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点击上方蓝字关注我们 2025年1月，中国原研的长效融合抑制剂——艾可宁®（通用名：艾博韦泰）迎来了里程碑式的喜讯！ 国际权威期刊《AIDS》官网刊登了一篇艾可宁®每4周给药的长效ART方案用于转换治疗的前瞻性、单臂临床研究：探索在病毒载量得到抑制的HIV-1成人感染者中，转换为艾可宁®（ABT）640mg每4周一次静脉给药联合多替拉韦（DTG）每日一次的ART方案连续治疗24周的安全性、药代动力学特征及有效性。 研究结果令人振奋： 1）   安全性结果显示：24周随访期间，未发生严重不良事件。大多数不良事件（13/17，76.47%）为1级，主要与脂质代谢和肾功能异常相关。无注射部位反应，没有因不良事件导致的退出。 2）   药代动力学结果显示：ABT的稳态谷浓度是蛋白质调整抑制 90% 病毒所需的药物浓度（PA-IC90）的31.1倍，表明在4周给药间隔内ABT的药物浓度可维持在有效浓度水平。 3）   病毒学抑制效果显示：所有受试者在整个24周治疗期间持续保持病毒载量抑制（血浆HIV-1 RNA <50 copies/mL）。治疗24周时，受试者CD4+T淋巴计数较基线增长110.90 ± 211.98个/μL，这也表明即使在病载已得到抑制的情况下接受含ABT的ART方案，HIV感染者的免疫功能仍可获得进一步改善。 此项前瞻性研究展现出含艾可宁®的长效ART方案具有极佳的安全性、良好的药代动力学特征、可实现持续的病载抑制以及显著的免疫功能改善作用，这些结果提示了艾可宁®具备更长给药周期的临床潜力，不仅为艾滋病长效治疗策略提供新的选择，更是中国原研抗艾药物的新突破。相信在长效抗艾时代下，艾可宁®将持续发挥更加重要的临床价值。 主创视角—贵阳市公共卫生救治中心符燕华主任 这项研究为HIV-1感染的治疗提供了新的视角，通过此项24周的临床研究，证实了4周一次的艾可宁®联合每日一次的多替拉韦方案在病毒载量抑制和免疫改善方面的潜力。研究结果显示这种治疗方案不仅安全性高，而且能够有效维持病毒载量的抑制，同时还可以促进CD4+ T细胞计数的显著增长。这对于HIV-1感染的长期管理具有重要意义，能够显著提高感染者的生活质量。在未来的研究中可以进一步验证这种治疗方案的长期效果以及安全性，特别是在更广泛的感染者群体中。此外，研究中也欣喜的发现含艾可宁®的ART方案表现出良好的免疫功能改善作用，，这一方向也值得进一步在临床中验证。

点击上方蓝字关注我们 为增进人们对艾滋病的认识，世界卫生组织于1988年将每年的12月1日定为世界艾滋病日。2024年12月1日是第37个“世界艾滋病日”，我国今年的宣传活动主题为“社会共治，终结艾滋，共享健康”（英文主题为“Take the rights path”），旨在强调社会各界在艾滋病防控工作中的共同责任与使命。 FDA患者之声 理想的治疗方法是长效产品 目前，全球艾滋病大流行形势依旧严峻，2023年，全球HIV感染3,990万人次；截至2024年6月30日，中国31个省份共报告现存活HIV感染者超132万例1，HIV/AIDS 流行仍然是一个主要的公共卫生威胁。 艾滋病的治疗方案为抗逆转录病毒疗法（ART），传统治疗方法存在一定局限性，通常需要患者每天服用一种或者多种药物，截至目前，艾滋病毒感染后尚不可治愈，患者需要终身服药，每日给药的方式对患者的依从性要求极高，据研究，患者依从性差（如漏服药物）会显著提高病毒抑制不完全，病毒耐药的风险，影响临床治疗效果。 2014 年， FDA 发布了一份关于受HIV病毒影响的患者之声的报告：许多患者表示，每天服药的行为对他们的生活产生了极大的负担，他们理想的治疗方法是使用长效抗HIV产品2。 让人欣慰的是，随着医学不断进步，世界范围内对于对艾滋病病毒的研究不断深入，包括对病毒生命周期、药物作用靶点等方面的理解，以及药物研发技术的进步，为长效治疗药物的出现提供了可能。各大跨国药企致力于开发能够在体内长时间维持有效药物浓度的艾滋病新药，以减少给药频率，提高患者用药依从性和便利性，同时，长效疗法可避免由于携带药瓶或每日服药等情况导致的用药信息暴露问题，更好的保护患者的隐私，助力消除社会对于艾滋病患者的“污名化”问题3。 首个国产抗艾新药艾可宁® 每4周给药一次长效方案数据亮眼 艾可宁®是中国首个自主研发的艾滋病新药，全球首个HIV长效融合抑制剂，也是首个年收入突破亿元的国产抗HIV创新药单品。艾可宁®与其他抗逆转录病毒药物联合使用，对主要流行的HIV-1病毒以及耐药病毒均有效，具有用药频率低、起效迅速、安全性高、耐药屏障高的产品特性；艾可宁®是直接靶向GP41病毒的长效多肽类药物，不影响CYP450酶活性，与其他类型高效抗逆转录病毒药物（ARDs）药物联用显示出优异的协同作用; 同时，艾可宁®与白蛋白结合，可在体内长效维持有效药物浓度，半衰期长达10-13天，满足患者对于长效疗法的个体化临床需求。 两项在贵阳公卫开展的IIT研究显示，基于艾可宁® 640mg每4周给药一次联合多替拉韦的长效抗病毒方案，安全性好，耐受性佳，无注射位点反应，在患者体内4周后仍保持有效抗病毒血药浓度，研究同时发现，患者在治疗24周后， CD4+T计数均较基线有显著提高（P＜0.05)，提示基于艾可宁®的长效抗病毒方案有助于进一步改善HIV感染者的免疫重建功能，具有极大的临床价值。 在HIV慢病化管理的背景下，HIV 长效疗法的出现有望解决依从性、安全性、便利性等问题，提高患者的生活质量和治疗效果，相关IIT研究结果显示，艾可宁®与其他抗病毒药物联用，具备作为更长给药周期的抗病毒方案的临床潜力。 深耕抗HIV长效疗法二十余载 打造具备竞争优势的长效产品 公司深耕长效抗HIV领域二十余载，致力于开发拥有自主知识产权的长效制剂并组成完整配方（鸡尾酒疗法），用于艾滋病的治疗和预防。2024年11月，公司核心产品艾可宁®新增维持治疗适应症正式获批开展II期临床试验，探索每4周给药1次联合多替拉韦的长效抗病毒方案，代表着公司在长效抗HIV病毒新药的布局与开发中取得了阶段性成果；同时，公司正在开发新的抗HIV病毒长效制剂，并组成完整的长效治疗方案，候选化合物包含整合酶抑制剂和进入抑制剂等，拟通过皮下注射方式，每月给药1次，以期解决现有长效疗法在给药方式与耐药性等方面存在的痛点问题，实现差异化的竞争优势。 在HIV慢病化管理的趋势下，长效药物是HIV患者的必然选择。前沿生物将基于在抗HIV病毒和长效制剂领域沉淀的技术优势，继续探索、构建具有差异化竞争优势的长效抗HIV病毒产品，为更多 HIV/AIDS 患者提供有价值的个体化治疗方案，延长患者生命的同时大幅改善患者的生存质量。 近年来，中国艾滋病防控事业已经取得了显著的成果，全国整体处于HIV低流行水平，随着医保政策的落地，HIV检测及治疗水平不断提高，国内艾滋病防治工作具备了坚实的政策保障和技术支持，前沿生物作为我国传染病领域的创新企业，也将秉持“治病救人”的初心，与各界社会力量共同参与到防艾、抗艾的事业中，努力消除社会歧视，为我国艾滋病防控事业与公益事业贡献力量！ 参考文献 [1] 中国疾病预防控制中心信息系统传染病监测数据 [2] The Voice of the Patient. Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patient-Focused Drug Development and HIV Cure Research (2014)https://www.fda.gov/media/88257/download [3] Weld ED, Flexner C. Long-acting implants to treat and prevent HIV infection. Curr Opin HIV AIDS. 2020 Jan;15(1):33-41

2023年，《Cell》杂志刊登了中国科学院动物研究所与北京基因组研究所科学家的一项重要研究。这项研究首次揭示了在细胞衰老过程中，由于表观遗传的失稳，内源性逆转录病毒（ERV）会被重新激活，并加剧衰老现象。研究详细阐述了衰老细胞中ERV的“程序性复活”，ERV的反转录产物激活了细胞固有的病毒防御机制，诱发炎症反应，同时触发了细胞的老化，还通过病毒颗粒传递衰老信号，影响到周围的年轻细胞。基于这些发现，科学家们提出了一种新的多维干预策略，通过阻断ERV的复活和传播来延缓衰老。这一研究不仅是病毒学领域的突破，也为表观遗传学的研究做出了重要贡献。 图 ERV如何被唤醒并导致衰老过程 来源：Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023, 186(2): 287-304. e26. 内源性逆转录病毒形成的历史之谜 远古逆转录病毒在数百万年前入侵并整合进人类基因组的遗迹就是内源性逆转录病毒（ERV），堪称“古病毒化石”。逆转录病毒将其RNA基因组逆转录成双链DNA，并将这些新合成的DNA整合到宿主的基因组中。逆转录病毒的感染通常发生在宿主的体细胞中；但在某些情况下，逆转录病毒也可能感染宿主的种系细胞，这时，整合了两个长末端重复序列、的逆转录病毒DNA会作为宿主染色体的一部分，通过遗传传递给后代，从而形成了内源性逆转录病毒ERV。 图 逆转录病毒整合到生殖细胞的染色体中，形成内源性逆转录病毒  在漫长的历史中，经过突变和缺失等变异过程，这些被人类细胞俘获并转化为基因组中的“暗物质”，占据了大约8%的人类基因组序列，反映出逆转录病毒在人类生命的孕育和演化中的重要作用。新整合的ERV是宿主群体中的遗传新变异：大部分新的ERV插入都具有潜在的危害，通常会通过一种移除不利基因变异的自然选择过程——纯化选择被清除出宿主群体。而那些中性的逆转录病毒插入，其命运往往由随机遗传漂变所决定，可能积累破坏性的突变，最终导致它们的功能丧失或降解。如果ERV插入带来了有益的遗传变异，它们可能会通过正向选择被固定在宿主群体中，这个过程称为共同选择。 图 新的逆转录病毒插入的进化命运 来源：Zheng J, Wei Y, Han G Z. The diversity and evolution of retroviruses: perspectives from viral “fossils”[J]. Virologica sinica, 2022, 37(1): 11-18. 逆转录病毒的细胞入侵策略 逆转录病毒是如何从进入细胞到扎根细胞核的呢？2024年，《Annual Review of Virology》发表的一篇论文，以著名的逆转录病毒HIV-1为例对此进行了细致的介绍。 HIV-1 病毒有着独特的结构，它的中心是一个圆锥形的核心，包含两份RNA遗传物质，核心被双层脂质膜所包裹，膜上镶嵌着特殊的病毒蛋白gp120和gp41，外层还有MA病毒蛋白。当HIV-1靠近细胞时，它会先利用表面的gp120糖蛋白识别并粘附到细胞表面的CD4受体上，成功粘附后，gp120会改变形态，使gp41的一部分融合肽露出来，使病毒进一步与细胞表面的辅助受体CXCR4或CCR5结合。这种结合将触发一连串信号，使细胞内的肌动蛋白开始聚集，并在病毒入侵的地点形成密集的网络，有助于病毒与细胞膜的融合。 图 肌动蛋白细胞骨架对HIV-1 进入的作用 HIV-1在质膜融合后，病毒核心和MA蛋白被释放到细胞质中。进入细胞后，肌动蛋白网络会在病毒进入点附近解构，形成一个小孔，病毒核心便通过这个孔穿过细胞质。病毒核心在细胞质中解包，释放RNA基因组，由逆转录酶逆转录成双链DNA，进一步形成逆转录复合体（RTC）。RTC包含病毒DNA、逆转录酶和整合酶等关键蛋白。微管是细胞内的一种像道路一样的结构，由两种蛋白（α和β）组成，具有方向性，可以指导物质在细胞内运输。MA可以和细胞中的Kif4的蛋白质互动，帮助另一个蛋白质EB1定位到微管的正端，这是微管生长的部分。HIV-1可以模仿EB1的功能，吸引更多有助于微管稳定的蛋白如+TIP。病毒的另一个蛋白CA可以与微管上的蛋白（如MAP1和BicD2）结合，BicD2起到桥梁的作用，连接病毒核心和分子马达动力蛋白。通过BicD2的帮助，病毒核心可以利用动力蛋白在微管上进行逆行运输，从细胞边缘向细胞中心移动。病毒核心通过微管道路被运输到细胞核附近，利用细胞因子的帮助穿过核孔，最终进入细胞核内部。 图 HIV-1 沿微管定向逆行运输 HIV-1病毒把遗传物质送到细胞核是其复制过程中的一个关键步骤，但科学家们对于这一过程在非分裂细胞中是如何进行的有不同的看法。目前主要有三种模型来解释这一过程： 第一个模型认为，当HIV-1病毒通过细胞膜融合进入细胞后，它的外壳立即解体，病毒的遗传物质在细胞质中就已经开始转录成DNA。第二个模型则提出，病毒衣壳中的CA蛋白在细胞质中发生结构变化，导致衣壳部分破裂。但是，部分衣壳在到达核孔复合体（NPC）之前保持完整，并在那里完成拆卸。这个过程中，已经转录好的病毒DNA与助手蛋白一起通过核孔进入细胞核。最近的研究进展表明，病毒核心可以通过核孔复合体（NPC）进入细胞核，这在以前被认为是不可能的。第三个模型提出，完整的病毒核心带有未转录的病毒RNA，直接穿过核孔，进入细胞核后再完成逆转录和衣壳的脱落。逆转录病毒核心可能完整或几乎完整地进入细胞核，受到衣壳结构与核孔蛋白、其他核转运蛋白和核内蛋白的相互作用影响。液-液相分离现象在HIV-1早期感染过程中的核孔和细胞核内的功能也逐渐受到重视。 图 HIV-1 核进入细胞核的三种模型 来源：Osega C E, Bustos F J, Arriagada G. From Entry to the Nucleus: How Retroviruses Commute[J]. Annual Review of Virology, 2024, 11. 不同种类的逆转录病毒在早期感染阶段对细胞机制的依赖相似，但对细胞成分的具体利用方式有所不同。目前，对HIV-1以外的逆转录病毒如何调控微丝动力学，还需生物学家的进一步研究。研究者们还在探索病毒DNA如何在复杂环境中被运输到整合点，并在高密度的细胞环境中脱壳。深入地理解逆转录病毒感染细胞的策略、它们如何与细胞的伴侣蛋白结合，不仅能够提示新的抗逆转录病毒药物设计方法，还能促进对逆转录病毒感染的生物学机制的更好理解。 封面图来源：网络 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 为什么中国创新药企，缺少商业化能力？ 有救了！30分钟改善老花眼！箕星药业这次算是押中了 重要新政！生物制品分段生产试点工作启动 点击查看更多精彩！