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药物发现科研人员常常依赖于已有的分子支架来开发新药，但随着研究的深入，人们发现过多的芳香性可能会对药物的研发成功造成阻碍，尤其是对于口服药物而言。因此，探索新的环系统成为了药物化学领域的重要任务。三元环，这个在化学结构上独具特色的小分子结构，逐渐走进了科研人员的视野。 环系统在药物化学中扮演着核心角色，它对分子的形状、电子分布以及生物活性都有着深远的影响。脂肪族杂环具有一些更理想的特性，如较低的亲脂性、较高的水溶性以及对细胞色素 P450 抑制作用的降低。三元环，作为脂肪族杂环的一部分，以其独特的结构和化学性质展现出了巨大的药物研发潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！ 三元环系统独特的反应性、结构和其他化学特性开始引起更多关注（表 1）。在生成新型化合物方面，固有的环张力使三元环系统易于发生简单的开环反应，这是进一步化学修饰的有用策略。此外，三元环在药物发现中可作为有效的生物电子等排体（图 4）。将这些结构单元纳入生物活性化合物的设计中可能赋予其药理学意义，这为探索提供了很大的空间。 含环丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 曲美替尼是一种于2013年被美国 FDA 批准的抗癌药物，用于治疗具有特定基因突变的转移性黑色素瘤。它最初是在吡啶并嘧啶支架上具有三个芳香环的结构，经过优化，将 N - 3 位的苯基替换为环丙基环，降低了疏水性并提高了效力。曲美替尼通过与 MEK1 和 MEK2 的变构位点结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制细胞增殖。 乐伐替尼于2015年被FDA批准用于治疗放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌（DTC）。是一种口服小分子，作为一种多酪氨酸激酶抑制剂发挥作用。通过抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）发挥作用，从而抑制信号增殖通路。乐伐替尼的环丙烷环有助于其与VEGFR2的ATP口袋附近的一个变构区域结合。值得注意的是，共晶结构分析表明，乐伐替尼的环丙烷基团与Phe1047的苯环形成CH - π相互作用（图8）。 奥拉帕利是第一种多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，于2014年12月获得FDA批准，作为BRCA突变的晚期卵巢癌的单一疗法。BRCA突变会损害同源重组修复（HRR）途径，这是肿瘤细胞中DNA修复的关键机制。构效关系（SAR）研究表明，环丙烷不是奥拉帕利关键支架的一部分，可以进行优化以进一步提高效力并改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。然而，值得注意的是，奥拉帕利中的环丙烷基团已经显示出改善的药代动力学特征，包括与它的乙酰胺前体类似物相比，口服吸收增强（小鼠血浆浓度1小时：奥拉帕利为0.6μg/mL，而乙酰胺类似物为0.3μg/mL）。 沃拉塞替布是一种有效的波罗蛋白样激酶（PLK1）抑制剂，目前正在研究用于治疗急性髓系白血病（AML）。结晶研究表明，沃拉塞替布通过其氨基嘧啶部分和CYS133之间的两个氢键与激酶结构域的N-末端和C-末端叶之间的铰链区域结合。虽然沃拉塞替布中的环丙烷可能有助于改善药代动力学特性，但有证据表明它不是PLK1结合的必需药效团。 RMC - 6236是一种可逆的，结合 GTP 的RAS（激活态）多选择性抑制剂，设计用于治疗由多种 RAS 突变驱动的癌症。关于构效关系（SAR），环丙烷环对化合物活性的贡献作用仍未确定。RMC - 6236 已经进入临床开发阶段，并正在进行 I/Ib 期试验（NCT05379985）评估。 RMC - 9805由多个三元环系统组成，包括环丙烷和氮丙啶部分。目前正在进行一项 I 期试验，以评估其在患有 KRAS G12D 突变的实体瘤成人患者中的疗效（NCT06040541）。 抗菌领域的应用 环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，于1987年获得FDA批准，用于治疗包括皮肤、骨骼、关节、胃肠道和下呼吸道感染以及伤寒在内的严重感染。此外，它还被用作结核病的二线治疗药物。由于其N- 1位的环丙基取代基，环丙沙星在市售的氟喹诺酮类药物中脱颖而出，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌表现出特别显著的疗效。环丙基的存在已被证明能产生最强的抗菌效果。由于环丙基环在空间位阻、空间和空间电子方面的理想组合，它被描述为最有利的N - 1取代基。 博赛匹韦是一种首创的直接作用抗病毒药物（DAA），于2011年5月获得FDA批准，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。博赛匹韦的环丙烷部分中两个甲基的四面体排列使它们几乎垂直于环丙烷平面，从而能够精确地适配到主要蛋白酶的空间要求苛刻的S2口袋中。 奈韦拉平是第一种用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV - 1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。在1996年FDA加速批准了奈韦拉平，使其成为治疗成人和儿童HIV-1感染的首个同类NNRTI。环丙烷环围绕碳-氮键（N11 - C17）的旋转决定了奈韦拉平的构象空间，这对于诱导HIV - 1 RT的变化至关重要。研究结果表明，环丙基环的α角显著影响化合物的结构构型，该化合物在其他方面缺乏灵活性。此外，其结构的蝶式翻转产生一种与对称性相关的形式，其中能量状态取决于α角。 西美瑞韦是第二代直接作用抗病毒药物（DAA）和 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，设计用于成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的口服治疗，特别针对基因1型和4型。在这里，发现三元环与 S1 结合口袋底部的 Phe154 残基形成有利的疏水相互作用。两个环丙基在这类丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的开发中已成为不可或缺的部分，并在诸如帕立瑞韦等药物的设计中仍然被纳入。 其他领域的应用 JNT-517是一种选择性的苯丙氨酸转运蛋白SLC6A19小分子抑制剂，有可能成为针对所有患者群体（无论年龄或基因型）的苯丙酮尿症（PKU）的首创口服疗法。据报道，JNT-517与SLC6A19上一个新的隐蔽变构位点结合，抑制苯丙氨酸的肾重吸收。鉴于其治疗潜力，FDA于2022年末授予JNT-517罕见儿科疾病认定。这种新型抑制剂目前正在美国和澳大利亚进行I/II期临床试验（NCT05781399），临床前数据尚未公布。 含氮丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 塞替派是一种于 20 世纪 50 年代开发的三功能烷基化剂，被FDA 批准用于治疗卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌等多种癌症。它通过氮丙啶官能团对DNA进行烷基化，与DNA的多个位点发生反应，包括胸腺嘧啶的N-3位、胞嘧啶的N-1位和腺嘌呤的N-9位等，还可能导致 DNA 的交联，从而发挥抗癌作用。 丝裂霉素C是从链霉菌中分离出来的烷基化剂，1974年被FDA批准用于治疗多种恶性肿瘤，如胰腺癌和肺癌等。它通过还原激活产生两个亲电位置，与生物亲核试剂反应，其中氮丙啶环是与DNA形成关键相互作用的重要烷基化中心。  抗菌领域的应用 氮丙霉素是从金黄色链霉菌中分离出来的具有广谱抗菌活性的化合物，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌和粪肠球菌等效果显著。其合成的甲酯衍生物也具有类似的抗菌活性。 菲塞洛霉素是由链霉菌产生的一种生物碱抗生素，对许多革兰氏阳性细菌菌株具有强烈的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌感染的小鼠具有治疗效果。虽然其具体作用机制尚未完全明确，但可能通过干扰 DNA 合成过程发挥作用。 抗病毒领域的应用 NAAE：N-(2-氨基乙基)-1-氮丙啶-乙胺是一种具有广谱抗病毒活性的小分子，可抑制 SARS-Cov和SARS-Cov-2病毒。它通过阻碍ACE2 细胞表面受体与SARS-CoV的刺突（S）蛋白之间的相互作用，抑制S蛋白诱导的细胞 - 细胞融合，从而发挥抗病毒作用。 含硫杂环丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 依西美坦是一种于 1977 年上市的抗癌药物，用于治疗晚期乳腺癌。它是一种新型的甾体抗雌激素药物，其硫杂环丙烷的电负性S原子能够最佳地适应雌激素受体的特定区域，通过与雌激素受体结合发挥抗癌作用。 美雄烷是依西美坦的前药，直接进入淋巴系统，绕过首过代谢，提高了生物利用度，具有较强的抗雌激素活性和较低的肝毒性，可用于治疗乳腺癌和肾衰竭相关的贫血。 ND-322是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，选择性地靶向明胶酶（MMP2 和 MMP9）和膜型1MPP（MT1 - MMP）。它通过与活性位点锌结合，然后触发硫杂环丙烷的开环，从而抑制 MMP 酶的活性，在癌症治疗中具有潜在应用价值。  抗菌领域的应用 3,4 - 表硫代丁腈及其衍生物具有一定的抗菌和抗真菌活性，但由于其相对不稳定，其抑制活性受到限制。 含环氧丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 卡非佐米是 2012年被FDA批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的药物。它是通过对天然产物环氧霉素进行一系列衍生化合成的，其环氧 - 酮基是发挥临床疗效的药效团。卡非佐米通过不可逆地抑制20S蛋白酶体中的胰凝乳蛋白酶样活性，导致癌细胞内缺陷蛋白的积累，从而触发细胞周期停滞和凋亡。 奥普佐米是卡非佐米的口服活性类似物，也用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤以及华氏巨球蛋白血症。 伊沙匹隆是一种被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌的药物，它是埃博霉素B的类似物。其环氧化物结构在稳定分子的活性构象方面具有重要作用，但并非是与微管蛋白结合的关键因素。 曲妥珠单抗-美坦新是一种被FDA批准用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的抗体-药物偶联物。其药物部分DM1中的环氧化物结构在体外可调节细胞毒性，但可能不是必需的药效团。  抗菌领域的应用 磷霉素是一种从链霉菌中提取的广谱抗生素，用于治疗尿路感染。它通过不可逆地抑制细菌细胞壁合成过程中的 N - 乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸转移酶（MurA）发挥杀菌作用。其环氧化物结构对于其生物活性至关重要，通过与 MurA 的 Cys115 残基发生共价相互作用，导致酶的失活。 莫匹罗星是一种用于治疗皮肤感染的局部抗菌剂，主要针对革兰氏阳性细菌。它通过与细菌异亮氨酰 - tRNA 合成酶的特定结合口袋竞争，抑制异亮氨酰 - tRNA 的形成，从而阻碍蛋白质和 RNA 合成。其环氧化物侧链在结构上与异亮氨酸相似，对其抗菌活性起到重要作用。 抗炎领域的应用 醉茄素 A 是从印度人参叶中分离出来的甾体内酯，具有抗炎作用，主要通过抑制核因子 κB（NF - κB）信号通路发挥作用。分子对接分析表明其可能通过环氧化物部分与 IKKβ 亚基相互作用，从而抑制 NF - κB 的活性。此外，醉茄素 A 还具有抑制 HSP90 的能力，其环氧化物结构对于维持其细胞毒性作用至关重要。 小白菊内酯是一种天然的倍半萜内酯，具有抗炎和抗癌作用。其环氧化物结构可能参与了对 NF - κB 驱动的基因表达的抑制作用，通过与 p65 亚基的直接烷基化或其他机制发挥作用。 结论与展望 三元环在药物发现中已经展现出了巨大的潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，一些三元环化合物的作用机制尚未完全理解，尤其是硫杂环丙烷相关化合物。此外，虽然氮丙啶和环氧化物具有潜在的治疗价值，但由于其反应性可能导致的毒性问题也需要进一步评估。未来，我们需要更深入地研究三元环化合物的生物活性、目标相互作用以及其他特定作用，阐明其毒性参数、药代动力学和药效学特性，以更好地利用它们在药物设计中的潜力，为药物研发带来更多的创新和突破。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓