Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate

上世纪80年代，一种不知名的病毒在美国传播开来。被这种病毒感染的患者，免疫系统溃不成军，出现各种机会性感染，最后死亡。 罪恶之源的发现是在1983年，来自美国、法国的两位学者分别独立分离出艾滋病的病原体HIV。 这种邪恶的病毒会进攻人体免疫系统的总指挥官CD4免疫细胞。只是俘虏还不够，HIV还会利用CD4细胞做自己的老巢，繁衍出无数病毒。 最终导致能够发挥作用的CD4越来越少，免疫系统逐渐崩溃，各种常见细菌、病毒感染都变成了致命伤害，比如白色念球菌感染，往往一场小感冒也能导致艾滋病人因免疫系统缺陷而致死。 虽然医学界对于HIV已经有足够的认识，但目前关于HIV的防治仍具有较大挑战：疫苗一直没能面世，药物仍不能治愈HIV。 当然，这并不意味着，医学界没有在努力。日前，吉利德抗病毒药物lenacapavir开展的PURPOSE 1试验最新数据，给预防带来了新的曙光： 该临床结果显示，在头对头每日口服PrEP药物的情况下，lenacapavir在每年注射2针的情况下，实现了0感染。 这意味着，lenacapavir有望成为预防最持久的药物，凭借依从性优势能够给HIV预防带来重大改变。 虽然PURPOSE1的试验结果是偶然还是必然，还有待吉利德跟踪更多研究去论证，但是这并不妨碍我们见证，HIV防治持续向前。 有限手段的挑战 30多年来，口服抗逆转录病毒药物一直是艾滋病毒治疗的基石，其不断提高的安全性和有效性直，接扭转了艾滋病毒流行最初的悲惨进程。 就目前而言，不管是暴露前的“预防”，还是暴露后的“阻断”，都有了明确的指南。 例如，对于HIV阴性个体，推荐的暴露后预防方案，包括在HIV暴露后72小时内联合使用两种或三种抗逆转录病毒药物的28天疗程，可以明确减少艾滋病毒感染的概率。 不过，依从性是暴露后预防的极大挑战。一项荟萃分析显示，截至2022年底，健康患者暴露后预防的总体依从率仅为58.4%，较2014年增加了1.8%。 也就是说，虽然大部分个体在暴露后会想到阻断疗法，但真正坚持到疗程结束的个体不到6成。 这样的情况下，在暴露前持续用药，更是不大现实。这无疑给艾滋病的防治工作带来了挑战。 而之所以存在这一问题，核心在于治疗方案需要每日用药，一方面繁琐会造成忘记用药，导致阻断中止；另一方面则是因为频繁给药带来的副作用问题导致停药。 综合因素导致，市场对于更长效的HIV药物有着极为迫切的需求。对此，药企也展开了持续的攻坚，艾滋病治疗药物进入了按月给药的频次。 例如，葛兰素史克的抗病毒药物Cabenuva，能够做到每两个月给药一次。作为全球首个艾滋长效注射疗法，Cabenuva的推出也受到了市场的关注。 2023年第四季度，Cabenuva销售额为2.23亿英镑，同比增长73%。基于药物销售的强劲表现，葛兰素史克在去年9月份，将其到2026年的HIV销售预测从之前的64亿英镑上调至70亿英镑。 如今，吉利德的闯入可能改变葛兰素史克的预期。 潜在的颠覆者 为了提高患者的依从性，吉利德开发了靶向HIV衣壳蛋白的长效小分子lenacapavir。 对于小分子药物来说，如果没有显著的化学修饰，如高度亲脂性前药，就很难实现长效给药。lenacapavir的分子结构方面也令人惊叹，分子量为968.28，含有10个氟原子，结构比较复杂。 这种改造，已经解决了开发长效HIV疗法的一大难点，避免药物被肝脏清除。也就是说，lenacapavir拥有很长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后为8至12周。 在2/3期临床试验CAPELLA中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后，仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。也就是说，达到了只需6个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。 2022年8月，lenacapavir在欧盟首次获批，可用于与其他抗逆转录病毒药物联合用于患有多重耐药HIV感染的成人患者；2023年9月获得FDA批准上市。 在今年的机会性感染大会上，吉利德和默沙东宣布了长效HIV口服组合疗法islatravir和lenacapavir的2期临床试验最新结果。在24周时，该组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA<50拷贝/毫升）。 因此，研究者认为这一组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。 而日前PURPOSE1试验最新数据的公布，则预示着lenacapavir具有改变“预防指南”的潜力。 PURPOSE 1试验，在南非和乌干达招募了5300多名女性，治疗组为一年注射2次lenacapavir，对照组为每日口服PrEP药物Descovy或Truvada。 最终结果显示，在lenacapavir组的2000多名女性中，在试验期间没有发生感染，而Descovy组的发病率为每100人年2.02例，Truvada组为1.69例。 也就是说，每年2针的情况下，lenacapavir能够实现艾滋病0感染，这也是其受到市场关注的原因。 当然，上述PURPOSE 1的临床结果是不是绝对靠谱，还需要吉利德继续证明。FDA批准之前，吉利德还需要复现此次的3期结果，因为吉利德此前没有进行中期研究，仍存在不确定性。 对此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2试验数据的读出做进一步验证。PURPOSE 2试验主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的男性行为者、跨性别男性和女性中评估PrEP的长效药物。 该研究的结果预计将2024年底或2025年初公布。吉利德的计划是将两项关键试验的数据结合起来，以寻求FDA的批准。 届时，lenacapavir是否能够继续其100%的预防效果，也将最终揭晓。 能否成为关键一跃？ 如果lenacapavir能够继续证明自己，无疑将成为艾滋病预防的关键一跃。 在预防领域，市场最开始期待的是疫苗。 1984年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。 然而，在此后近40年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的“联合疫苗”，几千亿的研发费用、近百款疫苗，皆未能取得成功。 没办法，HIV太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能，这也导致了疫苗入局者需要面对重重挑战。 去年1月份，在大型3期临床失利之后，强生彻底停止了其传染病研发部门的运作。在全球HIV疫苗攻坚战中，又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场，入局HIV疫苗研发领域一定要慎重。 而抗病毒药物虽然能够起到预防的效果，但正如上文所说，依从性是极大的挑战。在依从性问题难以解决的前提下，艾滋病的预防仍会存在较大的盲区。 而如今，lenacapavir在1年2针的前提下，极大提高患者依从性的同时，还实现100%的预防效果，这无疑使其能够实现疫苗功能的部分替代。虽然小分子药物无可避免会出现耐药性问题，但其仍然提供了一个新选择。 事实上，市场已经对lenacapavir充满了期待。海外分析师认为，如果PURPOSE 2临床成功，lenacapavir在HIV预防和治疗方面的全球峰值销售额将达到30亿美元—40亿美元。而随着最新临床数据公布之后，吉利德股价也是应声大涨8.46%。 显然，尽管在ADC等领域接连受挫，但吉利德在抗病毒感染领域的积累，仍不可小觑。 如果lenacapavir能够兑现预期，无疑也会激励更多的选手加入HIV防治的攻坚，持续推动防治手段的迭代，最终距离攻克HIV越来越近。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 郑晓 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

吉利德在肿瘤领域屡摔跟头，不是败在了“押宝”眼光太差，而是输给了研发产出不确定性，以及缺乏系统的肿瘤资产消化能力。这一点，给所有的药企都敲响了一记警钟。 撰文|Erin 润屿 编辑|顿河 当辉瑞、GSK相继在最近放言要“重塑肿瘤地位”之时，众人不禁又想起了近期屡在抗肿瘤产品研发上失利的吉利德。 13年前，吉利德卷土重来以“买买买”之姿，踏步进军肿瘤领域，但13年过去，其抗肿瘤领域收入不仅不甚理想，且斥巨资并购而来的核心产品Trop2 ADC（Trodelvy）、以及CD47单抗Magrolimab，在临床上几度失利，尤其是Magrolimab，吉利德几乎已经全线“放弃”。 作为曾经靠35年33次并购豪赌，“开挂”成为抗病毒界霸主的吉利德，为何在肿瘤领域接二连三翻了车？是并购眼光不行，还是另有其因？ 屡受“打击”的吉利德 最近这段时间，吉利德一边因艾滋病（HIV）预防药物lenacapavir可100%预防HIV的效果，震惊业内外；但另一边，吉利德仍愁于回答一个令投资者灰心的问题：抗肿瘤布局，到底怎么“补救”？ 2024年的吉利德，很难在肿瘤业务布局上乐观起来，肿瘤领域收入占比没有得到明显改善的同时，收购所得的关键抗肿瘤产品临床试验，更是接连失利。 5月底，刚刚宣布因TROPiCS-04研究未达主要终点，吉利德Trodelvy再次折戟于尿路上皮癌，更令人惋惜的是，TROPiCS-04研究的目的是为了获得完全批准，这次失败则意味着吉利德的Trodelvy治疗尿路上皮癌适应证将面临撤市风险。不仅如此，今年1月，Trodelvy针对非小细胞肺癌的III期临床，也失败了。 屋漏偏逢连夜雨。在前不久举行的2024年欧洲血液学协会（EHA）会议上，吉利德公布了Magrolimab的III期研究数据，不仅有效性未得到证明，安全性风险更是居高不下。 在吉利德4月底公布的Q1财报中显示，Magrolimab相关的实体瘤、血液瘤等6项临床试验已经被打上“Removed from pipeline”标签，曾让吉利德斥资49亿美元收入麾下的CD47单抗Magrolimab，终被雪藏。 两款产品关键临床的折戟，让吉利德的股价在今年以来持续下跌，半年时间跌了将近20%，市值也相应蒸发了将近200亿美元。 值得注意的是，Trodelvy和Magrolimab是吉利德为构建多样化肿瘤学投资组合，花巨资押注的关键筹码，分别通过210亿美元收购Immunomedics和49亿美元收购Forty Seven所得。即这两个产品背后的两笔收购，花了吉利德近260亿美元。值得一提的是，2023年全年，吉利德的产品销售总额为269亿美元。 然而，这两笔收购如今看来并未给吉利德带来任何提振，甚至还有收不完的烂摊子。stock-analysis数据显示，自2020年以来，吉利德的商誉一直在持续减值，资产负债率却常年超过66%。 当然，不能忽略的是，药物研发本身就是一项高风险、高投入的活动，尤其是CD47这一靶点“难啃”是业内共识，多少企业在这一赛道跌倒，并非稀奇之事。由外部并购得来的研发管线，还可能面临更多的不确定性因素，如技术难度和市场接受度等等，这些因素都可能影响到研发项目的顺利推进。 但除了新药研发产出的不确定性，还有没有其他的原因？ 曾经的并购经验不灵了？ 是收购资产本身前景就不太好，吉利德眼光不行吗？ 并不。事实上，这两款产品自立项来就备受关注。尤其是作为全球首款Trop ADC产品的Trodelvy，该产品从Linker和抗体两大ADC的核心要素上来看都在当时处于全球领先的位置，吉利德CEO Daniel O’Day也曾多次在公开发言中暗示，Trodelvy在吉利德抗肿瘤布局中的前锋地位。 那到底是什么问题？ 要分析深层次原因，必须从两个背景切入：一是吉利德曾经在抗病毒领域成为王者的经验，另一个是吉利德在近年来关于抗肿瘤领域的整体布局策略。 数年前，吉利德其实因前瞻性的精准收并购，颇受业界看好，这深刻体现在吉利德关于抗病毒领域的基本盘系统建设上。 1999年，吉利德收购NeXstar pharma，获得了AmBisome和DaunoXome两大脂质体产品。2002年，吉利德收购了Triangle公司，获得了抗艾滋病药物恩曲他滨，在此基础上推出了首个鸡尾酒抗病毒疗法——Truvada。基于此，吉利德陆续推出“鸡尾酒”抗病毒疗法二代、三代等一系列组合产品，直接奠定了吉利德在抗艾滋病领域的霸主地位。 另一边，通过以112亿美元的高价收购Pharmasset，得到了丙肝治愈“神药”组合，陆续为吉利德带来了巨大的现金流，短短几年“回本且赚翻”的故事成为了一段经典。 几笔收购组成了吉利德抗病毒领域的基本盘，最宝贵的收购经验在于，吉利德形成了系统性的建设与迭代，既收获了底层技术，又形成了规模。对应研发效率非常高效。但促成成功的前提是，吉利德成立之初，本身就是干这一行的，在抗病毒上耕耘了十余年，已有较成熟的底层逻辑。 然而，在抗病毒领域收购“舒适区”待惯了的吉利德，本以为靠并购上的“富贵险中求”，就能有所收获。然而，这家公司忽略了一大核心问题，抗肿瘤与抗病毒是两个完全不同的领域。 抗病毒老路难复制 吉利德在肿瘤领域真正竖起雄心壮志其实是在2019年，彼时，默沙东的PD-1 K药已经展露未来药王的潜力，全球制药界都对抗肿瘤市场的爆发充满信心。 于是，吉利德进行了两步走，一方面，引进业内大佬；一方面重拾老路，大肆收购。 首先，吉利德聘请了曾任罗氏制药首席执行官的Daniel O’Day担任CEO，于2019年3月上任。Daniel O’Day曾在罗氏就职超30余年。而在Daniel O’Day就任后，吉利德也任命了新的领导班子，核心成员中，首席医疗官、研发副总裁、药品开发与制造副总裁都曾就职于罗氏/基因泰克。 罗氏/基因泰克的抗肿瘤药物研发的硬核能力众所周知，曾经三驾马车就是最好的证明。吉利德的在抗肿瘤药物领域的野心，从管理层更迭上就已经昭然若揭。 另一方面，斥巨资并购。2020年，以210亿美元收购ADC技术先驱Immunomedics；同在2020年，又通过49亿美元收购Forty Seven。仅仅在2020年吉利德就花了将近300亿美元，密集收购/BD肿瘤领域的潜力新星。 来源：Biopharmadive 从路径上看，吉利德的抗肿瘤布局无疑是想要复制在抗病毒药物上的“老路”——以几家核心公司奠定基础，再通过此后的小型并购和BD交易补齐短板。 然而，不可忽视的关键是，吉利德本身就在抗病毒上耕耘了十余年，形成了不仅是人才团队，更是抗病毒药物的底层逻辑。并且，吉利德在彼时还用了数年时间将三家公司的团队、技术进行了整合。 但在抗肿瘤上，吉利德仅仅通过“管理层换血+并购先驱”，其实是远远不够的。既然Immunomedics被看作是整个抗肿瘤业务的基础，首要任务必然是将其充分内化，然而，吉利德未留出时间，也未重视底层逻辑的重要性。 管理层最宝贵的财富是来自罗氏/基因泰克的经验，并购带来的则是技术与产品。看似天时地利人和皆具，但并购最大的问题是，并购必然伴随人员出走、文化流失。但来自罗氏/基因泰克的管理团队，如何将经验赋能到独立运营三十余年的Immunomedics身上，短时间内其实难以实现。 更何况，在收购Immunomedics前后，吉利德还做了多笔抗肿瘤领域布局，无论是消化Immunomedics的产品与在研管线，还是管理层与Immunomedics团队之间的磨合，都未留出充分时间。 最终的结果就是，Trodelvy在几个大适应证上先后折戟。 另外，2020年3月，“财大气粗”的吉利德溢价多倍以49亿美元总额将Forty Seven收入麾下。Magrolimab在当年还被FDA授予了突破性疗法。然而，吉利德拿下Magrolimab后，不仅快速推进到了III期临床研究，还大手笔的将Magrolimab的开发拓展到多个领域。如此激进的开发策略也为其此后临床失利埋下隐患。 不过，也可以看到吉利德2017年也是斥资百亿美元收购等专注于细胞疗法的Kite，似乎仍然在CAR-T领域屹立不倒，Yescarta还成为了全球首个突破10亿美元大关的CAR-T产品，另一款CAR-T产品Tecartus也连续多年保持双位数增长。同时，两个产品还持续向一线疗法进击。 但吉利德收购Kite，与Immunomedics、Forty Seven等最大的不同是，Kite至今仍以子公司的形式“独立”运营，并未涉及到与吉利德本身的深入磨合问题。 未来Kite能否为吉利德赚回百亿美元的收购成本，或许只是时间问题。 但吉利德将如何继续消化对Immunomedics、Forty Seven的收购，已经是眼下的急迫难关。 回复“逆商”，了解电子期刊详情 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元