KRAS再获突破！2023 NCCN指南首次推荐Adagrasib！

2023-01-10

CSCO会议申请上市临床结果

癌症是全球死亡的主要原因，KRAS作为人类最常见的致癌基因，发生于超过80%的胰腺癌、超过30%的结直肠癌（CRC）和胆管癌以及肺腺癌。尽管随着靶向药物的成功研发，癌症治疗已进入精准医疗时代，但靶向KRAS基因突变的药物研发频频折戟，使其一度惯有“不可成药”的恶名。值得注意的是，2022年12月22日，美国国家综合癌症网络（NCCN；肿瘤诊疗领域最受关注的权威指南之一）发布了2023年首版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南（后台回复"NSCLC 2023"即可领取）。该指南首次推荐TKI类新药Adagrasib（阿达格拉西布）用于KRAS G12C突变NSCLC治疗，这是继Sotorasib（索托拉西布）后的又一更新，拓展了KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗选择，也为广大KRAS突变患者带来曙光。在此背景下，本文就KRAS基因突变机制与靶向KRAS G12C的药物研究进展进行整理，以飨读者。作者｜高山子图注：2023 NCCN NSCLC指南KRAS突变概况1.1- RAS基因家族：KRAS基因的起源地大鼠肉瘤（RAS）RAS）基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因。1982年，Weinberg和Barbacid从人类膀胱癌细胞11号染色体的短臂（11p15.1-11p15.3）上分离出HRAS基因。同年，在人类肺癌细胞12号染色体的短臂（12p11.1-12p12.1）上发现KRAS基因。NRAS基因发现于人类成神经细胞瘤1号染色体的短臂（1p22-1p32）上。RAS编码一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。该蛋白对二磷酸鸟苷（GDP）和三磷酸鸟苷（GTP）具有很强的亲和力，与GDP结合时为失活状态，与GTP结合时为激活状态。当RAS处于激活状态时，它将激活下游信号通路，以控制正常细胞增殖（包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、ras相关RAL蛋白、磷脂酶Cε（PLCε）信号通路（图1））。图1 RAS相关信号通路当RAS基因发生突变时，RAS及其下游信号通路组成性激活，可以增加癌细胞增殖，抑制癌细胞凋亡，改变癌细胞代谢和微环境，逃避免疫反应，增强癌细胞转移扩散。1.2- KRAS基因的结构、功能及致病性突变RAS基因家族中KRAS全称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是所有癌症中突变率最高的致癌基因之一，与一系列高致死性癌症相关，包括胰腺导管腺癌（PDAC，突变率为67.6%）、非小细胞肺癌（NSCLC，突变率为20.4%）和CRC（突变率为35.8%）（图2）。图2 不同类型肿瘤中KRAS突变的频率KRAS基因编码两种高度相关的蛋白亚型KRAS-4B和KRAS-4A，由于第4外显子的剪切不同，它们分别由188和189个氨基酸组成。根据同源性，可将KRAS分为三部分：第一部分是由前85个氨基酸残基组成的高度保守区域；接下来的80个氨基酸残基被定义为第二部分，其中任何一对人类RAS基因之间的同源性为85%；第三部分是高度可变的区域，同源性仅为8%（图3）。同时，KRAS形成两个主要结构域，即称为G结构域的催化结构域和高变区（HVR）。其中，G结构域由开关I、开关II和P环三个区域组成，其结合鸟嘌呤核苷酸并通过与效应器相互作用激活信号通路。HVR则由包含CAAX基序的膜靶向结构域组成，其中C是半胱氨酸，A是任何脂肪族氨基酸，X是任何酰胺酸，其通过法尼基或异戊二烯基修饰获得脂质（图3）。图3 KRAS的结构KRAS的正常功能取决于其转录后修饰的膜定位，该修饰由一系列酶介导。KRAS作为GDP/GTP二元开关，控制从活化膜受体到细胞内分子的重要信号转导。这种二元开关主要由两种调节蛋白决定：鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAP）（图4）。图4 KRAS的功能当KRAS基因发生致病性突变后，KRAS将持续保持与GTP结合的活化状态，并不断激活下游信号通路（包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RALGDS/RAL和TIAM1/RAC）（图5），进而引发不可控的细胞生长与增殖，导致肿瘤形成。图5 KRAS相关信号通路值得注意的是，KRAS突变以单碱基错义突变为主，98%存在于密码子12（G12），密码子13（G13）或密码子61（Q61），其中G12突变最常见，G13突变次之。同时，KRAS基因中G12突变常导致G12C、G12V或G12D替换，分别占NSCLC中KRAS突变的40%、19%和15%。其中，KRAS G12C 突变在NSCLC 中约占14%，并与吸烟密切相关，且发生于少部分CRC（约3%）与PDAC（约1%）。“KRAS G12C”抑制剂研发进展KRAS基因突变中，不同于KRAS G12D和KRAS G12V突变，KRAS G12C突变仍持续执行KRAS-GDP/GTP循环，共价抑制剂如Sotorasi和Adagrasib可将KRAS G12C锁定在失活的GDP结合状态，从而导致KRAS的功能性抑制（表1，图6）。此外，促进KRAS G12C突变蛋白降解也可起到抑制作用，对此，目前已在KRAS G12C共价抑制剂的基础上研发出一种内源性KRAS G12C降解剂PROTAC（LC-2）（图6）。下面对这三种疗法进行详细分析。表1 部分KRAS G12C靶向疗法图6 靶向KRAS G12C的最新治疗策略2.1 - Sotorasib(AMG510)：首款KRAS G12C抑制剂2021年5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Sotorasi为首个用于肿瘤携带KRAS G12C突变，且既往接受至少一种全身性治疗的成年NSCLC患者的疗法，Sotorasi是首个获批的特异性靶向KRAS G12C的小分子抑制剂，打破了KRAS突变无靶向药的僵局，成为KRAS突变发展史的里程碑事件。其与可诱导S-IIP中的Cys12特异性、不可逆结合，将KRAS G12C蛋白锁定在非活性状态。Sotorasi的成功研发基于I/II 期CodeBreaK 100研究，在该研究中，22例接受Sotorasi治疗的晚期KRAS G12C突变实体瘤 KRAS G12C突变实体瘤患者的首次人体试验数据表明，Sotorasi单药具有抗肿瘤活性。其中，I期CodeBreaK 100研究纳入129例患者，结果显示，59例晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为32.2%，疾病控制率（DCR）为88.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。II 期CodeBreaK 100研究纳入124例可评估晚期KRAS G12C突变NSCLC患者，结果显示，ORR为37.1%，中位缓解持续时间（DOR) 为11.1个月，中位PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。目前III期CodeBreaK 200临床试验正在进行中，旨在探索sotorasib对比多西他赛用于经单药或联合治疗后进展的KRAS G12C突变患者的疗效。其他多项sotorasib相关研究正在进行中（表1）。2.2- Adagrasib(MRTX849)：靶向KRAS G12C后起之秀本次2023年V1版NCCN NSCLC指南推荐的Adagrasib是第二款获批的KRAS G12C抑制剂。它是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib基于I/II 期KRYSTAL-1研究数据，在2022年12月13日获FDA批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，以上患者既往至少接受过一种全身性疗法。图注：Adagrasib（MRTX849）介绍2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了I/II 期KRYSTAL-1研究数据，结果显示，DCR为96%，51例可评估患者中有23例（45%）达到部分缓解（PR）。在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分，16例KRAS G12C突变NSCLC患者接受II期推荐剂量的Adagrasib治疗，结果显示，中位PFS为11.1个月，中位DOR为16.4个月。II期KRYSTAL-1队列研究纳入116例既往经治的NSCLC患者，更新数据显示，Adagrasib组ORR为42.9%，DCR为79.5%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月，预估1年OS率为50.8%。此外，在既往接受过治疗的稳定脑转移亚组中（n=33），颅内ORR为33.3% 。其他多项Adagrasib相关临床研究正在进行中（表1）。图注：I/II 期KRYSTAL-1研究相关数据2.3- PROTACS(LC-2)：另辟新径降解KRAS G12C突变蛋白相比直接抑制，促进KRAS G12C突变蛋白降解可影响细胞增殖和下游信号级联反应，或是一种更为有效的治疗策略。对此，目前已基于靶向KRAS G12C的共价抑制剂，成功研发出小分子降解剂PROTACS用于靶向KRAS G12C。PROTACs通过同时结合KRAS G12C与E3连接酶底物受体蛋白（如小脑[CRBN]），可使E3连接酶泛素化KRAS G12C的近端赖氨酸残基。这种由PROTACs介导的KRAS G12C降解需要完整的蛋白酶体系统和VHL E3连接酶复合体组装，其中类泛素化修饰对VHL E3连接酶复合体的形成和功能至关重要，而溶酶体途径并非必需。研究表明，经PROTACs治疗后，多种癌细胞均表现出ERK磷酸化抑制作用。但值得注意的是，由于PROTACs不能参与多个降解催化循环，其共价特性限制了自身效能，因此对靶向KRAS G12C的可逆降解剂的需求尚未得到满足（图6）。图注：降解KRAS G12C突变蛋白的PROTAC（LC-2）2.4- 其他KRAS G12C抑制剂其他几种类似作用机制的KRAS G12C抑制剂也已进入临床开发阶段。其中，GDC-6036（也称RG6330）单药或联合其他激酶抑制剂以及SHP2抑制剂GDC-1971用于晚期KRAS G12C突变实体瘤 KRAS G12C突变实体瘤的疗效正在探索中；JDQ443作为一种共价不可逆KRAS G12C-off抑制剂，目前也已进入临床试验；I/II 期KontRASt-01临床试验旨在评估JDQ443单药或与TNO155（一种SHP2抑制剂）和/或替雷利珠单抗（一种抗PD-1抗体）联合用于KRAS G12C突变NSCLC、CRC或其他晚期实体肿瘤的疗效；LY3537982是一种选择性KRAS G12C抑制剂，已进入I 期临床试验阶段；其他处于I/II 期临床试验的KRAS G12C抑制剂还包括D-1553、JNJ-74699157、BI 1823911、JAB-21822和MK-1084（表1）。再鼎医药荣获Adagrasib大中华区权益2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics公司宣布就小分子KRAS G12C抑制剂Adagrasib在大中华区达成合作和许可协议，就此，再鼎医药获得在中国内地、香港、澳门和台湾开发和独家商业化Adagrasib的权利。该协议加速了Adagrasib对KRAS G12C突变患者的全球性注册临床研究，并助力其获得FDA批准上市。公开资料显示，Mirati可选择在大中华区共同商业化Adagrasib，并保留Adagrasib在大中华区以外所有国家的完全和独家权利。Mirati将获得6,500万美元的预付款，并有可能获得高达2.73亿美元的额外开发、注册和销售里程碑付款。Mirati也有资格获得基于Adagrasib在大中华区的年净销售额的里程碑付款。图注：合作官方公告总结与展望KRAS作为人类最常见的致癌基因之一，一直备受关注，其中KRAS G12C突变对NSCLC、CRC、PDAC患者造成沉重的疾病负担。既往由于靶向KRAS药物的研发停滞不前，KRAS一度被认为是“不可成药靶点”。随着不断积极探索，KRAS抑制剂临床开发取得卓越成果，其中以Sotorasi和Adagrasib等KRAS G12C抑制剂最为突出。本次2023.V1版NCCN推荐Adagrasib用于KRAS G12C突变NSCLC治疗，是靶向KRAS药物创新的见证，未来还需进一步探索其临床安全性，优化临床疗效，并克服耐药性。参考文献：1.Huang L, Guo Z, Wang F,el,at. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer[J]. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 15;6(1):386. doi: 10.1038/s41392-021-00780-4.2.Timar J, Kashofer K. Molecular epidemiology and diagnostics of KRAS mutations in human cancer[J]. Cancer Metastasis Rev. 2020 Dec;39(4):1029-1038. doi: 10.1007/s10555-020-09915-5.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2023.4.Timothy F Burns, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam.Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations.2020 Oct 26; JCO2000744.doi: 10.1200/JCO.20.00744.5.Chen S, Li F, Xu D,el,at. The Function of RAS Mutation in Cancer and Advances in its Drug Research[J]. Curr Pharm Des. 2019;25(10):1105-1114. doi: 10.2174/1381612825666190506122228.6.Punekar SR, Velcheti V, Neel BG,el,at. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies[J]. 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