数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
6个月一次!
吉利德
超长效抗
HIV
新星诞生
2022-08-29
·
药智网
抗体
疫苗
First in Class
免疫疗法
信使RNA
近日,
吉利德科学(Gilead Sciences)
宣布其新型
HIV抗病毒药衣壳抑制剂Lenacapavir (Sunlenca)
获得了在欧洲委员会(EC)的上市许可,用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药
HIV感染
的成人患者。
Lenacapavir
是一种具有多阶段作用机制的”first-in-class”衣壳抑制剂,是第一个旨在实现超长效治疗,即半年注射一次的HIV药物。虽然其被
EC
批准的指征具有很强限定性(多耐药情况下),并且需要与其他口服药物同时使用,而不是单一的每6个月注射一次,但是
Lenacapavir
的上市依然是
HIV
治疗领域的一个巨大突破。
HIV
与AIDSHIV即人类免疫缺陷病毒,于1983年被首次发现并命名为淋巴腺病相关病毒(LAV),后更名为人类免疫缺陷病毒或
艾滋病
病毒(
HIV
),
感染
后会导致
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)
,即通常所讲的艾滋。
HIV
是一种RNA逆转录病毒,由被膜、圆锥形衣壳核心、逆转录酶以及其RNA四个部分组成,其会通过膜上的两种糖蛋白
gp120
和
gp41
与其人体主要受体
CD4
+T细胞进行吸附融合,从而穿入细胞膜,并以其RNA为模板,通过逆转录酶合成单链DNA,继而在DNA聚合酶的作用下合成双链DNA。再通过后续的整合、转录、翻译形成多肽链,多肽链经历病毒蛋白酶的蛋白水解加工,其蛋白质和RNA于细胞膜上进行组装出芽,以此完成病毒在体内的复制过程(图1)。 图 1 HIV复制过程(图片来源:参考文献1)实际上,
HIV感染
本身并不会导致病人死亡,但其会对人体免疫系统进行攻击,在HIV相关免疫缺陷的情况下,
感染
者往往会并发
心血管疾病
及诸多恶性疾病,对
感染
者的生存造成了极大影响。
HIV
治疗历史距1983年首次发现病毒,历时四年时间,
齐多夫定
于1987年3月19日获批上市,成为首个抗
艾滋病
药物。凭借其确切的疗效,时至今日,
齐多夫定
也是重要的抗艾药物,且为“鸡尾酒疗法”最基本的成分之一。目前针对
HIV
的治疗,最有效的疗法即为“鸡尾酒疗法”,又称为高效抗逆转录病毒治疗,即通过使用三种或三种以上的抗病毒药物对
艾滋病
进行治疗,此种方法通过采用药物组合方案,以实现最大可能的益处、耐受性和依从性,并降低耐药发展的风险。经典的抗
艾滋病
药物可分为六类: 1. 核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs):与病毒脱氧核苷酸结构类似,与其竞争性结合病毒逆转录酶,从而抑制逆转录酶的作用,阻碍病毒合成。其代表药物有
齐多夫定
、
扎西他滨
、
司他夫定
、
拉米夫定
、
恩曲他滨
等。2.
非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)
:与核苷逆转录酶抑制剂不用,此类药物是通过与HIV逆转录酶聚合位点附近的疏水口袋结合而发挥作用。其代表药物有
奈韦拉平
、依法韦伦和
地拉韦啶
等。3.
蛋白酶抑制剂 (PI)
:通过抑制蛋白酶活性,使得蛋白前体不能裂解,从而无法形成成熟病毒体。其代表药物有
沙奎那韦
、
利托那韦
、氨普瑞那韦、洛匹那韦、福沙普列那韦、替普拉那韦等。4. 融合抑制剂 (FIs):以N-HR或
C-HR
为靶点,抑制HIV的融合活性,从而阻止病毒进入宿主细胞内。其代表药物有
恩夫韦地
。5. 整合酶抑制剂 (INIs):此类药物通过竞争性结合于整合酶的活化位点,从而抑制整合酶活性,导致病毒不能整合入宿主细胞,从而阻断病毒的复制过程。其代表药物有雷特格韦。6.
共受体抑制剂 (CRIs)
:代表药物
马拉韦罗
,是一类
CCR5
拮抗剂,通过抑制CCR5辅助受体与病毒膜上糖蛋白
gp120
的结合从而导致病毒无法进入宿主细胞,阻断复制过程。图2 经典的抗逆转录病毒药物(图片来源:参考文献3)尽管“鸡尾酒”疗法成效显著,但
艾滋病
之外的其他副作用、耐药问题也逐渐显露。更重要的是,长效制剂才是接近治愈目标的全新途径。闪耀新星:衣壳抑制剂
Lenacapavir
,是一种first-in-class的长效HIV抑制剂,也是一款具有多阶段作用机制的首创衣壳抑制剂,主要通过稳定
HIV
遗传物质和必需酶的锥形外壳并由此防止
感染
细胞中衣壳的分解来抑制
HIV
-1的复制。由于其作用和机制区别于经典的抗
艾滋病
药物,故目前对其他类别的抗
艾滋病
药物没有已知的交叉耐药性。
lenacapavir
以前称为
GS-6207
或
GS-CA2
,它的发展源自PF-3450074(PF74)的优化,PF74是一种围绕苯丙氨酸核心构建的拟肽化合物,在氨基和羧酸端分别用吲哚-3-乙酸和苯胺部分封端(图3)。PF74可干扰衣壳的组装和拆卸,并与HIV-1辅因子Nup153和
CPSF6
结合,从而达到抑制
HIV
复制的目的。 图 3 发展中的代表性组装和拆卸抑制剂的结合位点的位置(图片来源:参考文献3)本次
EC
批准
Lenacapavir
是基于一项双盲、安慰剂对照的全球多中心II/III期CAPELLA研究数据,旨在评估
Lenacapavir
与优化背景治疗方案联合用于既往接受过多次治疗、多重耐药
HIV
患者的疗效与安全性。结果显示,在显著未满足医疗需求的患者人群中,83%(n=30/36)接受优化背景方案的基础上加用
Lenacapavir
的受试者在第52周时达到不可检测的病毒载量(<50拷贝/mL)。此外,CAPELLA受试者的
CD4
计数平均增加83个细胞/µL。在安全性方面,试验过程中未出现与
Lenacapavir
相关的严重不良事件。此次
Lenacapavir
在欧洲获批上市,适用于欧盟所有 27 个成员国,以及挪威、冰岛和列支敦士登。值得一提的是,去年12月,由于药物溶液与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性问题,
Lenacapavir
多达10项临床试验被FDA叫停。今年5月,FDA解除了
Lenacapavir
的相关临床搁置。2022年7月,FDA接受了
Lenacapavir
重新提交的NDA申请,处方药用户费用法案 (PDUFA) 的行动日期指定为2022年12月27日。展 望自 1987 年首个抗 HIV 药物
齐多夫定
上市,到“鸡尾酒”疗法的诞生使
艾滋病
得到了有效的控制。如今,寻求长效、治愈抗艾药物成为未来治疗的方向。除了
Lenacapavir
,还有多款新机制抗
HIV
新药也取得了研发进展。
ImmunityBio
公司研发的
IL-15
超级激动剂N803,能够诱导NK细胞和
CD8
+T细胞增殖分化,从而杀伤被感染HIV的细胞,其Ⅰ期临床试验表明使用
N-803
的参与者在治疗后长达六个月的时间里,血液中的
HIV 感染
细胞显着减少,且未见显著不良事件。
莫德纳
的
艾滋病
mRNA疫苗:
mRNA-1574
和
mRNA-1644
,利用mRNA技术激发针对
HIV
的中和抗体,从而使人体免疫系统对
HIV
产生抵抗作用。目前两者均投入临床试验,且在Ⅰ期中取得了较好的安全性和有效性。
医克生物
的治疗用
艾滋病核酸注射液
,可通过诱导人体产生光谱中和抗体作用抵御HIV,目前已获得临床试验默示许可。抗逆转录病毒疗法(ART)虽然可以控制HIV的复制,但并不能治愈
艾滋病
,它仍然深深困扰着
感染
者,带给
感染
者无尽的痛苦。可我们仍相信随着新靶点药物和疫苗的不断探索,有朝一日,我们一定能够做到预防甚至治愈这个潜藏在人体中的恶魔。 【参考文献】1. De Clercq E. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV. Int J Antimicrob Agents.2009;33(4):307-320.doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.10.0102. Kovacs L, Kress T C, Belin de Chantemèle E J. HIV, combination antiretroviral therapy, and vascular diseases in men and women[J]. Basic to Translational Science.2022; 7(4): 410-421.doi:10.1016/j.jacbts.2021.10.0173. Menéndez-Arias L, Delgado R. Update and latest advances in antiretroviral therapy. Trends Pharmacol Sci. 2022;43(1):16-29. doi: 10.1016/j.tips.2021.10.004声明:本文观点仅代表作者本人,不代表药智网立场,欢迎在留言区交流补充;如需转载,请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。责任编辑 | 琉 璃排版设计 | 惜 姌媒体合作 | 17316793441(微信号:18323856316)投稿爆料 | 17783467842(同微信)转载授权 | 18523380183(同微信)发现“分享”和“赞”了吗,戳我看看吧
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Moderna, Inc.
Immuno Cure Biotech Ltd.
Gilead Sciences, Inc.
[+2]
适应症
HIV感染
获得性免疫缺陷综合征
感染
[+1]
靶点
gp120
gp41
CD4
[+6]
药物
来那帕韦
齐多夫定
扎西他滨
[+16]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务