Arvinas能否引领神经退行性疾病的治疗？

2023-08-22

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床3期临床1期临床2期

自2013年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等公司相继成立，专注于PROTAC技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华等制药巨头也纷纷布局这一领域。但是在2020年以前，有几个问题迟迟未能回答：1）PROTAC在人体内是否安全及有效；2）PROTAC在人体内是否会脱靶；3）PROTAC是否保留了小分子药物的PK特性；4）PROTAC主打的对耐药有效能否在大规模三期临床试验得到验证？图1 PROTAC 技术发展时间表2019年Arvinas公司率先将ARV-110和ARV-471推进临床1期，2020年公布的临床数据对上述前3个问题都给出了明确且肯定的答复。从此，命运的齿轮开始转动，2021年7月，仅辉瑞与Arvinas公司达成的一项全球合作，总金额就达到24亿美元。2019年6月，Nurix同吉利德达成了23.45亿美元的全球战略合作，利用Nurix的PROTAC技术平台开发能够分解致病蛋白的新型抗癌药物。2020年1月，Nurix同赛诺菲达成了25亿美元的战略合作，为患有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列创新的靶向蛋白降解药物。国内也有超过30家公司涉足PROTAC领域，海思科、百济神州、开拓药业、睿跃生物、冰洲石生物、珃诺生物、领泰生物等公司均有PROTAC项目进入临床开发阶段，构成PROTAC领域的第一梯队。如图2，先驱公司Arvinas成功将ARV-471项目推进到临床3期，ARV-110处于临床II期治疗前列腺癌，ARV766处于临床I/II期；这给整个PROTAC领域注入了一剂强心针，将国际、国内的临床开发热情一举推上新的台阶。虽然第一批进入临床阶段的PROTAC管线大多数选择了癌症作为适应症，但是理论上PROTAC能够降解任何靶点，其潜力远不止于此。因此在一众针对癌症的PROTAC管线中间，有两个分子在其中显得格外突出——因为他们选择了癌症之外的适应症：Nurix Theraputics的BTK降解剂NX-5948（临床前开发类风湿性关节炎中），和Kymera Theraputics的IRAK4降解剂KT-474，用于治疗多种免疫炎症，比如类风湿性关节炎。ARVINAS则选择了神经退行性疾病。图2全球临床阶段的PROTAC项目在美国，神经退行性疾病的死亡人数是毁灭性的，随着人口老龄化，这种情况日益严重。据阿尔茨海默病协会估计，65岁以上的美国人中有670万人患有阿尔茨海默病，这也是最常见的痴呆症。到2050年，这一数字可能会翻一番。帕金森氏症和亨廷顿舞蹈病等其他神经退行性疾病的发病率也在上升。如图3为几类常见的神经退行性疾病。图3神经退行性疾病的几种CNS靶点长期以来被认为是“不可治愈的”。研发人员一直在努力设计能够穿过血脑屏障到达脑内靶点的小分子治疗剂。基于基因的治疗和单抗不能穿过血脑屏障，因此小分子PROTAC®降解剂可能为神经退行性疾病的潜在治疗提供重要的治疗机会。PROTAC®蛋白质降解剂使用一种新的机制来靶向与神经病理学和功能障碍有关的蛋白质。与典型的小分子不同，它们不是简单地阻断靶蛋白。相反，它们利用细胞内被称为泛素-蛋白酶体系统的自然途径来靶向病理蛋白质。重要的是，一些PROTAC®蛋白质降解剂可以穿过血脑屏障，并且可以设计为仅针对致病蛋白而不针对健康蛋白。一旦进入大脑，这些药物就能降解致病蛋白。ARVINAS神经退行性疾病管线处于临床前ARVINAS公司目前针对神经退行性疾病的蛋白降解研究均处于临床前阶段，如图4公司官网公开的几个靶点蛋白包括针对帕金森综合征的LRRK2蛋白和α-突触核蛋白、靶向突变型HTT蛋白治疗亨廷顿疾病、靶向致病性tau蛋白治疗阿尔兹海默症；LRRK2项目预计在今年完成IND研究。图4 ARVINAS公司神经退行性疾病管线帕金森：LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)基因的变异是帕金森病最常见的遗传危险因素之一，与家族性(遗传性)和散发性(无家族史)病例有关。某些LRRK2变异与LRRK2激酶活性和表达的增加有关，这在一些帕金森病患者中有报道，并在临床前研究中显示有助于病理生理，进一步表明它可能在疾病的起源和发展中起作用。人类遗传学和临床前动物模型数据表明，将LRRK2蛋白减少50%可能会影响帕金森病的病理和功能障碍。因此，降解大脑中的LRRK2可能对治疗这种神经退行性疾病有益。在智慧芽专利数据库中输入关键词：LRRK2和ARVINAS，发现申请了三篇WO专利，分别是WO2021194878、WO2021194879和WO2022198112。三篇专利中的E3泛素连接酶配体用的都是CRBN，早期的linker用到了乙二醇链等长链，后期引入了一些四元环刚性片段以提升口服生物利用度。另外，靶向α-突触核蛋白降解搜到专利WO2020041331。如图5所示，专利WO2021194879中的化合物12在HEK-293细胞中，可诱导HiBit标记的野生型LRRK2和G2019S突变体(DC50< 10 nM, Dmax = 70%或更高)的降解。图5 专利WO2021194879中化合物12的结构图6专利WO2021194878中实施例22的化合物能诱导C端HiBit标记的野生型LRRK2和LRRK2 Gly2019Ser突变体在HEK-293细胞(DC50<10 nM, Dmax = 70%或更高)中降解。图6 专利WO2021194878的结构最新更新的专利WO2022198112中的化合物61在HEK-293细胞中可诱导HiBit标记的LRRK2野生型和-G2019S突变体(DC50< 10 nM, Dmax = 70%或更高)的降解。图7 WO2022198112中的化合物61阿尔兹海默症：许多关于阿尔茨海默病病因的研究都集中在tau蛋白上，这是在轴突中发现的蛋白质，轴突是神经元的组成部分，它以电化学波的形式向其他细胞发送信号，这是健康的大脑功能所必需的。突变或致病性tau蛋白与微管分离，微管通常稳定轴突，并通过形成病理性tau蛋白对神经元以及支持神经胶质产生负面影响，最终导致细胞功能障碍和死亡，此外还形成“神经原纤维缠结”，这是阿尔茨海默病的标志性病理特征。在临床前研究中，Arvinas已经证明与神经元缠结相关的tau形式可以用PROTAC®蛋白降解剂靶向。在牛头病小鼠模型中，PROTAC®降解剂降解了95%的病理性tau。除阿尔茨海默病外，其他以tau积聚为特征的神经退行性疾病或tau病变也可能是PROTAC蛋白降解剂的候选药物，如额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹。在智慧芽专利数据库中以Tau、ARVINAS为关键词进行搜索，搜到专利WO2018102067、WO2021011913、US2023086457。专利WO2018102067中实施例4中的化合物，在人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞(11-300 nM)中降解tau蛋白。体内药效试验中，雄性B16野生型小鼠(双侧海马内注射剂量为1mg /ml)可减少海马大脑中的tau蛋白。专利WO2021011913中的化合物382，在T-Rex CHOK1-Tau P301L细胞中降解多西环素诱导的Tau (1 mcM作用48 h > 50%)。经Wes毛细管凝胶电泳测定，化合物可诱导Tau病变小鼠脑内病理Tau的降解(30 mg/kg静脉滴注时> 95%)，并可剂量依赖性地降低小鼠海马脑内病理Tau水平(24 h后0.3、1、3和15 mg/kg静脉滴注)。图8 WO2021011913中的化合物382亨廷顿疾病：亨廷顿氏病是一种罕见但毁灭性的疾病，与HTT(亨廷顿蛋白)基因突变有关。这种变异导致一种名为mHTT的蛋白质发生突变，导致蛋白质聚集、异常切割，最终导致纹状体神经元的丧失，纹状体神经元位于大脑中与运动控制相关的区域。Arvinas开发了PROTAC®分子，可靶向并降解细胞(包括神经元)中的mHTT，同时保留健康的HTT。在正在进行的亨廷顿氏病小鼠模型的临床前研究中，Arvinas正在研究清除病理性mHTT蛋白的作用。总结从目前ARVINAS公开的专利来看，对帕金森疾病治疗的探索处于最快的阶段，涉及到两个靶点，并公开了4篇WO专利，且重点化合物的DC50< 10 nM, Dmax = 70%或更高。在官网中，ARVINAS提到会在2023年底之前出现首个CNS渗透性的PROTAC®提交IND/CTA的申请。期待PROTAC技术能在新适应症中进行拓展，为患者带来福音。参考资料：1.https://www.arvinas.com/research-and-development/pipeline/.2.https://endpts.com/sp/protac-protein-degraders-how-arvinas-is-pioneering-potential-next-generation-treatments-for-neurodegenerative-diseases/.3.东方证券；PROTAC 靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章.4.智慧芽新药情报库/智慧芽专利数据库.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇