Enfuvirtide

来源：药渡撰文：哥哈骎     编辑：维他命在当今精准医疗的浪潮中，多肽-药物偶联物（Peptide-Drug Conjugates, PDCs）作为一种新型的靶向递送系统，正吸引越来越多的关注。PDCs通过利用功能性多肽与小分子药物的偶联，精确锁定特定靶标，实现高效、定向的药物递送。这一技术不仅具备高度选择性，还能通过多肽的靶向识别功能，在特定病变部位释放药物，从而大幅降低系统性毒性并提高疗效。与抗体-药物偶联物（ADCs）相比，PDCs的分子量较小，能够更有效地渗透至肿瘤微环境等复杂的病理区域。此外，PDCs的合成过程相对简单，易于调控其偶联位点和载药量，并可以根据不同靶标的特异性设计个性化的多肽序列。这不仅增加了其设计灵活性，还使PDCs能够覆盖从肿瘤治疗到慢性疾病的广泛适应症。随着肽偶联技术和化学合成方法的不断进步，PDCs已经开始在临床前研究中展现出令人鼓舞的成果。通过优化多肽与药物的结合位点，研发人员可以进一步提升药物的药代动力学特性，使其在体内拥有更好的稳定性和长效性。PDCs的发展，正在为靶向治疗领域开辟出一条全新的道路，带来更多可能性。PART.01PDC模态特征多肽-药物偶联物由三个主要部分组成：靶向肽、细胞毒性载荷和连接两者的连接子。靶向肽能够特异性结合病变细胞（如癌细胞）表面表达的受体或抗原。这种特异性使得PDC可以将细胞毒性载荷直接递送至目标细胞，减少全身暴露和潜在的副作用。从理论来看，PDC与ADC的作用机制相近。之所以使用多肽而不是体量更大的抗体作为载荷的运载分子，是基于多肽相对于抗体的递送优势以及ADC药物开发的挑战而做出的选择。PART.02PDC相对于ADC的内在优势抗体的大尺寸和分子量限制了ADC的应用。抗体无法自由扩散通过细胞膜，很少有膜蛋白能够将这些大分子运输到细胞内。因此，ADC上的抗体通常的靶点仅限于细胞外抗原，而这一疗法策略要求ADC被细胞内吞，才能有效递送小分子负载物，产生治疗效果。与此相对，多肽从体量上看远小于抗体，多种膜运输蛋白可将多肽运输至细胞内。因此，PDC的靶点可以是细胞内蛋白，这极大地增加了PDC可靶向的蛋白数量和可成药性。虽然多肽与受体的结合力通常要远低于抗体，但PDC可以应用于更广泛的蛋白靶标，产生了“梅须逊雪三分白，雪却输梅一段香”的效果。此外，ADC的抗原特异性结合也为此类模态的药物开发带来了一些挑战，因为它要求疾病相关抗原几乎只存在于病变细胞上。因此，识别疾病相关抗原并且开发相应的抗体成为了ADC疗法开发的关键。一旦这些条件没有满足（即抗体表现出即使是轻微的广谱性，或者所选择的抗原在健康细胞中也存在），非靶向的细胞毒性可能会对患者造成严重后果。而这些挑战在PDC领域中要小得多，因为多肽可以与各种非细胞毒性小分子偶联，从而实现所需的治疗效果。例如，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC，可以属于广义上的PDC），它将识别靶蛋白的多肽与捕获E3泛素连接酶的小分子结合。PROTAC这样的设计可以导致靶蛋白的降解。与ADC的脱靶效应相比，健康细胞中蛋白质的定向降解则要温和得多。与依赖于细胞死亡作为治疗机制的细胞毒性ADC不同，PDC可以定制用于更广泛的治疗，且伴随较少的严重后果。从合成的角度来看，多肽侧链氨基酸定向偶联的化学选择性也要远远高于ADC。尽管开发人员已经设计出特异性偶联抗体蛋白序列中某些特定氨基酸残基（例如半胱氨酸）的化学手段，但相对于多肽来说仍然具有较高的难度。因此，ADC通常是一个混合物而非均一的分子。ADC通常偶联有多个小分子，因此ADC分子是异质的，因为它无法完全精准地控制抗体与负载物的比例。而抗体与负载物比例的变化以及小分子负载物的分布对ADC疗法可能产生显著影响，因为它们会影响诸如活性和药代动力学等因素。反观多肽由于体量较小，以及多肽合成技术的高度开发，使得PDC的合成难度和质量控制要优于ADC生产。PART.03PDC开发案例：靶向SORT1的肿瘤学PDC产品Sortilin (SORT1) 是一种跨膜糖蛋白，属于血管蛋白分类10蛋白 (Vps10p) 家族，是展示PDC开发前景的有效靶点。SORT1通常将蛋白质运输到细胞膜上，并通过内体/溶酶体途径快速内化。SORT1在许多实体肿瘤中高度表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌，并且与癌症的肿瘤发生、耐药性、进展、晚期疾病、预后不良和生存率降低有关。与正常细胞相比，它在癌细胞中的表达更高，这赋予了其成为PDC开发靶点的特性。靶向SORT1的PDC疗法利用SORT1的天然内化功能，促进细胞毒性有效载荷快速内化并直接输送到癌细胞中，同时限制循环中的多肽裂解以及脱靶毒性。SORT1天然具有快速内化其配体的功能，比如程序性蛋白（progranulin）和神经降压素（neurotensin），这有助于“师法自然”地设计SORT1的配体多肽作为PDC的多肽载体，将与其结合的PDC快速内化至细胞内部（图1）。通过这种机制，PDC可以高效递送细胞毒性药物直接进入癌细胞，增加疗效并减少药物在健康组织中的影响。而这种快速内化，也减少了配体在循环系统中的降解时间，进而限制了非靶向毒性的发生。Theratechnologies已经依靠这个平台开发了针对结直肠癌的PDC药物候选物，使用靶向sortilin的多肽配体，并且偶联camptothecin小分子载荷，在临床前研究中取得了不错的结果。在针对多种肿瘤的I期临床试验中，超过50名晚期实体瘤患者接受了PDC候选药sudocetaxel zendusortide（TH1902）的治疗。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提交的最新分析表明，sudocetaxel zendusortide可诱导持久的疾病稳定（长达45周），并且可持续到治疗结束后。TH1902具有不同于其他癌症治疗方法的独特多模式作用机制，即使在“冷”肿瘤模型中也能诱导免疫细胞浸润、抑制血管生成拟态、靶向化疗耐药癌症干细胞、激活cGAS/STING免疫通路等作用。I期试验的最新部分目前正在晚期卵巢癌患者中进行。图1. 靶向Sortilin的PDC肿瘤学产品作用机制示意图，来源：Endpoints NewsPART.04PDC应用领域1HIV入侵抑制PDC最广泛使用的HIV入侵抑制剂是Enfuvirtide（T-20），它是一种仿生肽，用于防止包膜蛋白的后融合构象形成。然而，T-20的血浆半衰期短且易出现耐药突变，限制了其临床应用。新一代PDCs的开发为了克服了T-20的稳定性和耐药性问题。其中最有效的PDC Aoc-βAla-P26，其IC50值为14.9 nM，接近T-20的IC50值（10.1 nM）。这些PDC还显示出对T-20耐药HIV株的抑制作用。2登革病毒蛋白酶抑制PDC登革病毒（DENV）感染在过去几十年中迅速增长，2019年报告的感染人数达520万，已被视为全球健康问题。当前尚无特效疗法可用于治疗DENV感染，但病毒蛋白酶的抑制为抗DENV疗法提供了潜在靶点。最有效的多肽抑制剂Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-B(OH)2的IC50为43 nM，但其固有反应性及较差的药代动力学特性限制了临床应用。研究人员因此开发了一系列的登革病毒蛋白酶抑制PDC，其中苯氰丙烯酰胺衍生物作为多肽N端修饰物修饰三肽Arg-Lys-Nle-NH2，由此得到的PDC具有4.9 μM的IC50，并具有良好的特异性。而最新一代的N-磺酰基多肽作为新型抗DENV PDCs，显示出高选择性、有限细胞毒性和良好的代谢稳定性，展现了潜在的临床应用前景。3万古霉素抗菌PDC万古霉素是一种抗菌糖肽，主要针对革兰氏阳性细菌，通过抑制肽聚糖的合成并干扰细胞壁的形成而起效。但在FDA批准后不到30年，就出现了对万古霉素的耐药性，这限制了其在严重细菌感染中的使用。为应对这种耐药性，开发了几种万古霉素基础的PDCs，显示出对耐药和非耐药革兰氏阳性细菌的有效性。4PDC在神经退行性疾病中的应用神经退行性疾病（NDs）与突触和神经网络的退化以及变异蛋白在大脑中的沉积和积累有关。阿尔茨海默病是导致老年痴呆症的主要神经退行性疾病，导致大多数老年痴呆症病例。淀粉样斑块在大脑中的沉积与该疾病的发展有关，导致神经元和突触的丧失。血脑屏障（BBB）为神经退行性疾病治疗的开发带来了挑战，许多治疗因药物通透性有限而失败。这种差的血脑屏障通透性限制了治疗神经退行性疾病的有效选择。为应对这些挑战，已有多个PDC开发项目进行研究。5PDC在疼痛管理的应用疼痛管理是医疗保健中的一项关键挑战，通常需要个性化的治疗方案。传统的小分子镇痛剂，特别是阿片类药物如吗啡和芬太尼，具有很强的效力，但也带来了显著的靶点多重性、成瘾和过量风险。为了减轻这些问题，研究人员将κ-阿片受体（KOR）作为替代靶点。尽管已经开发出针对KOR的配体，但这些配体仍然存在一些不良副作用。PDCs针对疼痛管理的研究得到了重视，在管理疼痛的同时注意减少副作用的发生。6PDC在炎症和免疫学的应用炎症是人体对损伤或感染的防御机制。急性炎症是一种短期反应，其中免疫系统释放白细胞来保护该区域，导致明显的红肿。虽然炎症对抗击感染至关重要，但慢性炎症会导致各种炎症性疾病。PDC具有广泛的应用，抗炎药物与多肽成分的结合可以将药物定向递送到炎症部位，例如骨骼或肿瘤细胞。PART.05PDC当前研究与开发目前，以下几家公司正积极探索PDCs在临床前和早期临床研究中的潜力。1Soricimed Biopharm其研究项目专注于开发靶向TRPV6通道的PDCs，该通道与癌细胞的生长和转移有关。其主要候选药物SBI 1301目前处于临床前开发阶段，并在前列腺癌模型中显示出比紫杉醇单药更好的疗效。2Protheragen该项目靶向实体瘤和B细胞来源的恶性肿瘤，如急性髓系白血病和多发性骨髓瘤。Protheragen的PDCs使用细胞穿透肽选择性靶向过表达硫酸软骨素的恶性细胞，目前该项目处于临床前阶段。3ItalfarmacoItalfarmaco利用Nerviano Medical Sciences的专有技术开发用于耐化疗实体瘤的PDCs，该项目处于早期研究阶段。4Phi PharmaPhi Pharma正在开发用于急性髓系白血病和实体瘤的PDCs。其专有的细胞内靶向多肽技术可以提高药物递送和疗效，同时最小化非靶向效应。5诺华/PeptiDream该合作项目专注于用于实体瘤诊断和治疗的环肽药物偶联物。该项目利用PeptiDream的肽发现平台系统，识别和优化新型环肽，用于与放射性核素或小分子载荷的结合。PART.06PDC开发的挑战 PDCs开发面临的挑战主要来自以下几个方面：多肽的选择性和亲和力：开发高效的PDC需要选择合适的多肽，以确保其能够特异性地识别和结合靶标细胞或组织。多肽的选择性和亲和力直接影响PDC的疗效，因此筛选和优化多肽是一个关键步骤。偶联技术的复杂性：将药物与多肽有效结合需要先进的化学偶联技术。不同的偶联策略可能影响药物的释放速率、稳定性和生物活性，开发出既能保证有效性又能实现可控释放的偶联方法具有挑战性。药代动力学特性：PDC的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄（ADME），对其临床效果至关重要。设计PDC时需考虑如何优化这些特性，以确保药物在体内具有足够的半衰期和生物利用度。免疫原性和安全性：多肽作为异源性分子，可能引发免疫反应，影响疗效和安全性。因此，评估和降低PDC的免疫原性是开发过程中的重要考虑因素。生产工艺的可扩展性：从实验室规模到工业规模的转化是PDC开发中的一大挑战。确保生产工艺的可重复性和产品的质量控制，需要优化合成流程和质量管理。PART.07PDC开发方向靶向多肽的设计与优化：研究人员正在探索新的靶向多肽，以提高对特定细胞或肿瘤微环境的选择性。这包括通过高通量筛选、计算机辅助药物设计等技术，发现和优化具有高亲和力和特异性的多肽。偶联技术的创新：开发更高效、更稳定的偶联技术，以确保药物与多肽的结合能够实现可控的释放。新型偶联策略可能包括使用化学交联剂、酶促反应或自组装纳米颗粒等。药物释放机制的研究：深入研究PDC在体内的药物释放机制，包括肿瘤微环境对药物释放的影响。这有助于设计出更智能化的PDC，可以根据特定的生理条件（如pH、酶活性等）实现药物的定向释放。联合疗法的探索：PDCs可以与其他治疗方法（如免疫疗法、放疗等）结合，形成联合治疗方案。研究人员正在评估PDC与其他疗法的协同作用，以提高治疗效果。个性化医疗的应用：随着精准医疗的发展，PDCs在个性化治疗中的潜力逐渐被重视。通过根据患者的具体生物标志物和肿瘤特征定制PDC，将有助于提高疗效并减少副作用。临床应用的拓展：除了肿瘤治疗，PDCs还可以应用于其他领域，如自身免疫性疾病、感染和代谢性疾病等，开发针对不同适应症的PDC将拓宽其临床应用范围。智能化和多功能化的研发：未来的PDC可能会结合多种功能，如靶向递送、成像和治疗的联合功能。这种多功能化的PDC能够在一个分子中同时实现多个治疗目的，提高治疗效率。PART.08PDC前景PDCs的开发前景充满希望，随着科学技术的不断进步和对靶向治疗理解的深入，PDCs在治疗多种疾病，尤其是癌症方面展现出越来越大的潜力。PDCs通过结合具有高特异性和亲和力的多肽与药物，实现了对靶细胞的精准靶向。这种特性不仅能提高药物在靶部位的浓度，降低对正常细胞的毒性，还能显著提高疗效，为患者提供更为安全有效的治疗方案。未来的PDCs不仅限于单一的靶向递送，研究者们正努力将成像、诊断和治疗功能整合到同一分子中，创造出具有多重功能的治疗平台。这种多功能化的趋势将使PDC在个性化医疗中发挥重要作用，针对不同患者的生物标志物和肿瘤特征，设计出定制化的治疗方案。随着临床研究的不断推进和新技术的应用，PDCs的临床转化前景也越来越明朗。特别是在与其他治疗手段（如免疫疗法和小分子药物）结合的背景下，PDCs的协同效应将为肿瘤治疗提供新的思路和策略。PDC的研究和开发正朝着更加精准、安全和有效的方向发展，未来在肿瘤治疗、自身免疫疾病和感染等领域都有广阔的应用前景。参考文献：1.Trevor, T. et al. Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c018352.Marsolais, C. PDCs vs. ADCs: A New Frontier in Targeted Cancer Therapies and the Potential for Development Partnerships. Endpoints News. 23. 09. 2024.专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！2025年第一季度中国19家上市药企财报盘点：分化加剧，创新与转型成关键“3000亿巨舰”即将登陆港股：中国创新药企的全球化里程碑头对头完胜！礼来替尔泊肽公布III期试验结果，减重效果炸裂