Lamivudine/Zidovudine

世界第一个艾滋病病例在1981年的12月1日被诊断出来，世界卫生组织将每年的12月1日定为世界艾滋病日。艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征（ acquired immunodeficiency syndrome , AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒（ human immunodeficiency virus ,HIV）感染引起的一种以人体免疫系统全面崩溃为特征的、病死率很高的传染病。艾滋病发现至今已40余年，随着医药技术的快速发展，以抗病毒治疗来最大限度和持久地降低病毒载量是艾滋病治疗的关键。虽全球范围内仍缺乏根治HIV感染的特效药物，但目前已有50多种抗艾滋病治疗药物上市，人们在与艾滋病毒对抗的过程中，取得了长足的进步，使得艾滋病逐渐可防可控。HIV抗病毒药物的“进化史”抗艾滋病病毒治疗药物的作用机理是通过抑制HIV复制的各个环节，以达到控制病情。理论上来说，HIV复制过程中的任何一个步骤均可作为抗HIV药物的作用靶点，包括：阻止病毒与CD4受体结合：阻断病毒与辅助受体结合进入细胞：防止HIV与淋巴细胞的融合：抑制HIV复制过程中所需的反转录酶、整合酶、蛋白酶等活性，其中任意一个环节得到有效阻断，都可以使病毒无法继续复制增加。人类抗艾滋病的药物史最早从1987年第一个抗HIV药物核苷类反转录酶抑制剂齐多夫定在美国获批上市开始。齐多夫定之后，很多药物陆续被开发出来，随着越来越多药物上市，人们发现仅靠单一药物并不能很好控制HIV感染，患者常被用药后因病情缓解时间短就反弹困扰。随后1995年一种采用三种或三种以上的药物联合使用抑制病毒的疗法，也叫“鸡尾酒疗法（HAART）”被应用于临床，有效地解决了单药治疗的弊端。不过HAART疗法也存在服药种类多、剂量大、频次多等诸多不足，医学对艾滋病的用药探索持续深入。2006年，全球首个口服单一片剂药物依非韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯复方片获FDA批准上市，HIV患者的治疗从每天多次大量服药，变成了每天只需吃一次药，用药迎来变革时刻。之后，药企在提高HIV患者用药依从性上继续做更多探究，2022年8月，一款每年只需给药两次的被称为史上最强的长效抗HIV药物Sunlenca （lenacapavir）在欧洲问世，同年12月Sunlenca再获FDA批准，成为全球首个也是唯一每年用药两次的治疗多重耐药HIV患者的药物。四十年的发展演变，抗HIV药物不断“进化”升级，层出不穷，用药格局被全面打开，目前国际上主要有6大类HIV药物获批上市，其主要被葛兰素，吉利德和强生三家代表企业拥有。核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）：可以同脱氧核苷竞争与反转录酶结合，从而抑制HIV的复制，代表药物有齐多夫定（AZT）、拉米夫定（3TC）、恩曲他滨 (FTC) 、阿巴卡韦 （ABC）和替诺福韦 (TDF) 等。非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）：通过与反转录酶的非底物结合部位结合，抑制HIV反转录酶的活性，代表药物有奈韦拉平（NVP）、依非韦伦（EFV）、利匹韦林（RPV）依曲韦林（ETR）、多拉韦林 （DOR）和艾诺韦林。蛋白酶抑制剂（PIs）：在CD4+T淋巴细胞内阻断蛋白酶的作用，阻止HIV RNA装配成完整HIV，代表药物：洛匹那韦/利托那韦 (LPV/r)、达芦那韦（DRV）、阿扎那韦（ATV）。整合酶抑制剂（INSTIs）：在CD4+T淋巴细胞内抑制整合酶，使病毒DNA不能整合到宿主染色体，代表药物：多替拉韦 (DTG)、拉替拉韦（RAL）和卡替拉韦（CAB）等。膜融合抑制剂（FIs）：阻断HIV与CD4+T淋巴细胞膜融合，从而阻止HIV RNA进入CD4+T淋巴细胞内。代表药物：恩夫韦脑 (T20) 和艾博韦泰等。CCR5拮抗剂 （CCR5抑制剂）： 能够阻滞HIV和细胞上化学因子受体CCR5相互作用而阻止病毒进入靶细胞，代表药物：马拉韦罗（MVC）。药物类别代表药物核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTls)齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦、恩曲他滨、丙酚替诺福韦非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTlS)依非韦伦、奈韦拉平、利匹韦林、艾诺韦林蛋白酶抑制剂 (Pls)达芦那韦、利托那韦、替拉那韦、阿扎那韦、洛匹那韦整合酶抑制剂 (INSTls)多替拉韦、拉替拉韦膜融合抑制剂 (Fls)恩夫韦肽、艾博韦泰CCR5抑制剂马拉韦罗艾滋病药物分类，数据来源：PharmSnap数据库全球艾滋病药物市场概述联合国艾滋病规划署2023年7 月14日最新发布《2023 全球艾滋病防治进展报告——终结艾滋病之路》，报告显示，全球目前有 3900 万艾滋病病毒感染者，2022 年新发感染 130 万，63 万人死于艾滋病相关疾病。根据弗若斯特沙利文报告，全球抗HIV 药物市场规模2017年为325亿美元，至 2021年为380亿美元，复合年增长率为4.0%。预计2025年将达到479亿美元，2030 年将达到575亿美元，2021年至2025 年的复合年增长率为 6.0%，2025年至2030年的复合年增长率为3.7%。目前，北美及中西欧市场为抗HIV病毒药物市场的主流市场，发展中国家市场占据整体药物市场比例不到10%，以中国为例，根据PDB数据，2020年国内抗艾药物市场规模约15亿元，不足全球市场的1%。全球范围抗HIV的主要厂商有吉利德、GSK、默克、强生、默沙东等多家跨国企业，其中吉利德、葛兰素史克/欢悦医疗（GSK/Viiv）、强生已成为HIV全球药物市场前三强，GSK、吉利德和强生的市场份额均在不断扩张。吉利德近年来不断推出创新重磅产品，凭借多款艾滋病口服药物占据主导地位，是当之无愧的龙头老大，整体市场份额超过50%，在研管线产品亦领先各大企业；GSK在艾滋病领域稳坐第二把交椅，1987年全球首个艾滋病药物齐多夫定便是由葛兰素史克（GSK）开发上市，GSK又开发了Combivir（拉米夫定/齐多夫定）、Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定）、Epzicom/Kivexa（阿巴卡韦/拉米夫定）等一系列鸡尾酒疗法，2015年，GSK买下了BMS的HIV研发管线，以确保自己在HIV领域的优势地位，目前，HIV板块也成了葛兰素四大核心业务之一。全球主要畅销HIV治疗药物近几年艾滋病最畅销药物之最，非吉利德Biktarvy莫属。Biktarvy不需要联用其他药物，2018年上市后迅速称霸HIV市场，2020年以53.21%的增长率拉动了整个HIV药物市场，2021年卖出86.24亿美元，2022年，吉利德的HIV新药Biktarvy首次突破百亿美元，达到103.9亿美元，同比增长20.6%，2022年销售额已经排到全球畅销药第7位。2022全球主要HIV畅销药物序号药品名称原研公司最早上市时间2022销售额（亿美元）1Biktarvy吉利德 (Gilead)2018.02.07103.92Genvoya吉利德 (Gilead)2015.11.0524.043Triumeq葛兰素（GSK）2014.08.2222.544Prezista强生（J&J）2006.06.2319.435Descovy吉利德 (Gilead)2016.04.0418.726Tivicay葛兰素（GSK）2013.8.1217.37Odefsey吉利德 (Gilead)2016.03.0114.698Isentress默沙东2007.10.126.339Dovato葛兰素（GSK）2019.04.085.4910Edurant强生（J&J）2011.05.202.9数据来源：根据公开数据整理2023上半年，Biktarvy销售额56亿多美元，上年同期为47亿美元，增长强劲；2023Q3吉利德的HIV产品总收入47亿美元，比去年同期增长了4%，增长额主要还是由Biktarvy推动，收入同比增长12%，超30亿美元；按此增速，未来几年内Biktarvy的年销售额不仅将继续保持百亿“身位”，在全球畅销药TOP10的排名有望进一步提升。除Biktarvy，吉利德的Genvoya、Descovy、Odefsey等多款HIV药物在全球范围内都比较抢手，其中Genvoya2022年销售额突破24.04亿美元，Descovy销售18.72亿美元、Odefsey收入14.69亿美元，这几款药物撑起了吉利德的HIV市场的霸主地位。除吉利德，葛兰素的Triumeq和Tivicay虽然体量不及Biktarvy，但在HIV领域有着举足轻重的地位，Triumeq上市第二年Triumeq销售额就位列全球抗HIV药物的第三名，虽然近几年面对吉利德HIV药物的猛烈冲击，销售有所下降，但是基本能保持“前三”的位置，Triumeq2022年的销售额为22.54亿美元，另外葛兰素的Dovato近几年涨力也不错。此外，强生的Prezista、默沙东的Isentress也都是全球畅销的主要HIV药物，2022年销售额分别为19.43亿美元、6.33亿美元。国内抗HIV药物市场正在崛起弗若斯特沙利文的资料显示，中国2021年感染HIV的人口达到150万人，预计2025年将达到170万人及2030年将达到210万人，2021年至2025年的复合年增长率为3.0%，平均每年增加5万人；而2025年至2030年的复合年增长率为4.2%，平均每年增加6万人。当前国内HIV用药市场规模较小，大约在30亿-40亿元左右，但随着患者基数的增加、诊断率和治疗率的提高、医保支付能力的提高以及自费人群的逐渐增多，我国抗HIV药物市场规模将迅速增长，根据灼识咨询报告，中国的抗HIV病毒药物市场从2013年的7.9亿元人民币增加到2018年的20.2亿元人民币，年均复合增长率为20.7%，预计至2023年，市场规模将达49.6亿元人民币，到2027年，有望超过100亿元。面对百亿市场蓝海，近年来不止跨国药企，本土药企也在加速布局。目前，国内市场在售的HIV药物以进口药及国产仿制药为主，已上市的HIV治疗药物主要类别有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs及FIs这几大类，在售的活跃品种有二三十个，进口药由吉利德、GSK、强生、默沙东等几家企业掌控80%的市场份额，仿制药由超过40家国内企业布局，包括迪赛诺、成都倍特药业、齐鲁药业、安徽贝克生物制药、东北药业等。目前，除进口药和仿制药，HIV国产创新药也有了突破，有4款药物获批上市，分别是艾迪药业的艾邦德（艾诺韦林片）和复邦德（艾诺米替片），前沿生物的艾可宁、真实生物的阿兹夫定片，其中，艾迪药业研发的复邦德（艾诺米替片）是国内首个获批具有自主知识产权的三联单片复方抗艾滋病1类新药，填补了国产创新成分单片复方制剂领域的空白；前沿生物的长效 FIs 艾博韦泰和艾迪药业 NNRTIs 艾诺韦林分别于2018年和2021年先后上市，上市后的市场表现不俗。相比仿制药，虽然国内抗HIV创新药物较为稀缺，但赛道也聚集了众多玩家，除了前沿生物、艾迪药业及真实生物外，还包括恒瑞医药、中裕新药、青峰药业、舒泰神、三叶草、翰森制药、微芯生物等20余家企业，不过国内在研管线产品大多处于临床早期。中国抗HIV药物管理结构形成了“免费+自费+医保”三驾马车的格局，根据灼识咨询报告，目前我国抗HIV病毒药物市场以国家免费药物为主导，国家免费药物的市场规模约占据我国整体抗HIV病毒药物市场规模的74%左右，政府每年在艾滋病药物的采购上花费15亿元。近年来，伴随全球范围高度重视艾滋病的防治工作，全球的艾滋病用药市场发生了显著的变化，作用机制更领先、疗效更优、安全性更好及用药依从性更佳的药物逐渐成功研发并上市，且在各国政策的支持下，加上药物更新迭代，相信我们离消除艾滋病的目标将会更近一步，实现最终防治目标、终结艾滋病的流行。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 米朵责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

本次内容将概述推动固定剂量复方制剂 (FDC) 的发展因素，以及对实现生物制剂的有效口服给药的展望。制药行业使用的一些久经考验的药物剂型在不断改进，以便跟上行业发展的步伐。“口服固体制剂技术的新兴趋势和创新正在改变药物递送和患者治疗的发展格局。” ACG 的 Rafael Costa 表示。其中的一些趋势早就已经显现了。例如，固定剂量复方制剂 (FDC) 已经应用了几十年，但是在过去的十年中，其名气和发展势头再次上扬。随着科学理论的发展、处方技术的进步以及对个性化医疗的日益重视，这些因素都促使了固定剂量复方制剂 (FDC) 的“翻红”。固定剂量复方制剂 (FDC) 是以单一剂型组合的两种或更多种活性药物成分的制剂。这些活性药物成分联合可以发挥协同作用或针对同一种疾病或病症的多个不同方面。虽然对固定剂量复方制剂的关注度在一段时间内有所减弱，但是固定剂量复方制剂正以单一剂型组合的多种活性药物成分的诸多潜在的优势再次得到制药行业的认可。Costa 表示，“胶囊组合产品日益受到欢迎，因为这可以简化患者的多种药物联合治疗方案。”固定剂量复方制剂对治疗服药负担较重的疾病，如感染 HIV，有着极大的优势。GSK 的 Combivir 是首批治疗 HIV 感染的固定剂量复方制剂之一，在 2000 年获得了 FDA 的批准。Combivir 将拉米夫定和齐多夫定这两种抗逆转录病毒药物组合到单一片剂中。7通过联合拉米夫定和齐多夫定，Combivir 有效抑制了病毒复制，而且有助于控住疾病的发展进程，并且能够改善 HIV 感染者或艾滋病患者的健康状况。此外，美国现在已有好几种用于治疗高血压的单片三药复方制剂。通过联合具有协同作用的不同类别的药物，这些复方制剂提供了全面的高血压控制方法。这些复方制剂可以优化血压控制，并为高血压患者提供便利。目前，全球固定剂量复方制剂市场的复合年均增长率 (CAGR) 预计在 2023 年将达到 6.75%。👉点击文末左下角“阅读原文”，或扫描上方二维码，获取 为你的分子药物生命周期规划 CMC 和法规监管的蓝图 。处方挑战虽然将多种药物组合到一种制剂中可以为患者带来诸多的便利，但同时处方也要面临很多的风险。固定剂量复方制剂的处方如果不合理可能会导致严重的问题。固定剂量复方制剂并非一帆风顺，比如会遇到某个药物作用导致的疗效降低或毒性增加的潜在药效学不匹配的情况，以及活性药物成分间相互作用导致的不良反应或疗效降低的化学不相容性的情况。今年早些时候，ACG 集团旗下 Vantage Nutrition 公司宣布收购了 ComboCap 公司，这是一家产品技术型初创公司，致力于帮助制药行业克服上述各种类型的挑战。ComboCap 曾推出过全球首款市售可分离式二合一口服营养保健品和药品。这种Sidebyside 技术采用了一种带活动膜的全新三件式胶囊产品。Vantage Nutrition 的运营副总裁 Tobie Louw 表示，“胶囊中的第三个部件是指在现有标准款胶囊内部创造性地加入杯状分隔膜，隔开胶囊的两个部分，膜的制造材料与胶囊相同。这种胶囊可以并排放置药品的干湿成分或是不相容的活性成分，实现在同一产品中进行分隔存放” .Sidebyside 技术可以实现药物成分的并行释放或按序释放，并能够根据具体要求或需求设计选择优先释放的胶囊室。在标准款胶囊里加入杯状分隔膜的这种解决方案能够将干湿成分或是不相容的活性成分同时并排放置在同一个胶囊的两端，而且还能让胶囊内部的两个部分保持物理隔离，从而解决固定剂量复合剂的药效学不匹配或化学不相容性问题。这种方法能够同时释放不同药效学特性或化学性质的多个活性成分，如果这些活性成分组合在传统的制剂中，可能会导致疗效降低或潜在的不良反应。杯状隔膜起到隔离作用，防止胶囊内部不相容的药物成分直接接触。因此，每种活性成分都能保持其各自的有效性和稳定性，确保在机体摄入前不会相互影响。为了更好地开发药物，Vantage 使用胶囊机拆开胶囊壳，填充液体，并用膜密封到位，随后再装上胶囊壳。后续阶段为粉体封装，拆开胶囊壳，确定粉体剂量，再次密封胶囊壳，至此胶囊剂封装完成。三件式设计可以实现膜两侧剂量体积的最大化，同时通过调节膜的位置来自定义剂量大小。与双层囊壳设计不同，外层的液体胶囊会比内层的粉体胶囊先溶解，而使用 Sidebysides 技术设计的胶囊可以同时溶解两个囊壳里的活性成分。非消化道给药制剂到口服固体制剂非消化道给药制剂可以不经过消化系统直接作用于身体组织，这种给药方式起效快、生物利用度更高、给药剂量更精准，更适合用于已经失去意识或者恶心呕吐的患者。然而，非消化道给药也会带来不少的风险，因为这种给药方式绕过了人体的胃肠道、皮肤等天然的保护屏障，患者会更加容易受到药物污染的影响，这意味着以严格的标准保证生产高质量、高纯度的药物至关重要。我们通常认为非消化道给药比口服药物更加不稳定、更容易受到影响，因为当药物进入到血液循环，很多因素都会导致药物降解。虽然非消化道给药是生物制剂的传统给药方式，但是研究人员和制药公司始终都在致力于开发能够实现生物制剂口服给药的技术。“ 我们发现口服固体制剂发展趋势的的另一个方面是尝试针对更复杂的处方或者是大分子药物进行口服给药的开发。这些药物包括酶、肽、蛋白质等多种类别的大分子，这里的挑战是为这些大分子制定一种处方策略，以满足整体递送的严格要求，例如胃部 pH 值，以及能够递送其至可吸收并具备最佳的临床疗效的正确位点。”Anil Kane赛默飞科技事务部全球负责人生物制剂很难实现口服给药，因为分子量大、结构复杂、性质不稳定，而且胃肠道内的复杂多变环境也不适合口服给药。胃肠道里的消化酶会在生物制剂到达靶向治疗位点之前就对其进行降解，从而降低疗效。胃肠道内渗透性屏障可以限制生物制剂等大分子药物进入血液循环。此外，胃肠道的免疫系统会将生物制剂视为外来异物，导致快速清除或中和。但是其他的给药途径可以提高疗效，而且能够开发更多以患者为中心的处方，尤其是针对特定的疾病。目前市面上有一种生物制剂成功完成了从注射改为口服给药的剂型改良。诺和诺德公司 (Novo Nordisk) 的 Rybelsus 是用于治疗 2 型糖尿病的索马鲁肽的一种口服制剂形式，代表了口服给药技术的进步。Rybelsus给喜欢口服药物的患者提供了除皮下注射之外的替代选择。Rybelsus于 2019 年 9 月在美国获得批准，随后在英国获得批准，是全球首个 GLP-1 受体激动剂口服药物。该药每日给药，其效果与每周一次司美格鲁肽注射给药相似。但是口服给药途径也有不少缺点。Rybelsus的生物利用度较低 (1%)，而对应的皮下注射剂则超过了 50%。这意味着片剂需要更多的活性成分，导致潜在成本的增加，并最终会加重医疗保障体系的负担。Kane 强调，一旦成功应对了这些开发挑战，发展前景将会一片光明灿烂。“ 一旦我们克服了开发稳定、可扩展的处方时所面临的困难，我认为使用现有的生产设施进行生产是可行的。不需要我们再追加任何新的投资，也不需要再研发新工艺或技术。”Anil Kane赛默飞科技事务部全球负责人选择正确的聚合物（聚合物组合）和合适的剂型进行靶向给药，可以实现生物制剂的口服给药，但是利用小分子药物的相关经验和现有的基础设施是关键。制药商不仅将现有药物剂型改良成口服固体制剂，而且还在开发只计划口服给药的新生物制剂。“ 新分子药物以及再利用的药物正被尝试用于不同给药途径的开发，以测试其在不同给药途径下的疗效，并且用于更多以患者为中心的处方开发，尤其是针对肿瘤等特定疾病以及针对不同的老年患者群体。”Anil Kane赛默飞科技事务部全球负责人点击视频走进赛默飞Patheon™全球小分子CDMO工厂-爱尔兰科克👉点击此处或文末左下角“阅读原文”，或扫描上方二维码，获取 为你的分子药物生命周期规划 CMC 和法规监管的蓝图 。点击“阅读原文”，下载更多资料