FKBP5

▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。“压力荷尔蒙”的两面性皮质醇（Cortisol）是由肾上腺分泌的一种糖皮质激素，参与调节许多生理和心理过程，对维持机体正常的生长发育和代谢起到基础性作用，是一种重要的激素。由于皮质醇在身体对压力的反应中起着核心作用，通常也被称为“压力荷尔蒙”。在正常人体中，皮质醇水平随昼夜节律呈周期性变化，在早晨醒来时达到峰值，并在白天持续降低。由于皮质醇影响新陈代谢和免疫系统，影响认知和情绪状态，以及影响骨骼形成和密度等，皮质醇水平的失衡将带来一系列健康问题。当皮质醇活性不足时，可能导致脱水、低血压、休克、疲劳和低血糖；而当皮质醇活性过高时，也被称为皮质醇增多症，可能导致免疫反应抑制、糖耐量受损、糖尿病、肥胖、脂肪肝、情绪抑郁、精神病、手臂和腿部萎缩、水肿、疲劳、高血压等问题。此外，临床前和临床数据表明，皮质醇降低了患者对肿瘤发生的免疫反应，保护某些癌细胞免受化疗引起的细胞凋亡效应，并促进癌细胞生长。研究表明，调节皮质醇活性可能改善脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的预后，以及改善抗精神病药物诱导的体重增加（AIWG），还可能治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等疾病。始于“堕胎药”的皮质醇调控专家药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Corcept Therapeutics是一家商业化阶段的制药公司，致力于发现和开发通过调节皮质醇的作用来治疗严重内分泌、肿瘤、代谢和神经系统疾病的药物。该公司在选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂的研究和开发领域处于领导地位。Corcept还与众多基础科学家和临床研究人员合作，寻找更好的方法来改善患者的生活，共有30多项研究正在进行中，以调查GR拮抗剂治疗由皮质醇失调引起的严重疾病的潜在益处。该公司在2004年登陆纳斯达克（NASDAQ:CORT），截至2023年12月初，市值约为27亿美元。截止2024年1月2日收盘，市值约24.9亿美元，约合178亿人民币。最新发布文章前市值为173亿。图源：companiesmarketcap2012年2月17日，美国FDA批准Corcept公司的首款产品Korlym®（米非司酮）300毫克片剂每日一次口服用于控制成人内源性库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）继发的高血糖症，这些患者患有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良，且手术治疗不成功或不适合手术。这是FDA批准的首个治疗库欣综合征的药物。库欣综合征的治疗难点是在调节皮质醇作用的同时，不抑制其低于正常水平，也不破坏皮质醇的正常昼夜节律。单纯地减少或破坏身体产生皮质醇的能力，将可能对人体造成严重的伤害，而皮质醇的活性可以通过与糖皮质激素受体（GR）竞争性结合的药物来有效调节。Korlym的活性成分米非司酮减少了过量的皮质醇与GR的结合，从而调节皮质醇的异常水平，而不影响皮质醇的健康功能和节律。不过，米非司酮也与孕酮受体（PR）结合，阻断孕酮发挥作用，从而终止妊娠并引起其他副作用，包括子宫内膜增厚和阴道出血，这是相当一部分服用Korlym的女性所遭受的不良反应。（在当时，米非司酮已经由Danco Laboratories以Mifeprex为商品名在美国销售，作为一种在怀孕49天内诱导流产的药物。这一用途在美国等地一直是伦理和政治辩论的议题）为了克服这方面不良反应，Corcept公司努力寻求解决方案，开发出了专有的“选择性皮质醇调节剂”，包括四种结构不同的系列，总计超过1000种化合物。这些化合物能与糖皮质激素受体（GR）结合，但对孕酮受体（PR）没有亲和力，因此不会导致类似Korlym的PR相关副作用。这些专有的选择性皮质醇调节剂的组成及其在各种适应症中的使用方法已由美国和外国的专利所涵盖。柳暗花明，搭上罕见病“快车”药融圈旗下药融云数据www.pharnexcloud.com显示：其实Corcept Therapeutics最初的研究是将米非司酮应用于严重精神和神经系统疾病领域，Korlym（米非司酮）前称为CORLUX。该公司的联合创始人Joseph Belanoff医学博士（现任CEO、总裁兼董事）曾在斯坦福大学攻读精神病学与行为科学专业，另一位联合创始人Alan Schatzberg医学博士自1991年起担任斯坦福大学精神病学与行为科学系教授。1998年5月成立以来，Corcept Therapeutics便大力开发其主导产品CORLUX（米非司酮），用于治疗精神病性重度抑郁症（PMD），并获得了斯坦福大学的独家专利许可，该专利还涵盖使用米非司酮治疗早期痴呆症和可卡因引起的精神疾病。然而，该药在精神病性重度抑郁症的尝试却以失败告终，2014年5月7日，Corcept宣布停止Korlym中的活性成分米非司酮用于治疗精神病性抑郁症的3期研究（研究14），该研究的数据监测委员会报告称该试验不太可能达到具有统计学意义的主要终点。（先前也有三项3期临床研究均没有达到主要终点）也就是说，这家公司用了16年时间证明了“米非司酮不能治疗精神病性重度抑郁症”。从2015年开始，Corcept公司的年报中便不再有米非司酮用于该适应症的表述。这项针对精神病性抑郁症的3期研究在2008年启动，2009年年中，为了节省财务资源，Corcept公司将针对该适应症的临床研究中心的数量减少，并延长了研究完成的时间表。从历年年报可以看出，库欣综合征也就是在2009年左右正式被公司作为核心适应症进行开发。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2007年7月，CORLUX（米非司酮）获得了FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗库欣综合征。FDA曾在2007年表示，仅凭Corcept公司递交IND的一项50名患者的开放标签研究，就可能提供合理依据支持该适应症的NDA申请。可见这一罕见病的全球新药开发进展缓慢，未满足治疗需求是十分迫切的。在FDA表态之后，这项关键3期研究开始有条不紊地推进，最终成功达到了主要终点和关键次要终点。基于这项仅涉及50名患者的临床试验的结果，Corcept公司的米非司酮300毫克片剂在2012年获得美国FDA批准用于库欣综合征患者，并以Korlym为商品名推向市场。Korlym（米非司酮）在当时成为了罕见病药物开发的一个新的案例，意味着制药公司可以通过相对小规模的临床试验，使药物获批用于治疗小范围患者，从而迅速进入市场。库欣综合征（CS）是由身体组织长时间暴露于高水平的皮质醇引起的，有时也被称为皮质醇增多症。该病最常影响20至50岁的成年人，据估计，每年每100万人中有10至15人被诊断为库欣综合征，在美国约有2万名患者被诊断为该病，每年约有3000名新诊断患者。该病以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现，易怒、焦虑、认知紊乱和抑郁也很常见。库欣综合征影响身体的每个器官系统，如果治疗不当，可能是致命的。库欣综合征 图源：Mayo ClinicCorcept公司从2012年4月开始向库欣综合征患者提供Korlym（米非司酮），由于许多患有库欣综合征的人未被诊断或治疗不充分，基于对疾病的深刻理解，该公司已经开发并继续完善和扩大计划，以提高医生和患者的疾病意识。该公司通过一家专门的药店，以及一家专业的分销商来销售Korlym（米非司酮），并为医生和患者提供后勤支持。Corcept公司的理念是不让任何一位库欣综合征患者因为经济原因无法接受Korlym（米非司酮）治疗，因此该公司资助患者支持项目，并向独立的慈善基金会捐款，以帮助患者支付库欣综合征治疗的各方面费用，无论治疗方案是否包括服用Korlym（米非司酮）。Corcept公司还开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的4期试验（CATALYST研究），研究难以控制的2型糖尿病患者（HbA1c为7.5%及以上）中库欣综合征的患病率，以及高皮质醇血症患者接受Korlym（米非司酮）治疗24周的效果，计划招募1000名患者，预计将在2024年Q1获得流行病学数据，在2024年底获得完整结果。该研究是迄今为止最大规模的研究，旨在确定难以控制的糖尿病患者皮质醇增多症的患病率，预计将提高医生诊断和治疗许多库欣综合征患者的能力。Korlym（米非司酮）在美国橙皮书的专利覆盖到2038年，仿制药公司Teva、Sun以及Hikma递交了ANDA申请，不过Corcept公司已经与Sun和Hikma达成和解协议，授予二者在美国销售Korlym仿制药的权利，该权利将于2034年10月1日或更早开始。下一代皮质醇调节剂继任者除Korlym（米非司酮）以外，Corcept还在开发新的选择性皮质醇调节剂。几款领先的在研药物已经进入临床，作为各种严重疾病的潜在治疗方法——库欣综合征、晚期卵巢癌、伴有皮质醇过量的肾上腺癌、前列腺癌、ALS（肌萎缩侧索硬化）和NASH（非酒精性脂肪性肝炎）等。库欣综合征：Relacorilant是Corcept在研进度领先的一款专有的选择性皮质醇调节剂，最主要开发的适应症是库欣综合征。Relacorilant与Korlym（米非司酮）一样对糖皮质激素受体（GR）有亲和力，不同点在于Relacorilant对孕酮受体（PR）没有亲和力，因此不是“堕胎药”，也不会引起与PR亲和力相关的不良反应。Relacorilant似乎也不会引起低钾血症，这是患者停止使用Korlym（米非司酮）治疗的主要原因，Korlym（米非司酮）的关键试验中，44%的患者经历了低钾血症。同时，与所有其他治疗库欣综合征的药物不同，Relacorilant不延长心脏的QT间期，QT间期延长是一种潜在致命的脱靶效应。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Relacorilant已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定，用于治疗库欣综合征。Relacorilant在其1期和2期试验中耐受性良好。2期试验中，患者在血糖控制、高血压、体重、肝功能、凝血功能、认知、情绪、胰岛素抵抗和生活质量指标方面表现出显著的改善。目前，该公司正在开展Relacorilant的两项3期临床试验（名为GRACE和GRADIENT）。GRACE研究主要终点是比较接受安慰剂的患者以及那些持续服用Relacorilant的患者高血压复发的比率和程度。该研究已完成患者入组，若试验成功，将为Relacorilant治疗内源性库欣综合征的NDA申请提供基础，该公司预计将在2024年第二季度递交NDA申请。GRADIENT研究计划入组130例由肾上腺腺瘤引起的库欣综合征患者，这些患者的症状通常较轻或病程较慢，但其健康状况最终较差，该试验主要终点是改善葡萄糖代谢和高血压，预计将在2024年年中获得结果。此外，Corcept还开发了一种检测方法来测量基因FKBP5的表达（该基因受到皮质醇活性刺激），并已根据临床实验室改进修正案完成了分析验证。临床数据表明，患有皮质醇增多症的患者FKBP5水平很高，但在成功治疗后会消退。该公司正在GRACE和GRADIENT研究中测试这一假设。肿瘤学：大量证据表明，糖皮质激素受体（GR）上的皮质醇活性会降低某些抗癌疗法的疗效，调节皮质醇的活性可能有助于抗癌治疗达到预期效果。Relacorilant在肿瘤治疗中的效果正在三项临床研究中进行检验。针对晚期卵巢癌，2021年5月，Corcept公司公布了在178名患者中开展的2期临床试验初步结果，该试验涉及Relacorilant联合白蛋白结合型（nab）紫杉醇治疗铂类耐药卵巢癌患者。结果显示，与单独的nab-紫杉醇治疗相比，Relacorilant联合nab-紫杉醇治疗组患者PFS（无进展生存期）更长。具体来说，间歇性接受高剂量Relacorilant（150 mg，nab-紫杉醇输注的前一天、当天和第二天）联合nab-紫杉醇治疗的患者PFS改善具有统计学意义（5.6个月vs 3.8个月，风险比：0.66，p值：0.038）；每日接受低剂量（100 mg）Relacorilant治疗的患者比单独接受nab-紫杉醇治疗的患者显示出PFS延长1.5个月（5.3个月vs 3.8个月，风险比：0.83，p值：不显著）。与单独接受nab-紫杉醇治疗的患者相比，间歇性接受高剂量Relacorilant治疗的患者中位DoR更长（5.6个月vs 3.7个月），中位OS也更长（13.9个月vs 12.2个月）。2022年6月，Corcept启动了一项关键的3期试验（ROSELLA），该研究计划入组360名患有铂类耐药复发卵巢癌的女性，预计到2024年底前获得结果。针对肾上腺癌，该公司正在进行一项开放标签的1b期试验，该试验将Relacorilant与PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）联合用于转移性或不可切除的肾上腺癌患者，这些患者的肿瘤会生成皮质醇。试验旨在研究在帕博利珠单抗治疗的基础上加用Relacorilant能否降低皮质醇激活的免疫抑制，从而帮助帕博利珠单抗达到预期的肿瘤杀伤效果。Relacorilant也有望用于治疗患者因肿瘤生成过多皮质醇而导致的库欣综合征。而针对前列腺癌，由Corcept公司在芝加哥大学的合作者启动了一项随机、安慰剂对照的2期试验，使用Relacorilant与恩扎卢胺（Xtandi）在前列腺切除术之前的前列腺癌患者中进行联合治疗。Corcept为这项研究提供了Relacorilant和安慰剂，并拥有授权专利，涵盖了Relacorilant与抗癌药物（如恩扎卢胺）联合治疗该适应症的患者。肌萎缩侧索硬化（ALS）：肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种毁灭性的神经肌肉疾病，诊断后平均生存时间在2-5年，具有重大未满足治疗需求。Corcept公司在研的选择性皮质醇调节剂Dazucorilant在ALS动物模型中表现出强大的治疗潜力，改善了运动表现，减少肌肉萎缩和神经炎症。Corcept于2022年10月启动了Dazucorilant在ALS患者中的随机、双盲、安慰剂对照的2期试验（DAZALS研究），计划入组198名患者，预计到2024年底前获得结果。截图自药融云数据库代谢性疾病：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种严重的肝病，是肝脏相关死亡的主要原因，目前尚无针对NASH的疗法获得FDA批准。Corcept公司的选择性皮质醇调节剂Miricorilant曾在针对NASH的2a期研究中大幅减少患者肝脏脂肪水平，但却带来了肝酶升高的副作用，导致该试验暂停。2023年10月，该公司启动了一项Miricorilant治疗NASH的随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验（MONARCH研究），计划入组150名患者，并将剂量减至100 mg每周两次口服，持续48周。抗精神病药物引起的体重增加（AIWG）：奥氮平和利培酮等抗精神病药物常用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症等，这些药物的常见副作用就是会导致快速和持续的体重增加，引起其他代谢紊乱，甚至最终导致心血管疾病。精神疾病领域是Corcept公司创立之时最为核心的领域，不过现在公司的主要管线中貌似只有AIWG与这一领域相关了。Corcept公司最早的AIWG相关临床概念研究（2006年）曾由礼来提供了奥氮平和资金上的支持，当时的研究药物是米非司酮。Corcept公司目前对于该适应症的在研药物是Miricorilant，虽然此前两项双盲、安慰剂对照的2期试验中，Miricorilant并未使AIWG患者表现出体重减轻，但是多次重复的临床前研究结果以及在健康受试者中的双盲、安慰剂对照试验结果表明，Miricorilant可显著防止奥氮平给药引起的体重增加。于是在2023年10月，Corcept又启动了一项双盲、安慰剂对照的1期试验，以进一步研究Miricorilant预防AIWG的潜力。多年以来，Corcept公司与学术界合作紧密，支持独立学术研究人员的工作，进而提高对皮质醇调节的理解。同时，多项研究者发起的试验正在进行中，涉及肿瘤、成瘾、精神病学领域，合作者来自芝加哥大学、美国斯克利普斯研究院和国家酒精滥用和酒精中毒研究所、约翰霍普金斯大学、美国退役军人事务部研究与发展办公室、阿姆斯特丹UMC。另根据企业官方披露信息，Corcept公司的CRO合作伙伴有ICON、Syneos Health和Julius Clinical，负责Korlym（米非司酮）制造的合作伙伴主要是法国PCAS公司。财务业绩2015年之后，Corcept公司一直依靠Korlym（米非司酮）的收入为运营提供资金。2022年度，Corcept公司产品净收入为4.019亿美元，同比增长9.8%；全年销售成本为539万美元，同比增长10.4%；研发开支为1.31亿美元，同比增长15%；销售、一般和行政费用为1.528亿美元，同比增长24.8%。2023年前三季度，公司产品净收入为3.47亿美元，同比增长16.1%；前三季度销售成本为460万美元，同比增长17.9%；研发开支为1.296亿美元，同比增长37.6%；销售、一般和行政费用为1.371亿美元，同比增长24%。截至2023年9月底，Corcept公司拥有现金和投资资产共4.148亿美元。公司2023年的收入指引从4.55亿美元~4.7亿美元上调至4.7亿美元~4.8亿美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://www.corcept.com/；https://www.fiercebiotech.com/regulatory/corcept-skyrockets-on-fda-nod-for-rare-disease-drug?utm_medium=rss&utm_source=rss；https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00429/full；https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cushing-syndrome/symptoms-causes/syc-20351310；等等 活动推荐  3月 • NDC x 2024新药创新者峰会  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该研究揭示了FKBP5在β细胞中的功能，为SAFit2应用于临床糖尿病治疗提供了理论依据。 全球范围内有超过4亿人患有糖尿病及其并发症，对公共卫生造成极大的负担。其中90%以上为2型糖尿病（T2DM），表现为外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。更好地了解β细胞功能障碍在T2DM进展中的分子机制，对于开发新的治疗方法来保护β细胞的功能至关重要。 近年来的研究表明FKBP5是代谢调节的重要参与者，人体中FKBP5高表达及其单核苷酸多态性与T2DM发病显著相关，但FKBP5在胰岛中的功能尚未见报道。 2023年7月14日，天津市第一中心医院、天津医科大学王树森/郑荣秀/梁瑞团队在 Cell Death Discovery 期刊发表了题为：The inhibition of FKBP5 protects β-cell survival under inflammation stress via AKT/FOXO1 signaling 的研究论文。 该研究首次揭示了FKBP5在人胰岛β细胞中表达，并论证了FKBP5在β细胞中的功能。 在这项研究中，研究团队证实了FKBP5在人和小鼠胰岛β细胞中表达。敲低FKBP5或者利用FKBP5拮抗剂SAFit2，能够改善β细胞功能基因表达水平，促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平，揭示了抑制FKBP5对β细胞功能的保护作用。 炎症刺激是T2DM发生发展过程中胰岛β细胞不可避免的应激。因此，研究团队进一步利用体外炎症应激模型发现，炎症应激诱导β细胞中FKBP5高表达，而FKBP5拮抗剂SAFit2能够激活β细胞自噬促进炎症应激下β细胞存活，进而提高β细胞功能。 综上所述，该研究揭示了FKBP5在β细胞中的功能，为SAFit2应用于临床糖尿病治疗提供了理论依据。

2023年7月14日，天津市第一中心医院、天津医科大学王树森/郑荣秀/梁瑞团队在Cell Death Discovery上发表了题为 “The inhibition of FKBP5 protects β-cell survival under inflammation stress via AKT/FOXO1 signaling ” 的最新研究成果。该研究首次揭示了FKBP5在人胰岛β细胞中表达，并论证了FKBP5在β细胞中的功能。 全球范围内有超过4亿人患有糖尿病及其并发症，对公共卫生造成极大的负担。其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)，表现为外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。更好地了解β细胞功能障碍在T2DM进展中的分子机制，对于开发新的治疗方法来保护β细胞的功能至关重要。近年来研究表明FKBP5是代谢调节的重要参与者，人体中FKBP5高表达及其单核苷酸多态性与T2DM发病显著相关，但FKBP5在胰岛中的功能尚未见报道。本研究中，研究者证实FKBP5在人和小鼠胰岛β细胞中表达。敲低FKBP5或者利用FKBP5拮抗剂SAFit2,能够改善β细胞功能基因表达水平，促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平，揭示了抑制FKBP5对β细胞功能的保护作用。炎症刺激是T2DM发生发展过程中胰岛β细胞不可避免的应激。因此，研究者进一步利用体外炎症应激模型发现，炎症应激诱导β细胞中FKBP5高表达，而FKBP5拮抗剂SAFit2能够激活β细胞自噬促进炎症应激下β细胞存活，进而提高β细胞功能。综上所述，该研究揭示了FKBP5在β细胞中的功能，为SAFit2应用于临床糖尿病治疗提供了理论依据。文章链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-023-01506-x