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始于堕胎药,罕见病逆风翻盘“压力荷尔蒙”调控专家:
Corcept Therapeutics
市值超173亿
2024-01-12
·
药融圈
ASH会议
细胞疗法
▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。“压力荷尔蒙”的两面性皮质醇(Cortisol)是由肾上腺分泌的一种糖皮质激素,参与调节许多生理和心理过程,对维持机体正常的生长发育和代谢起到基础性作用,是一种重要的激素。由于皮质醇在身体对压力的反应中起着核心作用,通常也被称为“压力荷尔蒙”。在正常人体中,皮质醇水平随昼夜节律呈周期性变化,在早晨醒来时达到峰值,并在白天持续降低。由于皮质醇影响新陈代谢和免疫系统,影响认知和情绪状态,以及影响骨骼形成和密度等,皮质醇水平的失衡将带来一系列健康问题。当皮质醇活性不足时,可能导致
脱水
、
低血压
、
休克
、
疲劳
和
低血糖
;而当皮质醇活性过高时,也被称为皮质醇增多症,可能导致免疫反应抑制、糖耐量受损、
糖尿病
、
肥胖
、
脂肪肝
、
情绪抑郁
、
精神病
、
手臂和腿部萎缩
、
水肿
、
疲劳
、
高血压
等问题。此外,临床前和临床数据表明,皮质醇降低了患者对
肿瘤
发生的免疫反应,保护某些癌细胞免受化疗引起的细胞凋亡效应,并促进癌细胞生长。研究表明,调节皮质醇活性可能改善
脂肪肝
和
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
患者的预后,以及改善抗
精神病
药物诱导的体重增加(AIWG),还可能治疗
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)
等疾病。始于“堕胎药”的皮质醇调控专家药融云数据www.pharnexcloud.com显示,Corcept
Therapeutics
是一家商业化阶段的制药公司,致力于发现和开发通过调节皮质醇的作用来治疗严重内分泌、
肿瘤
、代谢和神经系统疾病的药物。该公司在选择
性糖皮质激素受体(GR)
拮抗剂的研究和开发领域处于领导地位。
Corcept
还与众多基础科学家和临床研究人员合作,寻找更好的方法来改善患者的生活,共有30多项研究正在进行中,以调查
GR
拮抗剂治疗由皮质醇失调引起的严重疾病的潜在益处。该公司在2004年登陆纳斯达克(NASDAQ:CORT),截至2023年12月初,市值约为27亿美元。截止2024年1月2日收盘,市值约24.9亿美元,约合178亿人民币。最新发布文章前市值为173亿。图源:companiesmarketcap2012年2月17日,美国FDA批准
Corcept
公司的首款产品
Korlym
®(
米非司酮
)300毫克片剂每日一次口服用于控制成人
内源性库欣综合征
(Cushing’s syndrome,CS)继发的
高血糖症
,这些患者患有
2型糖尿病
或
葡萄糖耐受不良
,且手术治疗不成功或不适合手术。这是FDA批准的首个治疗
库欣综合征
的药物。
库欣综合征
的治疗难点是在调节皮质醇作用的同时,不抑制其低于正常水平,也不破坏皮质醇的正常昼夜节律。单纯地减少或破坏身体产生皮质醇的能力,将可能对人体造成严重的伤害,而皮质醇的活性可以通过与
糖皮质激素受体(GR)
竞争性结合的药物来有效调节。
Korlym
的活性成分
米非司酮
减少了过量的皮质醇与GR的结合,从而调节皮质醇的异常水平,而不影响皮质醇的健康功能和节律。不过,
米非司酮
也与
孕酮受体(PR)
结合,阻断孕酮发挥作用,从而终止妊娠并引起其他副作用,包括子宫内膜增厚和
阴道出血
,这是相当一部分服用
Korlym
的女性所遭受的不良反应。(在当时,
米非司酮
已经由Danco Laboratories以
Mifeprex
为商品名在美国销售,作为一种在怀孕49天内诱导流产的药物。这一用途在美国等地一直是伦理和政治辩论的议题)为了克服这方面不良反应,
Corcept
公司努力寻求解决方案,开发出了专有的“选择性皮质醇调节剂”,包括四种结构不同的系列,总计超过1000种化合物。这些化合物能与
糖皮质激素受体(GR)
结合,但对
孕酮受体(PR)
没有亲和力,因此不会导致类似Korlym的
PR
相关副作用。这些专有的选择性皮质醇调节剂的组成及其在各种适应症中的使用方法已由美国和外国的专利所涵盖。柳暗花明,搭上罕见病“快车”药融圈旗下药融云数据www.pharnexcloud.com显示:其实Corcept
Therapeutics
最初的研究是将
米非司酮
应用于严重精神和神经系统疾病领域,
Korlym
(
米非司酮
)前称为
CORLUX
。该公司的联合创始人Joseph Belanoff医学博士(现任CEO、总裁兼董事)曾在
斯坦福大学
攻读精神病学与行为科学专业,另一位联合创始人
Alan
Schatzberg医学博士自1991年起担任
斯坦福大学
精神病学与行为科学系教授。1998年5月成立以来,
Corcept
Therapeutics
便大力开发其主导产品
CORLUX(米非司酮)
,用于治疗
精神病性重度抑郁症(PMD)
,并获得了
斯坦福大学
的独家专利许可,该专利还涵盖使用
米非司酮
治疗
早期痴呆症
和可卡因引起的
精神疾病
。然而,该药在
精神病性重度抑郁症
的尝试却以失败告终,2014年5月7日,
Corcept
宣布停止
Korlym
中的活性成分
米非司酮
用于治疗
精神病性抑郁症
的3期研究(研究14),该研究的数据监测委员会报告称该试验不太可能达到具有统计学意义的主要终点。(先前也有三项3期临床研究均没有达到主要终点)也就是说,这家公司用了16年时间证明了“
米非司酮
不能治疗
精神病性重度抑郁症
”。从2015年开始,
Corcept
公司的年报中便不再有
米非司酮
用于该适应症的表述。这项针对
精神病性抑郁症
的3期研究在2008年启动,2009年年中,为了节省财务资源,
Corcept
公司将针对该适应症的临床研究中心的数量减少,并延长了研究完成的时间表。从历年年报可以看出,
库欣综合征
也就是在2009年左右正式被公司作为核心适应症进行开发。药融云数据www.pharnexcloud.com显示,2007年7月,
CORLUX(米非司酮)
获得了FDA授予的孤儿药资格认定,用于治疗
库欣综合征
。FDA曾在2007年表示,仅凭
Corcept
公司递交IND的一项50名患者的开放标签研究,就可能提供合理依据支持该适应症的NDA申请。可见这一罕见病的全球新药开发进展缓慢,未满足治疗需求是十分迫切的。在FDA表态之后,这项关键3期研究开始有条不紊地推进,最终成功达到了主要终点和关键次要终点。基于这项仅涉及50名患者的临床试验的结果,
Corcept
公司的
米非司酮
300毫克片剂在2012年获得美国FDA批准用于
库欣综合征
患者,并以
Korlym
为商品名推向市场。
Korlym(米非司酮)
在当时成为了罕见病药物开发的一个新的案例,意味着制药公司可以通过相对小规模的临床试验,使药物获批用于治疗小范围患者,从而迅速进入市场。
库欣综合征(CS)
是由身体组织长时间暴露于高水平的皮质醇引起的,有时也被称为皮质醇增多症。该病最常影响20至50岁的成年人,据估计,每年每100万人中有10至15人被诊断为
库欣综合征
,在美国约有2万名患者被诊断为该病,每年约有3000名新诊断患者。该病以向
心性肥胖
、
高血压
、糖代谢异常、
低钾血症
和
骨质疏松
为典型表现,易怒、
焦虑
、认知紊乱和
抑郁
也很常见。
库欣综合征
影响身体的每个器官系统,如果治疗不当,可能是致命的。
库欣综合征
图源:Mayo ClinicCorcept公司从2012年4月开始向
库欣综合征
患者提供
Korlym(米非司酮)
,由于许多患有
库欣综合征
的人未被诊断或治疗不充分,基于对疾病的深刻理解,该公司已经开发并继续完善和扩大计划,以提高医生和患者的疾病意识。该公司通过一家专门的药店,以及一家专业的分销商来销售
Korlym(米非司酮)
,并为医生和患者提供后勤支持。
Corcept
公司的理念是不让任何一位
库欣综合征
患者因为经济原因无法接受
Korlym(米非司酮)
治疗,因此该公司资助患者支持项目,并向独立的慈善基金会捐款,以帮助患者支付
库欣综合征
治疗的各方面费用,无论治疗方案是否包括服用
Korlym(米非司酮)
。
Corcept
公司还开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的4期试验(CATALYST研究),研究难以控制的
2型糖尿病
患者(HbA1c为7.5%及以上)中
库欣综合征
的患病率,以及高皮质醇血症患者接受
Korlym(米非司酮)
治疗24周的效果,计划招募1000名患者,预计将在2024年Q1获得流行病学数据,在2024年底获得完整结果。该研究是迄今为止最大规模的研究,旨在确定难以控制的
糖尿病
患者皮质醇增多症的患病率,预计将提高医生诊断和治疗许多
库欣综合征
患者的能力。
Korlym(米非司酮)
在美国橙皮书的专利覆盖到2038年,仿制药公司
Teva
、
Sun
以及
Hikma
递交了ANDA申请,不过
Corcept
公司已经与
Sun
和
Hikma
达成和解协议,授予二者在美国销售
Korlym
仿制药的权利,该权利将于2034年10月1日或更早开始。下一代皮质醇调节剂继任者除
Korlym(米非司酮)
以外,
Corcept
还在开发新的选择性皮质醇调节剂。几款领先的在研药物已经进入临床,作为各种严重疾病的潜在治疗方法——
库欣综合征
、
晚期卵巢癌
、伴有
皮质醇过量的肾上腺癌
、
前列腺癌
、
ALS
(
肌萎缩侧索硬化
)和
NASH
(
非酒精性脂肪性肝炎
)等。
库欣综合征
:
Relacorilant
是Corcept在研进度领先的一款专有的选择性皮质醇调节剂,最主要开发的适应症是
库欣综合征
。
Relacorilant
与
Korlym(米非司酮)
一样对
糖皮质激素受体(GR)
有亲和力,不同点在于
Relacorilant
对
孕酮受体(PR)
没有亲和力,因此不是“堕胎药”,也不会引起与
PR
亲和力相关的不良反应。
Relacorilant
似乎也不会引起
低钾血症
,这是患者停止使用
Korlym(米非司酮)
治疗的主要原因,
Korlym(米非司酮)
的关键试验中,44%的患者经历了
低钾血症
。同时,与所有其他治疗
库欣综合征
的药物不同,
Relacorilant
不延长心脏的QT间期,QT间期延长是一种潜在致命的脱靶效应。药融云数据www.pharnexcloud.com显示,
Relacorilant
已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定,用于治疗
库欣综合征
。
Relacorilant
在其1期和2期试验中耐受性良好。2期试验中,患者在血糖控制、
高血压
、体重、肝功能、凝血功能、认知、情绪、
胰岛素抵抗
和生活质量指标方面表现出显著的改善。目前,该公司正在开展
Relacorilant
的两项3期临床试验(名为GRACE和GRADIENT)。GRACE研究主要终点是比较接受安慰剂的患者以及那些持续服用
Relacorilant
的患者
高血压
复发的比率和程度。该研究已完成患者入组,若试验成功,将为
Relacorilant
治疗
内源性库欣综合征
的NDA申请提供基础,该公司预计将在2024年第二季度递交NDA申请。GRADIENT研究计划入组130例由
肾上腺腺瘤
引起的
库欣综合征
患者,这些患者的症状通常较轻或病程较慢,但其健康状况最终较差,该试验主要终点是改善葡萄糖代谢和
高血压
,预计将在2024年年中获得结果。此外,Corcept还开发了一种检测方法来测量基因
FKBP5
的表达(该基因受到皮质醇活性刺激),并已根据临床实验室改进修正案完成了分析验证。临床数据表明,患有皮质醇增多症的患者
FKBP5
水平很高,但在成功治疗后会消退。该公司正在GRACE和GRADIENT研究中测试这一假设。肿瘤学:大量证据表明,
糖皮质激素受体(GR)
上的皮质醇活性会降低某些抗癌疗法的疗效,调节皮质醇的活性可能有助于抗癌治疗达到预期效果。
Relacorilant
在
肿瘤
治疗中的效果正在三项临床研究中进行检验。针对
晚期卵巢癌
,2021年5月,
Corcept
公司公布了在178名患者中开展的2期临床试验初步结果,该试验涉及
Relacorilant
联合
白蛋白结合型(nab)紫杉醇
治疗铂类耐药
卵巢癌
患者。结果显示,与单独的
nab-紫杉醇
治疗相比,
Relacorilant
联合
nab-紫杉醇
治疗组患者PFS(无进展生存期)更长。具体来说,间歇性接受高剂量
Relacorilant
(150 mg,
nab-紫杉醇
输注的前一天、当天和第二天)联合
nab-紫杉醇
治疗的患者PFS改善具有统计学意义(5.6个月vs 3.8个月,风险比:0.66,p值:0.038);每日接受低剂量(100 mg)
Relacorilant
治疗的患者比单独接受
nab-紫杉醇
治疗的患者显示出PFS延长1.5个月(5.3个月vs 3.8个月,风险比:0.83,p值:不显著)。与单独接受
nab-紫杉醇
治疗的患者相比,间歇性接受高剂量
Relacorilant
治疗的患者中位DoR更长(5.6个月vs 3.7个月),中位OS也更长(13.9个月vs 12.2个月)。2022年6月,
Corcept
启动了一项关键的3期试验(ROSELLA),该研究计划入组360名患有
铂类耐药复发卵巢癌
的女性,预计到2024年底前获得结果。针对
肾上腺癌
,该公司正在进行一项开放标签的1b期试验,该试验将
Relacorilant
与
PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)
联合用于
转移性或不可切除的肾上腺癌
患者,这些患者的
肿瘤
会生成皮质醇。试验旨在研究在
帕博利珠单抗
治疗的基础上加用
Relacorilant
能否降低皮质醇激活的免疫抑制,从而帮助
帕博利珠单抗
达到预期的
肿瘤
杀伤效果。
Relacorilant
也有望用于治疗患者因
肿瘤
生成过多皮质醇而导致的
库欣综合征
。而针对
前列腺癌
,由
Corcept
公司在
芝加哥大学
的合作者启动了一项随机、安慰剂对照的2期试验,使用
Relacorilant
与
恩扎卢胺
(
Xtandi)
在前列腺切除术之前的
前列腺癌
患者中进行联合治疗。
Corcept
为这项研究提供了
Relacorilant
和安慰剂,并拥有授权专利,涵盖了
Relacorilant
与抗癌药物(如
恩扎卢胺
)联合治疗该适应症的患者。
肌萎缩侧索硬化(ALS)
:
肌萎缩侧索硬化(ALS)
是一种
毁灭性的神经肌肉疾病
,诊断后平均生存时间在2-5年,具有重大未满足治疗需求。
Corcept
公司在研的选择性皮质醇调节剂
Dazucorilant
在
ALS
动物模型中表现出强大的治疗潜力,改善了运动表现,减少
肌肉萎缩
和
神经炎症
。
Corcept
于2022年10月启动了
Dazucorilant
在
ALS
患者中的随机、双盲、安慰剂对照的2期试验(DAZALS研究),计划入组198名患者,预计到2024年底前获得结果。截图自药融云数据库
代谢性疾病
:
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
是一种严重的
肝病
,是肝脏相关死亡的主要原因,目前尚无针对
NASH
的疗法获得FDA批准。
Corcept
公司的选择性皮质醇调节剂
Miricorilant
曾在针对
NASH
的2a期研究中大幅减少患者肝脏脂肪水平,但却带来了肝酶升高的副作用,导致该试验暂停。2023年10月,该公司启动了一项
Miricorilant
治疗
NASH
的随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验(MONARCH研究),计划入组150名患者,并将剂量减至100 mg每周两次口服,持续48周。抗
精神病
药物引起的体重增加(AIWG):
奥氮平
和
利培酮
等抗
精神病
药物常用于治疗
精神分裂症
、
双相情感障碍
和
抑郁症
等,这些药物的常见副作用就是会导致快速和持续的体重增加,引起其他代谢紊乱,甚至最终导致
心血管疾病
。
精神疾病
领域是
Corcept
公司创立之时最为核心的领域,不过现在公司的主要管线中貌似只有AIWG与这一领域相关了。
Corcept
公司最早的AIWG相关临床概念研究(2006年)曾由
礼来
提供了奥氮平和资金上的支持,当时的研究药物是
米非司酮
。
Corcept
公司目前对于该适应症的在研药物是
Miricorilant
,虽然此前两项双盲、安慰剂对照的2期试验中,
Miricorilant
并未使AIWG患者表现出体重减轻,但是多次重复的临床前研究结果以及在健康受试者中的双盲、安慰剂对照试验结果表明,
Miricorilant
可显著防止奥氮平给药引起的体重增加。于是在2023年10月,
Corcept
又启动了一项双盲、安慰剂对照的1期试验,以进一步研究
Miricorilant
预防AIWG的潜力。多年以来,
Corcept
公司与学术界合作紧密,支持独立学术研究人员的工作,进而提高对皮质醇调节的理解。同时,多项研究者发起的试验正在进行中,涉及
肿瘤
、成瘾、精神病学领域,合作者来自
芝加哥大学
、美国斯克利普斯研究院和国家酒精滥用和酒精中毒研究所、
约翰霍普金斯大学
、美国退役军人事务部研究与发展办公室、阿姆斯特丹UMC。另根据企业官方披露信息,
Corcept
公司的CRO合作伙伴有
ICON
、
Syneos
Health和Julius
Clinical
,负责
Korlym(米非司酮)
制造的合作伙伴主要是法国
PCAS
公司。财务业绩2015年之后,
Corcept
公司一直依靠
Korlym(米非司酮)
的收入为运营提供资金。2022年度,
Corcept
公司产品净收入为4.019亿美元,同比增长9.8%;全年销售成本为539万美元,同比增长10.4%;研发开支为1.31亿美元,同比增长15%;销售、一般和行政费用为1.528亿美元,同比增长24.8%。2023年前三季度,公司产品净收入为3.47亿美元,同比增长16.1%;前三季度销售成本为460万美元,同比增长17.9%;研发开支为1.296亿美元,同比增长37.6%;销售、一般和行政费用为1.371亿美元,同比增长24%。截至2023年9月底,
Corcept
公司拥有现金和投资资产共4.148亿美元。公司2023年的收入指引从4.55亿美元~4.7亿美元上调至4.7亿美元~4.8亿美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息,不代表平台立场,不作任何用药推荐参考:NMPA/CDE;药融云数据www.pharnexcloud.com;FDA/
EMA
/
PMDA
;相关公司公开披露(正文图片均来自企业官方,除非另有说明);https://www.corcept.com/;https://www.fiercebiotech.com/regulatory/corcept-skyrockets-on-fda-nod-for-rare-disease-drug?utm_medium=rss&utm_source=rss;https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00429/full;https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cushing-syndrome/symptoms-causes/syc-20351310;等等 活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会 关键词: ADC,改良型新药,小分子新药,GLP-1药物(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
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机构
Corcept Therapeutics, Inc.
Therapeutics, Inc.
Stanford University
[+12]
适应症
脱水
低血压
休克
[+39]
靶点
GR
PR
FKBP5
药物
米非司酮
AS-1411
Relacorilant
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