle de ; Krantz, Christina ; Lindblad, Anders ; Gilljam, Marita ; McGarry, Lisa J

AIMS:

We aimed to describe the clinical, economic, and societal burdens of cystic fibrosis (CF) and impact of CF transmembrane conductance regulator modulator (CFTRm) treatment on people with CF, caregivers, and healthcare systems.

MATERIAL AND METHODS:

This retrospective study used linked real-world data from Swedish national population-based registries and the Swedish CF Quality Registry to assess clinical, economic, and societal burden and CFTR impact in CF. Records from people with CF and a ten-fold control population without CF matched by sex, birth year, and location were compared during 2019. Outcomes for a subset aged >6 years initiating lumacaftor/ivacaftor (LUM/IVA) in 2018 were compared 12 months pre- and post-treatment initiation.

RESULTS:

People with CF (n = 743) had >10 times more inpatient and outpatient specialist visits annually vs controls (n = 7406). Those aged >18 had an additional 77·7 (95% CI: 70·3, 85·1) days of work absence, at a societal cost of €11,563 (95% CI: 10,463, 12,662), while caregivers of those aged <18 missed an additional 6.1 (5.0, 7.2) workdays. With LUM/IVA treatment, people with CF (n = 100) had significantly increased lung function (mean change in ppFEV₁ [3·8 points; 95% CI: 1·1, 6·6]), on average 0·5 (95% CI: -0·8, -0·2) fewer pulmonary exacerbations and 45·2 (95% CI: 13·3, 77·2) fewer days of antibiotics. Days of work lost by caregivers of people with CF aged <18 decreased by 5·4 days (95% CI: 2·9, 7·9).

CONCLUSION:

CF is associated with a high clinical economic and societal burden in Sweden. Improvements in clinical status observed in people with CF treated with LUM/IVA were reflected in reduced caregiver and societal burden.

2024-12-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

E-pharmacophore based virtual screening of potent lead molecules against Cystic Fibrosis: An in silico study

Article

作者: Muthusamy, Karthikeyan ; Sankar, Jeyanthi ; Jeyaraman, Sabareeswari ; Wong, Ling Shing

Cystic fibrosis is an autosomal recessive condition caused by mutations in the CFTR gene, which encodes the CFTR protein. Currently, CF is a life-limiting illness that has a limited cure. The present study aimed to identify top leads against CFTR protein with F508del in comparison with Lumacaftor. In this study, a homology model of the NBD domain of CFTR protein was developed using the available NBD domain crystal structure. The protein model was refined through apo dynamics. Energy-optimized pharmacophore mapping was carried out to identify essential features for CFTR, resulting in a model with a hydrogen-bond donor, two hydrogen-bond acceptors, and three aromatic ring sites. A screening of a compound from the NPASS database using these DAARRR six-point-pharmacophore features led to the identification of potential ligands that could act against CFTR protein. Further studies such as ADME/T, molecular dynamics, MM_GBSA, and DFT were performed to identify the top-hit compound from the NPASS database. The compound Anguibactin (NPC41982) has been identified as a top lead that exhibits higher binding affinity and stability than the reference compound Lumacaftor, suggesting their potential to bind to the active site of the CFTR protein. These compounds could serve as starting points for the development of drug-like molecules for treating cystic fibrosis.

2024-12-01·LIFE SCIENCES

Precision medicine advances in cystic fibrosis: Exploring genetic pathways for targeted therapies

Review

作者: Abinesh, R.S. ; Meghana, G.S. ; Madhav, R. ; Balamuralidhara, V. ; Sastri, K. Trideva ; A R, Akhila ; R, Madhav ; V, Balamuralidhara ; Akhila, A.R. ; Sastri, K Trideva ; G S, Meghana ; R S, Abinesh

Personalized medicine has transformed the treatment of cystic fibrosis (CF), providing customized therapeutic approaches based on individual genetic profiles. This review explores the genetic foundations of CF, focusing on mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene and their implications for the development of the disease. The advent of genetic testing has enabled the association of specific mutations to disease severity, leading to the development of CFTR modulators like Ivacaftor, Lumacaftor, and Tezacaftor. Beyond CFTR mutations, genetic modifiers, including gene replacement therapy, genetic manipulation, lentivirus, and non-viral gene therapy formulations, along with environmental factors, play critical roles in influencing disease expression and outcomes. The identification of these modifiers is essential for optimizing therapeutic strategies. Emerging biomarkers, including inflammatory markers and pulmonary function indicators, aid in early disease detection and monitoring progression. Omics technologies are uncovering novel biomarkers, enabling more precise disease management. Pharmacogenomics has become integral to CF care, allowing for personalized approaches that consider genetic variations influencing drug metabolism, especially in antibiotics and anti-inflammatory therapies. The future of CF treatment lies in precision therapies, including CFTR modulators and cutting-edge techniques like gene therapy and CRISPR-Cas9 for mutation correction. As research evolves, these advances can improve patient outcomes while minimizing adverse effects. Ethical considerations and regulatory challenges remain critical as personalized medicine advances, ensuring equitable access and the long-term effectiveness of these innovative therapies.

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2024-05-15

·药精通Bio

类器官前沿研究与应用 | 肠、肺、脑类器官

深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769文章来源：尧健生物肠道类器官：肠道类器官（intestinal organoids，IOs）可由细胞因子诱导胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）、多能干细胞（pluripotent stem cell，PSC）以及Lgr5阳性ISC（Lgr5+ ISC）分化而来。人类消化道疾病和其他动物不太一样，因此动物模型不能很好重现人类疾病的发展过程。培育出人类的结肠“类器官”，有助于科学家研究肠道营养运输、药物吸收、胃肠道癌症以及多种肠道疾病。2011年Spence等首次利用人PSC和ESC构建人体来源的肠道类器官，Hans Clevers等成功构建出可以长期培养的人源肠道类器官。肠道类器官经过传代培养，可以存活6个月以上，并且可以保持基因型不变。肠道类器官模型的构建是一项技术突破，活体分离的隐窝干细胞在体外培养形成立体的隐窝－绒毛结构，该过程区别于常见的肠上皮细胞体外培养，可更好地用于研究肠道干细胞的功能和肠上皮细胞的稳态。DOI：10.1172/jci.insight.86492肠道类器官模型的应用肠道类器官模型在疾病建模研究中的应用患者衍生的器官类似于组织和肿瘤的生物学特性，能够对人类疾病进行体外建模，Nature Communications发表的研究报告了一项针对患者衍生的结直肠癌类器官的大规模基于图像的表型研究，以了解支配器官形态的潜在因素。来自11位患者的结直肠癌细胞被500多种不同浓度的实验性和临床使用的小分子药物处理，从3700000多张共聚焦显微镜图像中系统地绘制了患者衍生的类器官的形态异质性以及它们对化合物扰动的反应。结果发现，由此产生的类器官表型景观主要由类器官大小、存活率和囊状与实心类器官结构的差异驱动。同时，利用多组学因素分析整合类器官形态、大小、基因表达、体细胞突变和药物活性，研究还确定了这些表型背后的生物程序和调控它们的小分子。DOI：10.1038/s41467-022-30722-9肠道类器官模型在疾病治疗药物开发中的应用肠道类器官疾病模型也可用于研究新药物的功能、药物毒性以及药物的生物利用度和组织反应性。Dekkers等研究了囊性纤维化跨膜传导调节因子膜蛋白对肠道类器官系统中药物VX-770和VX-809系列反应，结果表明这些药物可用于囊性纤维化胃肠道疾病的治疗。DOI：10.1126/scitranslmed.aad8278肠道类器官在药物转运方面的研究小肠是药物吸收的主要部位，具有更强的上皮通透性和更大的表面积。因此，建立一个能够高度模拟小肠生理结构和功能的体外模型，将为药物吸收和排泄的评价提供可靠工具。BCRP作为一种外排转运蛋白，在小肠和结肠的顶端上皮中高度表达，研究结果显示，近、中、远段小肠隐窝和绒毛中BCRPmRNA水平存在差异。因此，在研究BCRP介导的类器官药物转运时，宜选择小肠近端到中段的部位。BCRP的荧光探针底物Hoechst 33342已被用于肠道类器官中药物转运的研究。BCRP抑制剂YHO13177显著降低了肠道类器官中Hoechst 33342的荧光强度，表明肠道类器官是筛选BCRP特异性抑制剂的敏感工具。DOI：10.1080/10717544.2017.1381199肠道类器官在精准医学方面的研究肠类器官培养体系的成功建立，为研究肠道疾病，如囊性纤维化病(cystic fibrosis, CF)、炎症性肠病、肠道损伤再生和肠癌等，带来极大的方便，将会成为个体化医疗(personalized medicine)的有力工具。肠道上皮细胞对各种药物和放疗射线非常敏感, 经常是各种药物副作用的靶点，在临床研究前有必要提前预知各种药物和疗法对肠道上皮细胞的影响，但是由于患者个体差异巨大, 同样的剂量用于不同的患者，产生的副作用完全不能预期。有了个体化的类器官之后，就可以通过类器官对药物和疗法的反应来推断出某个病人对该治疗手段的反应和可能发生的副作用。总结肠道类器官打破了传统动物模型和细胞模型在体外研究中的局限性，再现了干细胞复杂多变的增殖分化、稳态自我更新以及损伤后再生的病理生理过程，打开了新型多细胞互作的仿生微器官研究大门，推动了肠道疾病发病机制、药物靶点和器官再生的研究，显示出巨大的应用前景。而单细胞测序、空间转录组学、小分子标记探针影像等新兴技术的发展将会把肠道类器官的研究推向更深更广的维度。肺类器官：肺是由一个高度分支的管道系统组成的复杂器官，能够参与各种重要的生理过程，包括气体交换和免疫防御，同时肺也是病毒、细菌等病原体感染和损伤的重要靶器官。类器官可用于模拟人体器官发育和各种疾病的病理变化，而肺类器官的兴起对研究肺部疾病有着很重要的意义。肺类器官的研发历程1987年，Jennings等首次培养出可在体外维持原始细胞特性的Ⅱ型肺泡上皮细胞。1991年，Kopf-Maier等首次利用肺癌细胞构建类似于原始组织的类器官结构。2013年，Barkauskas等发现AT2细胞是成人肺中的干细胞，并将AT2细胞接种至3D共培养系统，最终培养出具有肺成纤维细胞的“肺泡球”结构。2017年，Tan等首次以成人来源的细胞培养类器官，结果证明，将成人的支气管上皮细胞、肺成纤维细胞和肺微血管内皮细胞放置在恰当的三维组织培养环境中，细胞将迅速自排列成为离散的上皮和内皮结构，且在结构与功能上具有稳定性。肺类器官的构建目前，肺类器官的构建主要来源于成熟肺组织分离的上皮干/祖细胞和人类多能干细胞。前者包括基底祖细胞、Club 细胞和 AT2 细胞，后者包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。其中，以ESCs和iPSCs为主的人类多能干细胞最常被用于体外研究人的肺部生理学和病理学。肺类器官的应用疾病研究当前已经利用肺类器官对多种肺部相关疾病开展了研究。肺癌作为一种高死亡率的疾病，需要一种体外模型进行相关研究。研究人员通过诱导小鼠和人多能干细胞源性肺上皮细胞建立了体外类器官,以模拟早期肺腺癌。通过实验发现，表达致癌KRAS的AT2细胞中成熟谱系识别的基因的表达水平减少，这表明了在揭示致癌KRAS表达的早期后果方面, 类器官具有实用性。DOI: 10.1016/j.stem.2020.07.022.在肺部疾病中, SARS-CoV-2引起的肺部感染是目前被全球广泛关注的一类疾病。肺类器官，特别是肺泡II型细胞，表达ACE2, 对SARS-CoV-2具有易感性。TIWARI等利用培养的肺类器官来研究病毒如何与各种器官系统相互作用。通过实验发现肺类器官能够在细胞膜上表达ACE2和TMPRSS2，而它们能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合, 继而引起感染。DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.005.药物筛选早期的类器官模型需要大量的起始细胞，不适于高通量筛选，且经常会呈现出较低的体外活力。随着多能干、祖细胞分离技术的发展，目前研究人员能够研发出重复性高、寿命长的类器官。肺类器官拥有模拟人类肺部的生理条件，且具有与人体器官相似的细胞组成和功能结构。因此肺类器官为药物筛选提供了更加便捷的筛选平台。HAN等利用培养好的类器官模拟COVID-19肺部感染中的炎症变化，通过RNA-seq证实了病毒感染，随后对几种抑制SARS-CoV-2的药物进行了高通量筛选, 并确定了包括伊马替尼在内的几种抑制剂。这表明，经过SARS-CoV-2感染的hPSC-LOs（人类多能干细胞肺器官模型）可作为高通量筛选模型,为新冠肺炎候选治疗药物的快速、高效筛选提供了可能的途径。DOI: 10.1038/s41586-020-2901-9.毒理评价类器官与微流控细胞芯片的结合也是一种新趋势，它不仅拥有器官特定功能，能够模拟器官的生长发育过程，还能精准调控发育过程中的信号分子，做到了实时检测。ZHANG等人设计了一种3D人肺芯片模型，并应用该芯片模型评估纳米毒性，研究纳米颗粒暴露引起的细胞反应。通过对不同类型的纳米颗粒进行测试，证明了3D人肺芯片模型可作为毒理评价可靠的实验平台。未来类器官与微流控芯片的结合为研究有毒污染物、环境污染物以及化学污染物的影响提供了一个高效的体外模型。DOI: 10.1039/c8tx00156a.总结肺类器官在当前研究中展现出极大优势：打破传统细胞和动物模型在研究中的局限性，规避了临床研究中存在的伦理问题，是替代传统研究模型的更优选择；包含肺器官内的多种细胞类型，与源器官高度相似，且拥有遗传稳定性，这些特性均提示其巨大的研究应用前景。然而，其应用仍存在一定局限性：与传统动物模型相比，肺类器官缺乏细胞多样性、功能性的血管系统、神经系统及免疫系统。为减少肺类器官的弊端，共培养、基因编辑、类器官芯片等新兴技术已被应用于类器官的研究中：如通过类器官与免疫细胞的体外共培养来提高类器官的复杂性；结合3D打印和类器官芯片开发与人类系统的生理和病理更加相似的平台；应用单细胞测序技术在高分辨率下对病毒-宿主相互作用进行深入研究；以及应用基因组测序和基因编辑来探索病毒感染期间的基因型-表型相关性。随着肺类器官及相关技术的不断优化，相信不久的将来，其可在相关研究中发挥出更大潜能。脑类器官：脑类器官（Brain organoids）是诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cell,iPSCs）在模拟大脑发育环境的培养液中分化产生的类似人脑的三维组织。脑类器官的功能主要是通过神经元的电化学信号传导来实现的，不同的脑类器官在结构上和功能上有所差异，但它们共同协同工作，确保人体正常运转。脑类器官可以用来研究发育、疾病或药物效果，为研究和理解大脑功能及神经疾病的发生提供了前所未有的机遇。DOI: 10.1038/s41418-020-0566-4脑类器官的发现人脑类器官的培育，最早是2008年来自日本的科学家Yoshiki Sasai团队发现来源于干细胞自发组织的神经球中，可以产生皮层样结构，并包含有皮层祖细胞和功能神经元。到2013年，Lancaster研究团队利用matrigel来模拟发育中大脑周围的组织，并使用旋转生物反应器来帮助营养的吸收和氧气的扩散，同时在这样持续的3D悬浮培养中添加用于神经发育的生长因子，获得了更复杂的细胞组成和结构。这也是第一次正式提出3D人脑类器官的概念。脑类器官的应用脑类器官作为一种新兴的体外培养技术，不仅可以在体外重现大脑早期发育过程，用于研究不同脑区或脑与其他组织间的相互作用，还可以帮助我们了解脑发育和谱系演化过程，探索人脑进化及其特有的调控机制，开展神经系统疾病的建模和体外药物筛选。疾病建模研究人员使用源自原发性小头畸形患者的hiPSCs生成了脑类器官，该患者携带小头畸形基因CDK5RAP2截短突变。与对照组相比，从这些细胞生长的脑类器官明显小于同基因对照，并且在较年轻的发育阶段含有更多神经元，表明神经发生过早。研究发现，CDK5RAP2功能的丧失导致祖细胞分裂模式过早从对称分裂转变为不对称分裂，导致神经发生过早，干细胞库耗尽，最终导致小头表型。这项研究首次展示了大脑类器官的疾病建模能力。DOI: 10.1038/nature12517药物筛选阿尔茨海默病（AD）是一种多因素疾病，由于其复杂的发病机理，开发治疗AD的有效药物一直很困难。研究人员使用来自11位患者的iPSC培养的1300个脑类器官建立了高通量筛选系统，通过测试部分FDA批准的可通过血脑屏障的药物来寻找可以治疗AD的有效药物。研究人员发现所有候选药物在减少Aβ或tau沉积以及增强或维持神经元细胞活力方面都在一定程度上有效。结果表明研究人员通过整合人类iCOs（人iPSC衍生的脑类器官）的数学建模和病理性状，成功验证了基于网络的药物筛选平台。DOI: 10.1038/s41467-020-20440-5探索人类大脑发育调节机制研究人员通过对不同分化时间点的视网膜发育及视网膜类器官进行scRNA-seq，揭示了控制人类视网膜发育的转录网络，鉴定出了视网膜祖细胞及七种主要视网膜细胞类型的特征, 确定了人类和小鼠视网膜发育过程中基因表达的物种特异性模式，并发现ATOH7在晚期视网膜形成过程中促进光感受器细胞分化的作用。以上研究说明，脑类器官与scRNA-seq技术的融合，可用于解析不同物种发育路径和差异，发现人类特有基因和细胞类型，探索大脑发育调控机制。DOI: 10.1016/j.devcel.2020.04.009总结虽然脑类器官可模拟大脑发育的细胞、分子及功能特征,受限于长期健康培养的技术难度,目前体外构建的脑类器官在有限的培养时间内,主要仍仅能表征胚胎脑的特征。对于具备更复杂、成熟神经网络的脑类器官构建，目前仍需进一步探索。其中，功能性血管化脑类器官的构建，有望为促进脑类器官长期发育提供支撑。总之，脑类器官的构建和应用仍将是未来生命科学的重要科学问题。随着各领域技术的发展，脑类器官会更接近人类大脑，会在疾病模拟、药物筛选、基因治疗等方面发挥更为重要的作用。参考文献：1.Uchida H, Machida M, Miura T, Kawasaki T, Okazaki T, Sasaki K, Sakamoto S, Ohuchi N, Kasahara M, Umezawa A, Akutsu H. A xenogeneic-free system generating functional human gut organoids from pluripotent stem cells. JCI Insight. 2017 Jan 12;2(1):e86492.2.Betge J, Rindtorff N, Sauer J, Rauscher B, Dingert C, Gaitantzi H, Herweck F, Srour-Mhanna K, Miersch T, Valentini E, Boonekamp KE, Hauber V, Gutting T, Frank L, Belle S, Gaiser T, Buchholz I, Jesenofsky R, Härtel N, Zhan T, Fischer B, Breitkopf-Heinlein K, Burgermeister E, Ebert MP, Boutros M. The drug-induced phenotypic landscape of colorectal cancer organoids. Nat Commun. 2022 Jun 6;13(1):3135.3.Dekkers JF, Berkers G, Kruisselbrink E, Vonk A, de Jonge HR, Janssens HM, Bronsveld I, van de Graaf EA, Nieuwenhuis EE, Houwen RH, Vleggaar FP, Escher JC, de Rijke YB, Majoor CJ, Heijerman HG, de Winter-de Groot KM, Clevers H, van der Ent CK, Beekman JM. Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis. Sci Transl Med. 2016 Jun 22;8(344):344ra84.4.Zhang L, Zhao J, Liang C, Liu M, Xu F, Wang X. A novel biosensor based on intestinal 3D organoids for detecting the function of BCRP. Drug Deliv. 2017 Nov;24(1):1453-1459.5. Dost AFM, Moye AL, Vedaie M, Tran LM, Fung E, Heinze D, Villacorta-Martin C, Huang J, Hekman R, Kwan JH, Blum BC, Louie SM, Rowbotham SP, Sainz de Aja J, Piper ME, Bhetariya PJ, Bronson RT, Emili A, Mostoslavsky G, Fishbein GA, Wallace WD, Krysan K, Dubinett SM, Yanagawa J, Kotton DN, Kim CF. Organoids Model Transcriptional Hallmarks of Oncogenic KRAS Activation in Lung Epithelial Progenitor Cells. Cell Stem Cell. 2020 Oct 1;27(4):663-678.e8.6. Tiwari SK, Wang S, Smith D, Carlin AF, Rana TM. Revealing Tissue-Specific SARS-CoV-2 Infection and Host Responses using Human Stem Cell-Derived Lung and Cerebral Organoids. Stem Cell Reports. 2021 Mar 9;16(3):437-445.7. Han Y, Duan X, Yang L, Nilsson-Payant BE, Wang P, Duan F, Tang X, Yaron TM, Zhang T, Uhl S, Bram Y, Richardson C, Zhu J, Zhao Z, Redmond D, Houghton S, Nguyen DT, Xu D, Wang X, Jessurun J, Borczuk A, Huang Y, Johnson JL, Liu Y, Xiang J, Wang H, Cantley LC, tenOever BR, Ho DD, Pan FC, Evans T, Chen HJ, Schwartz RE, Chen S. Identification of SARS-CoV-2 inhibitors using lung and colonic organoids. Nature. 2021 Jan;589(7841):270-275.8. Zhang M, Xu C, Jiang L, Qin J. A 3D human lung-on-a-chip model for nanotoxicity testing. Toxicol Res (Camb). 2018 Aug 11;7(6):1048-1060.9. Sidhaye J, Knoblich JA. Brain organoids: an ensemble of bioassays to investigate human neurodevelopment and disease. Cell Death Differ. 2021 Jan;28(1):52-67.10. Lancaster MA, Renner M, Martin CA, Wenzel D, Bicknell LS, Hurles ME, Homfray T, Penninger JM, Jackson AP, Knoblich JA. Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature. 2013 Sep 19;501(7467):373-9.11. Park JC, Jang SY, Lee D, Lee J, Kang U, Chang H, Kim HJ, Han SH, Seo J, Choi M, Lee DY, Byun MS, Yi D, Cho KH, Mook-Jung I. A logical network-based drug-screening platform for Alzheimer's disease representing pathological features of human brain organoids. Nat Commun. 2021 Jan 12;12(1):280.12. Lu Y, Shiau F, Yi W, Lu S, Wu Q, Pearson JD, Kallman A, Zhong S, Hoang T, Zuo Z, Zhao F, Zhang M, Tsai N, Zhuo Y, He S, Zhang J, Stein-O'Brien GL, Sherman TD, Duan X, Fertig EJ, Goff LA, Zack DJ, Handa JT, Xue T, Bremner R, Blackshaw S, Wang X, Clark BS. Single-Cell Analysis of Human Retina Identifies Evolutionarily Conserved and Species-Specific Mechanisms Controlling Development. Dev Cell. 2020 May 18;53(4):473-491.e9.END深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额！

2023-08-04

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业绩 | 福泰制药2023H1业绩发布，囊性纤维化收入大涨，总市值突破900亿美元

关注并星标CPHI制药在线 8月1日，福泰制药(Vertex Pharmaceuticals)发布2023年H1业绩，产品总收入为48.68亿美元，同比增长13%。其中，囊性纤维化（CF）组合疗法Trikafta/Kaftrio大卖43.37亿美元，同比增长19%；其他CF药物收入持续缩水为5.31亿美元。基于Trikafta/Kaftrio强劲的销售表现，Vertex将2023全年CF产品收入预期从之前的95.5亿至97亿美元上调至97亿至98亿美元。目前，福泰制药总市值已突破900亿美元大关，达923亿美元左右。成立于1989年的福泰制药，主要业务是生产和销售用于治疗囊性纤维化（CF）、β地中海贫血、镰状细胞病、APOL1介导的肾脏疾病、疼痛和α -1抗胰蛋白酶缺乏症等领域的药物。其中CF是其主要管线。囊性纤维化管线囊性纤维化（CF）是由跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致的CFTR蛋白功能缺陷和/或缺失引起的罕见遗传疾病，影响全球超过83000人。CFTR蛋白可以调节细胞膜离子运输，而基因突变会阻断离子运输，使盐和水流入或流出不同器官的细胞，从而导致器官粘液异常粘稠，而影响肺、肝、胰腺、胃肠道、汗腺等，最终导致呼吸困难，甚至死亡，死亡年龄中位数在30岁左右，危害极大。福泰制药在CF的布局要追溯到2001年，当年福泰制药以5.92亿美金的价格收购了欧若拉生物技术公司，其中就包括欧若拉公司和囊性纤维化基金会的合作。就这样，在基金会的支持下，福泰制药继续推进CF项目。 2004年8月，公司已经合成一款针对囊性纤维化的“增效剂”（即延长离子通道开放时间），虽然当时认为只对全球4%的囊性纤维化患者（大约3000人）有效，但意味着在这个领域有了突破。 2008年3月，福泰制药的首个囊性纤维化“增效剂”VX-770（即Ivacaftor）的临床试验中期数据显示，用药2周后，和安慰剂相比，使用最高剂量VX-770的患者肺功能改善了10%。也就是从这个时候开始，福泰制药的整个囊性纤维化项目开始提速，研发的优先级逐渐提升。2011年，除了公布VX-770的临床III期数据，还有2个“矫正剂”（即纠正错误折叠的离子通道蛋白）VX-809和VX-661（即tezacaftor）也在陆续推进。截至目前，福泰制药已上市4款CF药物，均作用于CF发病机制的关键蛋白CFTR，在研管线中还有几个正在进行的临床和研究项目。上市药物包括Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（ivacaftor和lumacaftor组合）、Symdeko（ivacaftor+tezacaftor）、Trikafta，其中前3款药物可治疗全球约40000例患者，约占所有CF患者的50%。三联药物Trikafta是一款三种药物组合 (elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor)疗法，其中：elexacaftor是新一代囊性纤维化CFTR蛋白“矫正剂”，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善CF患者的呼吸功能；tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能；ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。今年4月27日，Trikafta获FDA批准，可将治疗范围扩大用于2-5岁幼儿的CF治疗，将治疗范围扩大到全球90%的CF患者。如今，福泰制药已成为CF领域的龙头，公司收入也主要由以上4款囊性纤维化药物构成。2022年总销售额同比增长18%至89.31亿美元。今年上半年组合疗法Trikafta/Kaftrio大卖43.37亿美元，同比增长19%。按照当前增速，囊性纤维化未来同样有可能成为治疗市场超过100亿美元的罕见病。在囊性纤维化领域，福泰制药可以说是领头羊般的存在，这家公司近年来也将目光放眼于其他疾病领域。如今有5个项目处于中后期临床试验阶段，涉及镰状细胞贫血、β-地中海型贫血、APOL1 介导的肾脏疾病、疼痛以及1型糖尿病。镰状细胞贫血管线镰状细胞贫血病是一种常染色体隐性遗传病，它是由于基因突变导致红细胞形态异常引起的。患有镰状细胞贫血病的患者会出现免疫缺陷、多器官衰竭等多种症状，寿命远远短于正常人。镰状细胞贫血病可通过骨髓移植根治，但该疗法花费巨大、配型极其困难，因此，绝大多数患者只能通过终身输血维持生命。福泰制药的exagamglogene autotemcel（exa-cel）为这类患者提供了一种新选择。exa-cel是由福泰制药和CRISPR Therapeutics公司共同研发的一种CRISPR基因编辑疗法，用于治疗镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。 exa-cel利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象（VOC）。此前公布的临床试验结果显示，exa-cel具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。在接受治疗的所有31名严重SCD患者在随访时间为2.0~32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。 1型糖尿病管线1型糖尿病是一种自身免疫疾病，免疫系统错误地攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌缺失，导致患者血糖升高持续发生；长期以来，胰岛素替代疗法是大多数患者的唯一治疗方法，患者需终生、每日进行外源胰岛素注射。但是胰岛素治疗存在体重增加、低血糖风险以及血糖控制不佳、患者依从性差等问题。有统计显示，大约有15%的糖尿病患者会因胰岛素剂量控制不当，出现低血糖昏迷。有大约25%的1型糖尿病患者由于肾上腺素分泌障碍无法感知自己处于低血糖的危险状态，而这种情况造成的致死率能够达到4%~10%。从1型糖尿病由于免疫介导胰腺β细胞的破坏而导致的致病机制来说，细胞疗法是一种绝佳治疗方法。基于该致病机制，福泰制药推出了干细胞衍生β细胞疗法VX-880，它由Semma Therapeutics公司研发，该公司后来被福泰制药收购。VX-880在体外将诱导多能干细胞（iPSC）诱导成为胰岛β细胞，再通过细胞移植技术，将可以正常分泌胰岛素的胰岛β细胞移植到1型糖尿病患者体内，从而解决患者的胰岛素依赖，达到治疗糖尿病的目的。临床I/II期试验数据显示，在接受VX-880治疗一年多后，两名1型糖尿病患者不再需要注射胰岛素，并且疾病的生物标志物明显减少。VX-880的I/II期临床试验包括A、B、C三部分，共计划纳入17名1型糖尿病重症患者，已有6名患者接受了VX-880的治疗，在不同程度上恢复了胰岛素分泌，血糖控制得到改善。福泰表示，这一数据增强了人们对干细胞疗法为糖尿病患者带来功能性治愈的希望。未来，福泰制药将在五年内有望推出5款新药，届时至少将获得几十亿美元的新增收入，福泰制药距离成为巨头更进一步。主要参考资料： 1、https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-entrada-therapeutics-establish-collaboration-discover. 2、Vertex and CRISPR Therapeutics Complete Submission of Rolling Biologics License Applications (BLAs) to the US FDA for exa-cel for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved April 3, 2023 from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-crispr-therapeutics-complete-submission-rolling. 3、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies. 4、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

并购临床3期财报临床2期申请上市

2023-07-05

·Pharmaceutical Technology

EC approves Vertex’s Orkambi for cystic fibrosis in children

Approximately 300 paediatric CF patients with two copies of the F508del mutation are eligible to receive Vertex’s Orkambi. Credit: Vertex Pharmaceuticals. The European Commission (EC) has approved extending the label for Vertex Pharmaceuticals ’ Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) to treat cystic fibrosis (CF) in children aged between one and two years. This oral treatment is indicated for paediatric patients with a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene possessing two copies of the F508del mutation. Recommended Reports Reports LOA and PTSR Model - Teicoplanin in Cystic Fibrosis GlobalData Reports LOA and PTSR Model - Ensifentrine in Cystic Fibrosis GlobalData View all Companies Intelligence Vertex Pharmaceuticals Inc Vertex Corp Lonza AG View all Approximately 300 such patients are now eligible for the first time to receive a drug that can treat the underlying cause of the disease. It is currently approved for use in the UK, US, Canada and Australia for treating CF patients aged one year or above. Orkambi combines lumacaftor and ivacaftor, and aids in hydrating and eliminating mucus from the airways. Vertex Pharmaceuticals CEO, global medicines development and medical affairs executive vice-president Carmen Bozic stated: “This approval will offer some of the youngest children with cystic fibrosis the chance of improved outcomes, by treating their disease at a young age. “With this important milestone, we move ever closer to our goal of providing medicines that treat the underlying cause of CF to all people living with the disease.” In June 2023, the company signed a strategic collaboration with Lonza to set up a facility at Portsmouth , New Hampshire, US, to produce Vertex’s cell therapies for type 1 diabetes.

上市批准细胞疗法临床研究

100 项与芦马卡托相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10134	芦马卡托	R07AX30	DB09280

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
囊性纤维化	临床3期	捷克	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-05-01
囊性纤维化	临床3期	爱尔兰	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-05-01
囊性纤维化	临床3期	意大利	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-05-01
肝损伤	临床1期	捷克	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
肝损伤	临床1期	斯洛伐克	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
斯塔加特病	临床前	美国	Johns Hopkins University School of Advanced International	2018-07-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03601637 (CTgov)	临床3期	囊性纤维化	61	IVA+LUM (Part B: LUM/IVA)	餘餘襯網鏇簾願鹹糧網(鹹願淵窪鹹觸鹽鹹衊夢) = 糧範範觸餘鏇範廠襯願構繭鬱襯壓繭願淵夢鹹 (鹹簾憲觸壓願網壓積襯, 醖糧餘壓鬱齋齋製範憲 ~ 艱簾艱繭構範衊簾築蓋) 更多	-	2023-01-06
				IVA+LUM (Part A: LUM/IVA)	築壓觸衊網製糧選壓夢(衊顧糧窪積衊積餘繭繭) = 夢鏇憲廠願構窪齋鏇願窪簾齋獵廠獵襯鹽選範 (繭壓窪鏇醖夢選醖衊網, 鹹壓蓋選膚齋選鹹糧餘 ~ 選夢鑰襯鬱鑰製夢糧憲) 更多
NCT02514473 (CTgov)	临床3期	囊性纤维化	206	Placebo (Placebo)	窪餘築鹹願糧壓網餘簾(繭壓襯蓋觸範淵淵餘窪) = 鹹選選觸積艱遞艱衊糧顧網願願網積衊繭遞膚 (襯顧獵艱淵艱獵鹹鏇繭, 糧願窪鬱顧餘鬱顧膚遞 ~ 艱選壓廠夢齋壓鹹範遞) 更多	-	2017-10-23
				VX-770+VX-809 (LUM/IVA)	窪餘築鹹願糧壓網餘簾(繭壓襯蓋觸範淵淵餘窪) = 鑰齋鏇壓鏇鹽糧壓獵蓋顧網願願網積衊繭遞膚 (襯顧獵艱淵艱獵鹹鏇繭, 獵鹹壓遞網築獵膚襯醖 ~ 糧顧鑰構選膚襯衊鹽遞) 更多
NCT00865904 (CTgov)	临床2期	囊性纤维化	93	Placebo (Placebo)	鹹築齋範壓願鹽繭齋窪(選襯淵遞鏇鑰選鹽醖憲) = 鑰網繭餘餘壓餘築憲糧範蓋繭築築糧築鏇繭鬱 (願窪選憲觸願顧廠網艱, 艱衊憲積膚遞醖積觸蓋 ~ 遞襯蓋壓衊鏇壓餘憲選) 更多	-	2015-08-28
				VX-809 (VX-809, 25 mg)	鹹築齋範壓願鹽繭齋窪(選襯淵遞鏇鑰選鹽醖憲) = 襯鑰顧憲醖鹽網積觸繭範蓋繭築築糧築鏇繭鬱 (願窪選憲觸願顧廠網艱, 壓廠選選鏇夢鹽構鹽蓋 ~ 壓齋築積築鏇衊顧鑰鏇) 更多