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今日Cell双发聚焦肠道!揭示肠道免疫和肠肝轴新机制
2024-01-27
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今日头条
微生物疗法
临床研究
本期话题:肠道补体系统,肠肝轴,肠干细胞,细菌胞外囊泡,衰老,Tuft细胞,杯状细胞,野生动物,
Locus Biosciences
,
PhageLab
,
博安生物
,
先为达生物
,
CN Bio
,
Altis Biosystems
该篇日报由R·AI辅助创作生成,人工审核校对。 Cell:受肠菌调控的肠道补体系统,抵抗病原体,不伤共生菌 Cell——[64.5] ① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究(吴萌博士和郑文博士作为共一作者)发现肠道中存在独立补体系统,在对抗致病菌的同时,与共生菌群和谐互作;② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3,肠腔C3水平存在个体差异,受菌群组成调节,其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达;③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌;④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达,肠道
感染
期间主要通过替代途径激活C3,招募中性粒细胞吞噬致病菌,这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌
感染
又能耐受共生菌群的机制;⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠
感染性腹泻
严重程度负相关。 【原文信息】 Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036 Cell:肠肝轴如何调控肠干细胞以维持肠道稳态? Cell——[64.5] ① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究,发现肝脏分泌的可溶性因子——
色素上皮衍生因子(PEDF)
可限制肠干细胞(ISC)扩张,揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制,为
肠道炎症
的治疗干预提供了新靶点;②
PEDF
通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性,抑制
Wnt
/β-连环蛋白信号通路,从而限制ISC过度增殖,维持肠道稳态;③ 肠道
炎症
导致细菌脂多糖(
LPS
)在肝脏中增多,
LPS
通过抑制
PPARα
,抑制肝脏生成
PEDF
,这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复;④ 药物非诺贝特(治疗低血脂的
PPARα
激动剂)通过上调
PEDF
,增加了小鼠对
结肠炎
的易感性,用
PEDF
抗体治疗可缓解;⑤
炎症性肠病
患者中
PEDF
降低,且与血液
LPS
和肠细胞增殖呈负相关。 【原文信息】 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001 肠菌胞外囊泡的释放动态和组成 JouRNAl of Extracellular Vesicles——[16] ① 研究肠道共生菌多形拟杆菌在不同生长周期中细菌细胞外囊泡(BEVs)的释放情况和组成;② 不同生长阶段释放的囊泡的组成显著不同,早期BEVs富集特异性释放的外膜囊泡(OMVs)且含较高比例的脂蛋白,而晚期BEVs主要富集含细胞质蛋白的溶解囊泡;③ 具有负电荷信号肽的脂蛋白优先包含在OMVs中;④ 利用SignalP 6.0软件及CAZy数据库可预测多形拟杆菌OMVs中富集的脂蛋白并分析其功能;⑤ 本研究有助于更好地理解BEVs的释放机制和功能,为相关领域的进一步研究提供了重要参考。 【原文信息】 Differential temporal
release
and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles 2024-01-19 , doi: 10.1002/jev2.12406 肠道菌群的紊乱与回肠细胞衰老如何恶性循环? Trends in Cell Biology——[19] ① 细胞衰老和肠道微生物群紊乱被认为是导致生物器官功能衰退和与衰老性相关疾病发展的两大重要原因,然而,这两种现象之间的相互关系仍不清楚,该研究报道了肠道菌群紊乱和回肠细胞衰老之间相互影响,存在恶性循环;② 肠道菌群紊乱可以影响回肠的细胞如生发中心B细胞,从而诱导细胞衰老,导致IgA的产生和多样性减少;③ 该表型进一步导致肠道微生物群失衡,可影响
肥胖
、
自身免疫性疾病
、
糖尿病
和
癌症
等各种疾病的发病机制;④ 表明肠道微生物群与细胞衰老可通过宿主免疫系统之间的相互作用建立恶性循环,该发现有助于深入理解老化相关肠道疾病的发病机制。 【原文信息】 Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut 2024-01-13 , doi: 10.1016/j.tcb.2023.12.004
曲美替尼
作用于肠干细胞,或可抗衰老 PNAS——[11.1] ① 本研究探究了
曲美替尼
在果蝇中抗衰老的机制,揭示其可以通过
Ras
/
MAPK
-
Maf1
-Pol III抑制肠道干细胞(ISC)中RNA聚合酶III活性,抑制ISC的增殖,降低
肠道疾病
的发生,从而延长了果蝇寿命;②
曲美替尼
可以显著延长雌性果蝇寿命,缓解老龄化雌性果蝇
肠道疾病
的情况,但是对雄性果蝇的作用不明显;③ 通过抑制
MEK
下调肠干细胞(ISC)中
Ras
/
MAPK
通路活性可以有效延长果蝇寿命,改善
肠道疾病
发生,与
曲美替尼
效果相当;④
曲美替尼
可特异性降低ISC中RNA聚合酶III的活性,降低tRNA和一些非编码RNA的合成与其延长果蝇寿命,改善
肠道疾病
的原因之一;⑤
曲美替尼
降低ISC中Pol III的活性部分依赖于
Maf1
;⑥ 这些研究成果对于
曲美替尼
在哺乳动物抗衰老中的应用提供了重要的科学依据。 【原文信息】
Trametinib
ameliorates aging-associated gut pathology in Drosophila females by reducing Pol III activity in intestinal stem cells 2024-01-19 , doi: 10.1073/pnas.2311313121 Cell子刊:
PCGF6
调控小鼠Tuft细胞的分化 Developmental Cell——[11.8] ①
PRC1
具有不同形式(由PCGF1-6旁系同源物来定义),本研究对不同形式的
PRC1
在肠道发育中的独特作用进行探究;② E3连接酶RING1A和B是
PRC1
复合物的核心组分,
PRC1
可催化抑制性组蛋白H2AK119单泛素化(H2AK119ub1)形成,这对于保留干细胞功能,维持小鼠肠道稳态至关重要;③
PCGF6
调控小鼠肠道Tuft细胞的分化,且与H2AK119ub1形成无关;④
PCGF6
在染色质的定位不止于Polycomb抑制区域,与特定启动子和
CTCF
/cohesin、
KLF5
等远端调控元件共定位;⑤ 在缺失RING1A/B的情况下,
PCGF6
调控MGA介导的E-BOX识别和启动子的特异性H3K9me2修饰;⑥
PCGF6
的失活导致肠上皮Tuft细胞的自发积累,而RING1A/B缺失没有这种现象。 【原文信息】 PCGF6 controls murine Tuft cell differentiation via H3K9me2 modification independently of Polycomb repression 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.12.015 Cell子刊:肠干细胞分化染色质状态转变的基本规律 Developmental Cell——[11.8] ① 通过蛋白结合、基因表达、HMM模型等技术针对果蝇肠道的不同细胞染色体状态特征进行了描述,不同细胞类型的染色质类型具有各自独特的特征图谱;② 运用上述技术对肠干细胞(ISC)分化为不同肠道细胞时的染色体状态进行分析,发现在ISC分化时,60%的基因至少出现一簇染色体状态的改变;③ ISC分化为肠内分泌细胞(EE)时比分化为肠上皮细胞(EC),ISC高表达基因染色质状态更加显著地转变为抑制性异染色质状态;④ ISC分化后,与代谢功能相关的终末分化基因则由ISC中的抑制性状态转为EE和EC细胞中的活跃染色质状态;⑤ 谱系启动在成年ISC中具有重要功能,组蛋白H1是该过程的重要调控因素;⑥ 这些结果为揭示了解成体多能干细胞分化过程中染色体变化的基本规律。 【原文信息】 Chromatin state transitions in the Drosophila intestinal lineage identify principles of cell-type specification 2023-12-05 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.005 死亡受体5如何调控肠道干细胞活性? Cell Death and Disease——[9] ① 肠上皮细胞的更新由肠干细胞(ISCs)的增殖和分化协同决定,对上皮稳态至关重要,
山东大学
薛冰团队揭示了肠道上皮细胞更新过程中
死亡受体5(DR5)
在调控肠干细胞活性中的关键作用;②
DR5
缺失导致肠道吸收和屏障功能受损,ISC标记基因表达和ISC数量减少,
DR5
缺失抑制ISC向上分化和分化基因表达;③
DR5
通过调节
Wnt
、Notch和BMP信号通路促进类器官生长和ISC活性;④
DR5
缺失抑制肠道隐窝中ERK1/2活性并导致增殖细胞凋亡和DNA损伤;⑤ 该研究发现了
DR5
在肠道上皮细胞更新中的重要作用,为
肠道疾病
治疗和肠道再生医学提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。 【原文信息】 Death receptor 5 is required for intestinal stem cell activity during intestinal epithelial renewal at homoeostasis 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41419-023-06409-4 肠道黏蛋白折叠传感器调控机制:
AGR2
新角色 EMBO Journal——[11.4] ① 研究发现黏蛋白分子伴侣
AGR2
作为肠道杯状细胞特异性蛋白质,在调节未折叠蛋白质反应中发挥重要作用;②
AGR2
通过与IRE1β而非IRE1α结合并破坏其寡聚化,抑制其下游核酸酶活性,从而调节黏液产生和分泌;③ 内源
AGR2
缺失导致杯状细胞中IRE1β自发激活,即内质网中
AGR2
的可获得性决定IRE1β活化阈值;④ 缺乏半胱氨酸的
AGR2
突变体或与疾病相关突变H117Y的
AGR2
突变体无法抑制IRE1β的活性;⑤ 本研究对于揭示肠道杯状细胞中黏液产生调控的分子机制具有重要意义。 【原文信息】 Activation of goblet-cell stress sensor IRE1β is controlled by the mucin chaperone AGR2 2023-12-20 , doi: 10.1038/s44318-023-00015-y 环境污染对野生动物肠道健康的影响 Science of the Total Environment——[9.8] ① 这项研究探索了生活在污染的环境中是否会导致野生动物肠道微生物群发生变化,以及这种变化是否与宿主状况的变化具有关联;② 栖息在受污染环境的野生田鼠其肠道微生物组发生变化,同时伴随着宿主肠道健康状况的恶化,如腺泡细胞低营养和黏液层减弱以及相关的
Clca1
和
Agr2
基因表达的变化,但结肠组织中未见明显
炎症
;③ 栖息在受污染环境可能对动物肠道健康产生广泛影响,提示在生态毒理学研究中应同时考虑肠道健康和肠道微生物组。 【原文信息】 Association between gut health and gut microbiota in a polluted environment 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.169804 噬菌体公司
Locus Biosciences
获1.7亿元投资 ① 1月23日,噬菌体公司
Locus Biosciences
宣布从美国生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)获得2390万美元(约合人民币1.7亿元)的资金支持;② 该资金将用于支持
Locus
公司在研CRISPR工程噬菌体疗法的临床开发;③
腾讯控股
曾多次投资过该公司;④ 候选药物
LBP-EC01
是一种CRISPR增强型噬菌体,用于治疗耐药大肠杆菌引起的
尿路感染
;⑤
LBP-EC01
已在1b期试验中达到所有主要和次要终点,并在安全性和耐受性方面表现良好;⑥ 目前,该候选产品治疗
尿路感染
的2/3期临床试验的首例患者已经接受治疗。 【原文信息】 Locus Biosciences Announces $23.9 Million in Funding from BARDA to Support First Phase 2 Trial of CRISPR-engineered Bacteriophage Therapy 2024-01-23 , BioSpace 生物技术公司
PhageLab
宣布获1100万美元融资 ① 1月23日,噬菌体公司
PhageLab
宣布获1100万美元(约合人民币7886.78万元)融资;② 资金由
Nazca
、Collaborative Fund、Water Lemon Ventures和个人投资者Kevin Efrusy共同投资;③ 主要用于推进其基于噬菌体的解决方案的研发,主要目标市场包括巴西和美国;④ PhageLab的研发平台利用人工智能生成“customized cocktails”,能有效控制畜牧业中的病原细菌,减少抗生素依赖;⑤
PhageLab
已推出名为INSPEKTOR的产品,可有效消除和减少鸡场中的沙门氏菌,即将推出针对鸡场的大肠杆菌产品,并开发产品预防猪的
传染性腹泻
。 【原文信息】 PhageLab Raises $11 Million to Develop Bacteriophage Solutions to Treat Bacterial Outbreaks in the Livestock Industry 2024-01-23 , BioSpace
博安生物
两款
胃癌
药获FDA孤儿药资格认定 ① 1月24日,
博安生物
宣布,旗下两款在研产品
BA1105
和
BA1301
治疗
胃癌
(包括
胃食管连接部癌
)适应证,获得FDA授予的孤儿药资格认定;②
BA1105
是重组抗
Claudin18.2
全人源IgG1型单克隆抗体,用于治疗
Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤
Claudin18.2
阳性表达的晚期实体瘤;③
BA1105
采用ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)增强技术,具有更强药效潜力,目前在中国处于1期临床阶段;④
BA1301
是靶向
Claudin18.2
的抗体偶联药物,目前在中国同样处于1期临床阶段;⑤ 临床前研究结果显示,
BA1301
具有优异的内化活性和旁杀效果,在
Claudin18.2阳性的肿瘤
Claudin18.2
阳性的肿瘤细胞模型上展示了优异的抗
肿瘤
活性。 【原文信息】
博安生物
两款靶向
Claudin18.2
在研创新药在美再获
胃癌
孤儿药资格 2024-01-24 ,
博安生物
先为达
宣布口服
伊诺格鲁肽
1期临床试验积极结果 ① 1月24日,
杭州先为达生物科技股份有限公司
,宣布口服
伊诺格鲁肽(XW004,Oral Ecnoglutide)
1期临床试验取得积极结果;② 1期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究,在澳大利亚共招募42名健康受试者和14名健康
肥胖
受试者;③ 试验结果显示,口服
伊诺格鲁肽
安全性、耐受性良好,受试者体重相对基线降低6.8%;④ 该研究仍在进行中,旨在进一步评估包括
肥胖
受试者每周一次口服给药的治疗方案的效果;⑤ 口服
伊诺格鲁肽
有望成为首个治疗
代谢性疾病
的
GLP-1受体激动剂
的口服周制剂。 【原文信息】
先为达
宣布口服
伊诺格鲁肽(XW004,Oral Ecnoglutide)
Ⅰ期临床试验取得积极结果 2024-01-24 ,
先为达生物
CN Bio
与
Altis Biosystems
合作推出肠肝轴药物体外评价模型 ① 1月23日,
CN Bio
与
Altis Biosystems
两家公司宣布达成一项合作,
CN Bio
公司旗下的PhysioMimix肝脏器官芯片将与后者的RepliGut空肠模型整合在一起,共同向业界推出肠肝轴多器官微生理系统(MPS);② 该系统可更好地模拟和预测药物在体外的药代动力学数据,使体外研究数据更具可靠性,帮助研究人员更有针对性的设计动物实验;③ 目前,该系统在商业化之前可通过
CN Bio
公司ADME外包服务试用。 【原文信息】 CN Bio and Altis Biosystems Partner to Develop Next-generation Human Gut/Liver in vitro model for Advanced ADME Studies 2024-01-23 , Businesswire 感谢本期日报的审核者:mildbreeze,圆圈儿,MD,Zhonghua,章台柳,Alex Zhang,lxx,Richard 点击阅读过去10天的日报: 0126 | 改善心衰,肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑?Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊:精神压力如何伤肠道?揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染?高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花,十文一览
消化道癌症
研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童
呼吸道感染
吗?大型荟萃分析探究竟 0120 |
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机构
Locus Biosciences, Inc.
PhageLab Chile SpA
山东博安生物技术股份有限公司
[+8]
适应症
感染
痢疾
炎症
[+16]
靶点
PEDF
Wnt蛋白
LPS
[+13]
药物
美喹他嗪
二甲基亚砜曲美替尼
LBP-EC01
[+4]
标准版
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16800
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