CNS引领者灵北制药：推进全球战略，偏头痛新药带来新增长

2021-10-07

财报并购仿制药小分子药物抗体

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

丹麦，北欧五国之一、童话王国、全球最幸福的国家之一……这些标签被人们所熟知，然而这个只有585万人口的北欧小国还有一些这样的标签：世界上人均临床试验最多的国家之一、拥有全球最大的生物样本库之一、欧洲研究人员集中度最高的国家。在丹麦，医学和健康科学是最优先考虑的研究领域，优越的条件与丹麦人敢于质疑权威的意识，让创新成为丹麦的“DNA”。医药工业是丹麦当之无愧的支柱产业，90%产品供出口，出口额占工业品出口的60%，许多药品品质和技术在世界上享有盛誉。位于丹麦哥本哈根和瑞典南部斯科纳地区之间的“药谷”是欧洲最大且成长速度最快的生物技术产业群。产学研紧密协作造就了这个国家在癌症、中枢神经系统(CNS)、糖尿病护理以及炎症和传染病领域研究的强大优势。本期内容的主角就是拥有百余年历史，丹麦精神疾病与神经系统疾病领域先驱——灵北制药（H. Lundbeck A/S）。关于灵北灵北是一家专注于发现和开发脑部疾病创新治疗方案的全球制药公司，公司创立于1915年，总部位于丹麦哥本哈根。起初，该公司是一家经营范围颇广的贸易公司，业务包含机械、饼干、糖果、甜味剂、电影设备和照相机、相纸和铝箔，还出租真空吸尘器。到了20世纪30年代，公司开始涉足制药领域，并在1937年雇佣了首位药剂师Oluf Hübne。二战之后，灵北加强在神经科学领域的研究，之后的70多年里，一直在中枢神经系统(CNS)领域深耕，并走到了前沿，成为全球少数专注于该领域的制药公司之一。目前，公司在全球50多个国家/地区约有5600名员工，在丹麦、法国和意大利设有生产设施，并在丹麦和美国设有研究中心。公司产品销往100多个国家，已惠及全球数百万的患者。主要里程碑&已上市产品资料来源：Lundbeck官网作为一家全球性制药公司，虽然灵北制药拥有百余年历史，但并不像其他大型药企一样热衷于在各种“热门”领域布局，其产品线可以说是高度专业化的。目前，公司的产品主要涉及神经系统疾病以及精神疾病领域，适应症包括帕金森病、酒精依赖、阿尔茨海默氏症、偏头痛、癫痫，以及抑郁症、焦虑症、精神分裂症、躁郁症等。❖神经系统疾病❖精神疾病❖其他来源：Lundbeck官网2020年财年业绩2021年2月4日，灵北披露2020财年业绩。根据财报，公司全年营业收入达176.72亿丹麦克朗，同比增长4%；销售与管理费用为69.12亿丹麦克朗，同比增长8%，研发费用为45.45亿丹麦克朗，同比增长46%；核心息税前利润为44.36亿丹麦克朗，同比减少11%，核心息税前利润率为25.1%，而2019财年核心息税前利润率为29.2%；分地区来看，所有区域收入均实现增长，其中北美市场收入增长了2%（按当地货币计算为4%），达到97.9亿丹麦克朗；欧洲市场收入增长3%（按当地货币计算为4%），达到33.29亿丹麦克朗；除美国和欧洲市场之外，其余地区划为国际市场，营收同比增长4%（按当地货币计算为10%），为40.57亿丹麦克朗，该区域最大的市场是澳大利亚、巴西、中国、日本和韩国，中国约占该地区收入的25%。各市场收入占比如下：从具体产品来看，公司主要战略品牌表现强劲，营业收入为106亿丹麦克朗（+13%），占公司总营收的60%，主要战略品牌药物包括：Abilify Maintena®（阿立哌唑长效注射剂，Aripiprazole）、Brintellix®/Trintellix®（氢溴酸伏硫西汀，Vortioxetine，中文商品名：心达悦）、Northera®（屈昔多巴，Droxidopa）、Rexulti®/Rxulti®（依匹哌唑，Brexpiprazole），以及Vyepti（eptinezumab-jjmr）。其中，每月注射一次的Abilify Maintena®（阿立哌唑长效注射剂，Aripiprazole）在欧盟被批准用于治疗精神分裂症，在美国、加拿大和澳大利亚被批准用于治疗精神分裂症和I型双相情感障碍，2020年销售额增长16%，达到22.71亿丹麦克朗；重度抑郁症（MDD）治疗药物Brintellix®/Trintellix®（氢溴酸伏硫西汀，Vortioxetine）业绩增长10%，为31.02亿丹麦克朗；神经源性体位性低血压药物Northera®（屈昔多巴，Droxidopa）销售额增长了10%，达到25.53亿丹麦克朗；Rexulti®/Rxulti®（依匹哌唑，Brexpiprazole）在美国、加拿大和沙特阿拉伯等地被批准用于成人重度抑郁症的辅助治疗，以及治疗成人精神分裂症，在澳大利亚和欧洲，该产品被批准用于治疗精神分裂症，2020年销售额达到了26.2亿丹麦克朗，增长了15%；截至2020年财报发布时，Vyepti（eptinezumab-jjmr）已在美国和加拿大被批准用于成人偏头痛的预防性治疗，并于2020年4月在美国上市，三季度累计销售额达到了9300万丹麦克朗，第四季度业绩为5100万丹麦克朗，与第三季度相比几近翻倍。此外，重度抑郁症（MDD）治疗药物Cipralex®/Lexapro®（艾司西酞普兰，Escitalopram，中文商品名：来士普）销售额增长了3%，为23.8亿丹麦克朗；Lennox-Gastaut综合症（LGS）治疗药物Onfi（氯巴占，Clobazam）2020年销售额为6.42亿丹麦克朗，下降了39%，该药在2018年10月专利到期。LGS是一种与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征，即年龄依赖性癫痫性脑病的一种类型，其特点为发病年龄早，幼儿时期起病，发作形式多样，智力发育受影响，治疗较困难，是一种严重的癫痫类型；Sabril®（Vigabatrin，氨己烯酸，中文商品名：喜保宁）用于治疗难治性复杂性癫痫部分发作(rCPS)和婴儿痉挛症(IS)，该药从2017年第三季度开始面临仿制药竞争，2020年收入为7.77亿丹麦克朗，同比减少8%；其余药品收入为27.38亿丹麦克朗，同比减少12%，具体如下：图源：Lundbeck财报2021年H1业绩2021年8月18日，灵北披露2021年上半年业绩。根据财报，公司上半年营业收入达82.33亿丹麦克朗，同比减少8%，主要是由于Northera®（屈昔多巴，Droxidopa）受到了仿制药市场挤压；销售与管理费用为31.37亿丹麦克朗，同比减少7%，研发费用为18.21亿丹麦克朗，同比减少33%；息税前利润为14.78亿丹麦克朗，同比增长58%，息税前利润率为18%，2020年同期息税前利润率为10.5%；核心息税前利润为21.47亿丹麦克朗，同比减少14%，核心息税前利润率为26.1%，而2020年同期核心息税前利润率为27.8%；分地区来看，北美市场收入减少17%（按当地货币计算减少10%），为40.52亿丹麦克朗；欧洲市场收入增长2%（按当地货币计算为3%），达到17.29亿丹麦克朗；国际市场营收同比减少1%（按当地货币计算同比增长6%），为21.97亿丹麦克朗，中国和日本约占该地区收入的40%。各市场收入占比如下：从具体产品来看，由于Northera®（屈昔多巴，Droxidopa）受到了仿制药市场挤压，所以不再划入公司主要战略品牌，其余四款战略产品（Abilify Maintena®、Brintellix®/Trintellix®、Rexulti®/Rxulti®、Vyepti）营业收入为44.08亿丹麦克朗，实现了13%的增长（按当地货币计算），占公司总营收的54%，并有望在2021年下半年继续实现两位数的增长；其中，Abilify Maintena®（阿立哌唑长效注射剂，Aripiprazole）2021上半年销售额增长2%，为11.97亿丹麦克朗；Brintellix®/Trintellix®（氢溴酸伏硫西汀，Vortioxetine）业绩增长5%，为16.56亿丹麦克朗；Rexulti®/Rxulti®（依匹哌唑，Brexpiprazole）销售额达到了13.78亿丹麦克朗，同比减少1%，以当地货币计算，增长了9%；Vyepti（eptinezumab-jjmr）2021年上半年业绩达1.77亿丹麦克朗，其中第一季度业绩为7600万丹麦克朗，第二季度业绩为1.01亿丹麦克朗，增长势头强劲，该产品将成为一个全球品牌，截至2021上半年财报发布时，已在美国、澳大利亚、加拿大、科威特和阿联酋获批，用于成人偏头痛的预防性治疗，并已在欧盟以及其他13个国家提交上市申请，包括阿根廷、巴西和瑞士等。此外，受仿制药市场挤压，Northera®（屈昔多巴，Droxidopa）销售额猛跌63%，为4.39亿丹麦克朗；而由于货币贬值的影响，Cipralex®/Lexapro®（艾司西酞普兰，Escitalopram，中文商品名：来士普）销售额减少7%，为12.35亿丹麦克朗；Onfi（氯巴占，Clobazam）销售额为2.85亿丹麦克朗，下降了4%；Sabril®（Vigabatrin，氨己烯酸，中文商品名：喜保宁）业绩为3.36亿丹麦克朗，同比减少14%；其余药品收入为12.75亿丹麦克朗，同比减少13%，具体如下：同时，灵北更新了2021年财务指标，预计2021年收入达163至166亿丹麦克朗。核心息税前利润预计将达到33至36亿丹麦克朗，息税前利润将达到20至23亿丹麦克朗。图源：Lundbeck财报最新研发管线作为一家以科学为基础、研发为导向的全球性药企，灵北研发团队的目标就是准确定位脑部疾病的发病机制，通力合作，研发出重新定义患者治疗标准的创新治疗方案，满足最亟待满足的治疗需求。多年来，灵北已经建立起一个精神疾病和神经退行性疾病研发平台，开展包括小分子、抗体以及疫苗等多种类型新药开发的研究工作。灵北将研究工作集中在四个生物学细分领域，在这些领域中，科学最有潜力激发出创新疗法。电路/神经元生物学：通过靶向神经传递/突触功能障碍来恢复大脑回路；激素/神经肽信号传导：靶向特定的疼痛信号和应激反应通路；蛋白质的聚集、折叠和清除：针对神经退行性“蛋白质疾病”；神经炎症/神经免疫学：针对先天性和适应性神经免疫系统以改善大脑功能。根据药融云数据www.pharnexcloud.com以及公司官方公布，截至2021年8月18日，灵北共有14项在研管线，涉及三个细分领域：激素/神经肽信号传导、电路/神经元生物学、蛋白质的聚集、折叠和清除。适应症包含偏头痛、阿尔茨海默症相关焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）、边缘型人格障碍、精神分裂症/Ⅰ型双相情感障碍、帕金森氏病、纤维肌痛、多发性硬化症患者的痉挛、多系统萎缩症（MSA）、Tau蛋白病变等。Pipeline概览如下：图源：Lundbeck财报Eptinezumab（商品名Vyepti）是一种抗降钙素基因相关肽 (CGRP)单克隆抗体 (mAb)，用于成人偏头痛的预防性治疗。该药物原为生物技术公司Alder BioPharmaceuticals研发，2019年，灵北收购Alder以扩充偏头痛领域管线，此次收购价值高达19.5亿美元（约130亿丹麦克朗）。该药是首个获FDA批准的偏头痛预防治疗静脉注射剂，2020年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准Eptinezumab注射用浓溶液开展临床试验，适应症为：用于偏头痛和药物过量性头痛双重诊断患者的偏头痛预防性治疗。2020年6月，灵北启动了一项名为DELIVER的IIIb期试验(NCT04418765)，旨在评估Eptinezumab在既往预防性治疗失败的患者中，预防偏头痛的作用。2021年上半年，公司启动了两项III期临床试验，以支持该药物在中国和日本等亚洲地区获批：一项名为SUNLIGHT的试验(NCT04772742)旨在评估Eptinezumab在慢性偏头痛合并药物过度使用性头痛患者中，预防偏头痛和头痛的效果；一项名为SUNRISE的试验(NCT04921384)旨在评估该药在慢性偏头痛患者中，预防偏头痛和头痛的效果。2020年12月，灵北启动了一项名为ALLEVIATE的III期临床研究，用于评估Eptinezumab对发作性丛集性头痛患者的疗效。2021年6月，一项名为RELIEF的III期临床试验（NCT04152083）结果发表于JAMA，该研究是一项多中心、平行组、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Eptinezumab对急性偏头痛的疗效。在符合条件的中度至重度偏头痛发作后的1至6小时内，实验组静脉注射Eptinezumab 100 mg (n = 238) ，对照组施用安慰剂 (n = 242)，结果显示，与安慰剂相比，Eptinezumab显著缩短了头痛缓解的时间（4小时 v.s. 9小时），缩短了烦躁症状持续时间（2小时 v.s. 3小时），静脉注射两小时后，Eptinezumab组和安慰剂组的头痛缓解率分别为23.5%和12.0%，烦躁症状缓解率分别为55.5%和35.8%。doi:10.1001/jama.2021.7665Lu AG09222（前称ALD 1910）是一种高效、选择性、人源化垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)单克隆抗体，该候选药物也是灵北通过收购Alder而获得，正在被研究用于偏头痛的预防性治疗。该药物作用机制与Eptinezumab不同，有潜力被开发为一种新型、差异化的单一治疗方法，目前正在开展一项I期临床试验(NCT04976309)，预计将在2021年底完成。Brexpiprazole（依匹哌唑，商品名Rexulti®/Rxulti®）是一种血清素-多巴胺活性调节剂 (SDAM)，由大冢制药（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.）发现，并由大冢和灵北联合开发，已被批准用于抑郁症以及精神分裂症的治疗，2021年8月18日，Rxulti®口腔崩解片在日本获批，提高了对于吞咽困难患者的顺应性。2021年4月，灵北和大冢制药宣布恢复Brexpiprazole针对阿尔茨海默型痴呆患者烦躁的III期临床试验（NCT03548584），评估该药治疗阿尔茨海默型痴呆患者烦躁的安全性、耐受性和有效性，计划入组330名患者，预计将于2022年上半年完成。创伤后应激障碍（PTSD）是指个体经历、目睹或遭遇到一个或多个涉及自身或他人的实际死亡，或受到死亡的威胁，或严重的受伤，或躯体完整性受到威胁后，所导致的个体延迟出现和持续存在的精神障碍。PTSD的核心症状有三组，即创伤性再体验症状、回避和麻木类症状、警觉性增高症状。目前，灵北与大冢正在联合开展两项关键的III期试验(NCT04124614；4n=577和NCT04174170；n=733)以评估Brexpiprazole与sertraline（舍曲林）联合治疗成人PTSD的疗效、安全性和耐受性。Aripiprazole（阿立哌唑）是一种抗精神分裂药物，2019年7月，灵北和大冢制药启动了一项关键的Ib期研究(NCT04030143)，以评估新开发的两月注射一次的预充式阿立哌唑注射剂对精神分裂症或双相情感障碍成人患者的安全性、耐受性和药代动力学。此外，研究还评估了臀肌注射阿立哌唑第一天与最后一天的浓度相似性。研究表明，新的两月注射一次的配方不仅具有良好的安全性和耐受性，还可在两个月时间内维持有效的阿立哌唑血浆浓度。公司预计不需要再进行进一步的临床研究，并将与美国和欧盟的监管机构开展沟通，未来，患者将可以优先选择使用两月注射一次的剂量。2019年5月，灵北以2.5亿美元现金作首付，收购美国制药公司Abide Therapeutics，获得后者的创新药物发现平台和位于美国加州拉荷亚市的研究中心，Lu AG06466(前称ABX1431)就是其核心在研药物，该候选产品是一种单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂和内源性大麻素系统的选择性调节剂，可以减少过度的神经传递和神经炎症，这些都是一系列精神和神经疾病的病理生理学特征。2020年9月，公司启动了一项Ib期研究，旨在研究Lu AG06466多剂量给药后对创伤后应激障碍患者的影响(NCT04597450)。此外，在2021年6月和2021年7月还分别启动了针对纤维肌痛患者(NCT04974359)和多发性硬化痉挛(NCT04990219)患者的额外的Ib期研究。Lu AF28996是一种小分子多巴胺D1/D2受体高效激动剂，也是潜在的新型口服帕金森病患者运动障碍治疗方案，持续的多巴胺D1/D2受体刺激可能在帕金森病患者的运动控制中发挥重要作用。2020年2月启动了一项针对Lu AF28996的Ib期研究(NCT04291859)，旨在研究Lu AF28996在帕金森病患者中的安全性、耐受性以及药代动力学。Lu AF87908是一种单克隆抗体，靶向人脑中异常过度磷酸化tau蛋白，该病理形式被认为在阿尔茨海默病和其他tau蛋白驱动的神经退行性疾病(原发性tau蛋白病）的发生与进展中起着关键作用。Lu AF87908与一个特定的tau蛋白表位(pS396-tau)相结合，该表位是病理性tau蛋白的主要磷酸化位点。2019年9月启动了一项关于Lu AF87908的I期研究(NCT04149860)，旨在研究单剂量Lu AF87908在健康受试者和阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性和药代动力学。Lu AF82422是一种靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体，病理状态下的α-突触核蛋白形成β片层样结构加速聚集，并且抵抗泛素化蛋白酶体的降解，被认为在多系统萎缩(MSA)、帕金森病和其他神经退行性疾病的发生与进展中起着关键作用。通过靶向α-突触核蛋白，抑制其异常聚集并潜在地清除大脑中的病理性α-突触核蛋白，或能抑制疾病的进展。2018年7月启动了关于Lu AF82422的I期临床试验(NCT03611569)，研究单剂量Lu AF82422在健康受试者和帕金森病患者中的安全性、耐受性以及药代动力学。2021年第四季度计划启动一项II期研究，旨在评估Lu AF82422在MSA患者中的安全性和有效性。2021年4月，EMA授予了Lu AF82422针对MSA的孤儿药称号。来源：药融云数据库最新动态2021年8月4日，灵北与美国药物开发公司Rgenta Therapeutics联合宣布达成一项战略研发合作，旨在发现针对神经系统疾病的RNA调控和致病基因剪接的小分子。根据合作协议，Rgenta将利用其创新整合发现平台，针对高价值靶点，发现并优化靶向RNA的小分子。灵北将获得Rgenta授予的候选分子独占许可的选择权，候选分子将由灵北开发并商业化。Rgenta将在合作的初始阶段从灵北获得1000万美元的前期和近期付款，并且还可能从一个早期项目中获得高达1亿美元的潜在临床和商业里程碑付款。此外，灵北和Rgenta将可能扩大合作关系，将其他大脑疾病靶点纳入考虑范围。Rgenta Therapeutics是一家靶向RNA药物开发商，构建了独特的RNA相关靶点发现与筛选平台，致力于针对疾病相关的不可成药靶点进行靶向RNA药物开发，以解决临床未满足的需求。公司已经有多个项目正在推进临床前研究，适应症包括肿瘤、罕见病等领域。该公司在2020年4月完成了由联想之星与勃林格殷格翰风险基金、经纬创投、凯泰资本共同投资的2000万美元种子轮融资；在2021年5月完成了礼来亚洲基金（LAV）和维梧资本（VIVO）共同投资的1800万美元的种子+轮融资，老股东凯泰资本继续追投。主要发展历史1915年，Hans Lundbeck在丹麦哥本哈根创立了灵北，最初是一家贸易公司，业务包含机械、饼干、糖果、甜味剂、电影设备和照相机、相纸和铝箔，还出租真空吸尘器。1924年，灵北进入医药市场，并在1937年雇佣了首位药剂师Oluf Hübne。到20世纪30年代后期，灵北已经开始生产自己的医药产品并建立了自己的研究部门，第二次世界大战期间继续生产，但由于缺乏原材料而受到限制。二战之后，灵北加强在神经科学领域的研究，继续发展壮大，并于1957年推出用于治疗精神分裂症的Truxal（chlorprothixene），进入脑部疾病市场。1954 年，灵北基金会成立，以维持和扩大灵北集团的活动，并为高质量的科学研究提供资金。从20世纪70年代末到20世纪80年代，灵北将其旧的代理业务转移，从而成为一家专注于生产用于治疗中枢神经系统紊乱和疾病的药物的专业制药公司。1989 年，灵北推出抗抑郁药Celexa（西酞普兰），成为公司国际扩张的基石。2009年，灵北收购了Ovation并在美国建立了商业化平台。2012 年，为了专注于更新的战略性CNS产品，灵北将一系列非核心产品出售给Recordati SpA（Recordati Rare Diseases）。2014 年，灵北以高达6.58亿美元的价格收购了Chelsea Therapeutics。2018年3月，该公司以高达9.05亿欧元（11亿美元）的价格收购了荷兰制药公司Prexton Therapeutics。2018年6月，前千禧制药CEO Deborah Dunsire被任命为灵北的新CEO。2019年9月，灵北以20亿美元收购美国生物制药公司Alder BioPharmaceuticals。（具体历史及企业故事等，可查看药融圈旗下公众号药事纵横早前发布内容：业不在大，专则强------百年药企丹麦灵北）结语跨越一个多世纪，灵北从当初的一家贸易公司成为在脑科学领域首屈一指的制药先驱。这个领域充满了亟待满足的临床需求，无论是因为这背后巨大的商业潜力，还是为脑部疾病患者提供变革性成果的承诺，灵北持续70多年的深耕，值得敬佩。在众多疾病中，脑部疾病尤其复杂且特殊，其新药开发的失败率奇高，让众多企业望而却步，灵北可谓是其中的勇者，不是因为“头铁”，而是真的有实力，公司以其在神经科学领域独具特长而闻名于世。近两年，灵北制药将公司战略重点从专注于“精神及神经疾病领域”拓展为专注于“发现和开发脑部疾病创新治疗方案”，也是基于在神经科学领域厚重的积淀，“持续扩张，加大投资，实现增长”成为新的发展战略。在上个世纪七八十年代，许多药企正积极的寻求扩张，而灵北正在剥离非核心业务，专注于中枢神经系统领域；到了最近几年，大型药企开始拆分非核心业务，灵北却开始在自己的特长领域寻求扩张，可谓独树一帜。开发脑部疾病疗法，道阻且长，而总有人无法放下这一使命，期待业内能够开发出更多的变革性疗法，为这一日益严峻的疾病领域带来新的希望。参考来源：NMPA/CDE；药融云数据，www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露；https://investindk.com/set-up-a-business/life-sciences/pharma-biotech；http://dk.mofcom.gov.cn/article/ddgk/zwdili/201507/20150701048071.shtml；Winner PK, McAllister P, Chakhava G, et al. Effects of Intravenous Eptinezumab vs Placebo on Headache Pain and Most Bothersome Symptom When Initiated During a Migraine Attack: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(23):2348–2356. doi:10.1001/jama.2021.7665;Wikipedia；扩大脑部疾病范围领域，灵北制药加快战略扩张步伐：https://mp.weixin.qq.com/s/JX09wA3AyzWyhJqfqwT72w；https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2021/20210818_2.html;https://news.cision.com/h--lundbeck-a-s/r/lundbeck-and-otsuka-announce-decision-to-continue-phase-iii-clinical-trial-evaluating-brexpiprazole-,c3324087；https://www.prnewswire.com/news-releases/rgenta-therapeutics-enters-into-a-collaboration-with-lundbeck-301347342.html；等等。

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