PRC1

引言尽管癌症的发生和发展通常与体细胞突变的积累有关，但大量的表观基因组改变是肿瘤发生和癌症易感性的许多方面的基础，这表明遗传机制可能不是恶性转化的唯一驱动因素。然而，是否纯粹的非遗传机制足以启动肿瘤发生，而不管突变是未知的。2024年4月24日，法国蒙彼利埃大学 A.-M. Martinez1、G. Cavalli共同通讯在Nature在线发表题为“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的研究论文，该研究表明Polycomb成分的短暂缺失导致了表观遗传癌症的命运。遗传、表观遗传和环境输入是紧密交织在一起的，因此很难将它们各自对细胞命运决定的贡献分开，而表观遗传重编程是肿瘤可塑性和适应性的主要贡献者。近几十年来，大规模项目扩大了已知的影响表观遗传因子的癌症相关基因突变库，包括染色质重塑和修饰因子，它们调节组蛋白标记、DNA甲基化、micro-RNAs和3D基因组折叠，证实了表观遗传畸变在血液病和实体恶性肿瘤病因学中的作用。事实上，表观遗传修饰被用作生物标记物，并成为肿瘤治疗中表观遗传修饰药物的靶标。因此，肿瘤发生与遗传和表观遗传决定因素有关。人类癌症的几个特征可能是通过表观基因组失调获得的，这一事实表明，表观遗传改变在癌症转移进展中起着因果作用。在一些儿科癌症中，如后窝室管膜瘤，检测到的突变数量较少，这与表观遗传改变可能驱动肿瘤发生的可能性一致。这些观察结果表明，癌症不仅仅是DNA突变的结果，但纯粹的非遗传重编程机制是否足以启动肿瘤发生仍然是一个悬而未决的问题。短暂的PRC1缺失足以引发肿瘤（Credit: Nature）Polycomb group (PcG)蛋白是形成两类主要复合物Polycomb repression Complex 1和2(分别为PRC1和PRC2)的表观遗传因子，从果蝇到人类都高度保守，并在整个发育过程中通过抑制发育基因在细胞记忆中发挥关键作用。PcG失调导致细胞命运改变、发育转变，并与癌症相关。PRC2沉积H3K27me3抑制标记，而PRC1在果蝇中包含PH、PC、PSC和SCE亚基，负责H2AK118Ub沉积。与哺乳动物中发现的冗余性相比，果蝇中大多数PcG成分是由单个基因编码的，这使得该系统更容易用于功能研究。该研究证明了Polycomb蛋白介导的转录沉默的短暂扰动足以诱导果蝇不可逆地转变为癌细胞的命运。这与驱动肿瘤发生的基因的不可逆抑制有关，包括JAK-STAT信号通路成员和zfh1，ZEB1癌基因的苍蝇同源物，其异常激活是Polycomb扰动诱导肿瘤发生所必需的。这些数据表明，在没有驱动突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆耗竭可以诱发癌症，这表明肿瘤可以通过表观遗传失调出现，导致细胞命运改变的遗传。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07328-w责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

*仅供医学专业人士阅读参考传统观点认为，癌症起源于体细胞突变的积累，但近年来也有许多研究发现，癌症的发生和易感性离不开大量表观基因组改变。如今，表观遗传变化已经可以作为癌症的生物标志物，甚至可被癌症治疗所靶向，这可以推断出，表观遗传改变在癌症中具有因果作用。但至今没有研究证明纯粹的表观遗传机制可以驱动肿瘤发生。今日，法国蒙彼利埃大学团队在《自然》杂志发文，研究者们首次在果蝇中证实，短暂的表观遗传改变就足以诱导不可逆的癌症转化，这与部分癌驱动基因的不可逆去抑制有关。论文题图多梳蛋白家族（PcG）是重要的表观遗传因子，PcG形成两大类复合物，多梳蛋白抑制复合物1/2（PRC1/2），它们在发育过程中调控基因命运，PcG功能失调与癌症有关。PcG在果蝇和人类中都是高度保守的，且多数组分均由单基因编码，是较为理想的研究对象。研究者建立了一个热敏的RNA干扰系统，可针对性敲低PRC1的PH亚基表达。果蝇幼虫眼盘中的PH蛋白，在29℃下会在24小时内耗竭，18℃下会在48小时内恢复正常水平。如同预期，持续敲低PH蛋白，在幼虫3龄（L3）回收的眼盘会100%转化为肿瘤。但令人意外的是，仅短暂经历了24小时PH耗竭，也能够触发肿瘤形成。短暂敲低PH足以触发肿瘤形成研究者排除了还存在其他驱动基因、基因组不稳定等干扰项，最终确定，PRC1组分的短暂耗竭就足以促进正常细胞向癌细胞的转化，即使恢复PcG浓度也会维持癌症状态。这类癌症的发生与DNA突变无关，完全由表观遗传修饰决定，研究者将它们定义为表观遗传引发的癌症（EIC）。研究者分析了EIC的转录组，发现由PH敲低带来的大多数转录缺陷（75%）会随PH水平恢复，但还有不少基因处于“不可逆”状态，而且其中包含了大量PcG靶基因，富集了旁分泌信号传导和细胞因子活性相关基因，如已被证明与癌症有关的JAK-STAT的多个配体。研究者分析了敲低PH前后染色质可及性变化，对基因组进行了ATAC-Seq，发现1220个可逆峰，这些位点在PH耗竭后可及性显著增加，但在PH恢复后回到正常水平；另外446个峰则伴随PH耗竭不可逆地增加了可及性。研究者发现，STAT92E和ZFH1基序分别是PH暂时敲低后，可及性增加和降低的最佳预测因子之一。STAT92E和ZFH1至关重要转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分，ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子，它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。实验结果显示，单独敲低STAT92E或ZFH1都不会影响癌症的发生，需要二者同时存在才能确保PH暂时敲低对癌症的驱动作用。STAT92E和ZFH1是癌症发生必须的现在我们可以捋一捋到底怎么回事儿了。暂时破坏PcG介导的基因沉默，会不可逆地激活JAK-STAT通路，从而诱导细胞增殖和ZFH1，而ZFH1会抑制果蝇幼虫眼盘发育所需的基因，阻止细胞分化，导致了EIC形成。一旦启动了JAK-STAT，后面的发展就不由得PcG控制了。研究者将幼虫发展出的EIC移植到成年果蝇腹部，发现这些EIC会持续生长直至杀死宿主，它们甚至能在移植了十轮之后仍保持扩增活性，且转移外显性随移植次数增加。研究者认为，EIC这种随着时间推移增加的致瘤潜力，可能表明它们获得了遗传或表观遗传的二次修饰。这项研究在果蝇幼虫中进行，组织处于发育阶段，因此可塑性较高，目前尚不清楚在分化程度更高的成熟组织中是否也存在EIC。不过暂时的表观遗传改变其实在人类生活中相当常见，特定的饮食和药物，或暴露于特定化学制剂都可能引起表观遗传变化，EIC的发现对人类癌症研究或许有重要意义。参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07328-w[2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-01019-2本文作者丨代丝雨

本期话题：肠道补体系统，肠肝轴，肠干细胞，细菌胞外囊泡，衰老，Tuft细胞，杯状细胞，野生动物，Locus Biosciences，PhageLab，博安生物，先为达生物，CN Bio，Altis Biosystems 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：受肠菌调控的肠道补体系统，抵抗病原体，不伤共生菌 Cell——[64.5] ① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。 【原文信息】 Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036 Cell：肠肝轴如何调控肠干细胞以维持肠道稳态？ Cell——[64.5] ① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究，发现肝脏分泌的可溶性因子——色素上皮衍生因子（PEDF）可限制肠干细胞（ISC）扩张，揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制，为肠道炎症的治疗干预提供了新靶点；② PEDF通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而限制ISC过度增殖，维持肠道稳态；③ 肠道炎症导致细菌脂多糖（LPS）在肝脏中增多，LPS通过抑制PPARα，抑制肝脏生成PEDF，这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复；④ 药物非诺贝特（治疗低血脂的PPARα激动剂）通过上调PEDF，增加了小鼠对结肠炎的易感性，用PEDF抗体治疗可缓解；⑤ 炎症性肠病患者中PEDF降低，且与血液LPS和肠细胞增殖呈负相关。 【原文信息】 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001 肠菌胞外囊泡的释放动态和组成 JouRNAl of Extracellular Vesicles——[16] ① 研究肠道共生菌多形拟杆菌在不同生长周期中细菌细胞外囊泡（BEVs）的释放情况和组成；② 不同生长阶段释放的囊泡的组成显著不同，早期BEVs富集特异性释放的外膜囊泡（OMVs）且含较高比例的脂蛋白，而晚期BEVs主要富集含细胞质蛋白的溶解囊泡；③ 具有负电荷信号肽的脂蛋白优先包含在OMVs中；④ 利用SignalP 6.0软件及CAZy数据库可预测多形拟杆菌OMVs中富集的脂蛋白并分析其功能；⑤ 本研究有助于更好地理解BEVs的释放机制和功能，为相关领域的进一步研究提供了重要参考。 【原文信息】 Differential temporal release and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles 2024-01-19 , doi: 10.1002/jev2.12406 肠道菌群的紊乱与回肠细胞衰老如何恶性循环？ Trends in Cell Biology——[19] ① 细胞衰老和肠道微生物群紊乱被认为是导致生物器官功能衰退和与衰老性相关疾病发展的两大重要原因，然而，这两种现象之间的相互关系仍不清楚，该研究报道了肠道菌群紊乱和回肠细胞衰老之间相互影响，存在恶性循环；② 肠道菌群紊乱可以影响回肠的细胞如生发中心B细胞，从而诱导细胞衰老，导致IgA的产生和多样性减少；③ 该表型进一步导致肠道微生物群失衡，可影响肥胖、自身免疫性疾病、糖尿病和癌症等各种疾病的发病机制；④ 表明肠道微生物群与细胞衰老可通过宿主免疫系统之间的相互作用建立恶性循环，该发现有助于深入理解老化相关肠道疾病的发病机制。 【原文信息】 Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut 2024-01-13 , doi: 10.1016/j.tcb.2023.12.004 曲美替尼作用于肠干细胞，或可抗衰老 PNAS——[11.1] ① 本研究探究了曲美替尼在果蝇中抗衰老的机制，揭示其可以通过Ras/MAPK-Maf1-Pol III抑制肠道干细胞（ISC）中RNA聚合酶III活性，抑制ISC的增殖，降低肠道疾病的发生，从而延长了果蝇寿命；② 曲美替尼可以显著延长雌性果蝇寿命，缓解老龄化雌性果蝇肠道疾病的情况，但是对雄性果蝇的作用不明显；③ 通过抑制MEK下调肠干细胞（ISC）中Ras/MAPK通路活性可以有效延长果蝇寿命，改善肠道疾病发生，与曲美替尼效果相当；④ 曲美替尼可特异性降低ISC中RNA聚合酶III的活性，降低tRNA和一些非编码RNA的合成与其延长果蝇寿命，改善肠道疾病的原因之一；⑤ 曲美替尼降低ISC中Pol III的活性部分依赖于Maf1；⑥ 这些研究成果对于曲美替尼在哺乳动物抗衰老中的应用提供了重要的科学依据。 【原文信息】 Trametinib ameliorates aging-associated gut pathology in Drosophila females by reducing Pol III activity in intestinal stem cells 2024-01-19 , doi: 10.1073/pnas.2311313121 Cell子刊：PCGF6调控小鼠Tuft细胞的分化 Developmental Cell——[11.8] ① PRC1具有不同形式（由PCGF1-6旁系同源物来定义），本研究对不同形式的PRC1在肠道发育中的独特作用进行探究；② E3连接酶RING1A和B是PRC1复合物的核心组分，PRC1可催化抑制性组蛋白H2AK119单泛素化（H2AK119ub1）形成，这对于保留干细胞功能，维持小鼠肠道稳态至关重要；③ PCGF6调控小鼠肠道Tuft细胞的分化，且与H2AK119ub1形成无关；④ PCGF6在染色质的定位不止于Polycomb抑制区域，与特定启动子和CTCF/cohesin、KLF5等远端调控元件共定位；⑤ 在缺失RING1A/B的情况下，PCGF6调控MGA介导的E-BOX识别和启动子的特异性H3K9me2修饰；⑥ PCGF6的失活导致肠上皮Tuft细胞的自发积累，而RING1A/B缺失没有这种现象。 【原文信息】 PCGF6 controls murine Tuft cell differentiation via H3K9me2 modification independently of Polycomb repression 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.12.015 Cell子刊：肠干细胞分化染色质状态转变的基本规律 Developmental Cell——[11.8] ① 通过蛋白结合、基因表达、HMM模型等技术针对果蝇肠道的不同细胞染色体状态特征进行了描述，不同细胞类型的染色质类型具有各自独特的特征图谱；② 运用上述技术对肠干细胞（ISC）分化为不同肠道细胞时的染色体状态进行分析，发现在ISC分化时，60%的基因至少出现一簇染色体状态的改变；③ ISC分化为肠内分泌细胞（EE）时比分化为肠上皮细胞（EC），ISC高表达基因染色质状态更加显著地转变为抑制性异染色质状态；④ ISC分化后，与代谢功能相关的终末分化基因则由ISC中的抑制性状态转为EE和EC细胞中的活跃染色质状态；⑤ 谱系启动在成年ISC中具有重要功能，组蛋白H1是该过程的重要调控因素；⑥ 这些结果为揭示了解成体多能干细胞分化过程中染色体变化的基本规律。 【原文信息】 Chromatin state transitions in the Drosophila intestinal lineage identify principles of cell-type specification 2023-12-05 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.005 死亡受体5如何调控肠道干细胞活性？ Cell Death and Disease——[9] ① 肠上皮细胞的更新由肠干细胞（ISCs）的增殖和分化协同决定，对上皮稳态至关重要，山东大学薛冰团队揭示了肠道上皮细胞更新过程中死亡受体5（DR5）在调控肠干细胞活性中的关键作用；② DR5缺失导致肠道吸收和屏障功能受损，ISC标记基因表达和ISC数量减少，DR5缺失抑制ISC向上分化和分化基因表达；③ DR5通过调节Wnt、Notch和BMP信号通路促进类器官生长和ISC活性；④ DR5缺失抑制肠道隐窝中ERK1/2活性并导致增殖细胞凋亡和DNA损伤；⑤ 该研究发现了DR5在肠道上皮细胞更新中的重要作用，为肠道疾病治疗和肠道再生医学提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。 【原文信息】 Death receptor 5 is required for intestinal stem cell activity during intestinal epithelial renewal at homoeostasis 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41419-023-06409-4 肠道黏蛋白折叠传感器调控机制：AGR2新角色 EMBO Journal——[11.4] ① 研究发现黏蛋白分子伴侣AGR2作为肠道杯状细胞特异性蛋白质，在调节未折叠蛋白质反应中发挥重要作用；② AGR2通过与IRE1β而非IRE1α结合并破坏其寡聚化，抑制其下游核酸酶活性，从而调节黏液产生和分泌；③ 内源AGR2缺失导致杯状细胞中IRE1β自发激活，即内质网中AGR2的可获得性决定IRE1β活化阈值；④ 缺乏半胱氨酸的AGR2突变体或与疾病相关突变H117Y的AGR2突变体无法抑制IRE1β的活性；⑤ 本研究对于揭示肠道杯状细胞中黏液产生调控的分子机制具有重要意义。 【原文信息】 Activation of goblet-cell stress sensor IRE1β is controlled by the mucin chaperone AGR2 2023-12-20 , doi: 10.1038/s44318-023-00015-y 环境污染对野生动物肠道健康的影响 Science of the Total Environment——[9.8] ① 这项研究探索了生活在污染的环境中是否会导致野生动物肠道微生物群发生变化，以及这种变化是否与宿主状况的变化具有关联；② 栖息在受污染环境的野生田鼠其肠道微生物组发生变化，同时伴随着宿主肠道健康状况的恶化，如腺泡细胞低营养和黏液层减弱以及相关的Clca1和Agr2基因表达的变化，但结肠组织中未见明显炎症；③ 栖息在受污染环境可能对动物肠道健康产生广泛影响，提示在生态毒理学研究中应同时考虑肠道健康和肠道微生物组。 【原文信息】 Association between gut health and gut microbiota in a polluted environment 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.169804 噬菌体公司Locus Biosciences获1.7亿元投资 ① 1月23日，噬菌体公司Locus Biosciences宣布从美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）获得2390万美元（约合人民币1.7亿元）的资金支持；② 该资金将用于支持Locus公司在研CRISPR工程噬菌体疗法的临床开发；③ 腾讯控股曾多次投资过该公司；④ 候选药物LBP-EC01是一种CRISPR增强型噬菌体，用于治疗耐药大肠杆菌引起的尿路感染；⑤ LBP-EC01已在1b期试验中达到所有主要和次要终点，并在安全性和耐受性方面表现良好；⑥ 目前，该候选产品治疗尿路感染的2/3期临床试验的首例患者已经接受治疗。 【原文信息】 Locus Biosciences Announces $23.9 Million in Funding from BARDA to Support First Phase 2 Trial of CRISPR-engineered Bacteriophage Therapy 2024-01-23 , BioSpace 生物技术公司PhageLab宣布获1100万美元融资 ① 1月23日，噬菌体公司PhageLab宣布获1100万美元（约合人民币7886.78万元）融资；② 资金由Nazca、Collaborative Fund、Water Lemon Ventures和个人投资者Kevin Efrusy共同投资；③ 主要用于推进其基于噬菌体的解决方案的研发，主要目标市场包括巴西和美国；④ PhageLab的研发平台利用人工智能生成“customized cocktails”，能有效控制畜牧业中的病原细菌，减少抗生素依赖；⑤ PhageLab已推出名为INSPEKTOR的产品，可有效消除和减少鸡场中的沙门氏菌，即将推出针对鸡场的大肠杆菌产品，并开发产品预防猪的传染性腹泻。 【原文信息】 PhageLab Raises $11 Million to Develop Bacteriophage Solutions to Treat Bacterial Outbreaks in the Livestock Industry 2024-01-23 , BioSpace 博安生物两款胃癌药获FDA孤儿药资格认定 ① 1月24日，博安生物宣布，旗下两款在研产品BA1105和BA1301治疗胃癌（包括胃食管连接部癌）适应证，获得FDA授予的孤儿药资格认定；② BA1105是重组抗Claudin18.2全人源IgG1型单克隆抗体，用于治疗Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤；③ BA1105采用ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）增强技术，具有更强药效潜力，目前在中国处于1期临床阶段；④ BA1301是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物，目前在中国同样处于1期临床阶段；⑤ 临床前研究结果显示，BA1301具有优异的内化活性和旁杀效果，在Claudin18.2阳性的肿瘤细胞模型上展示了优异的抗肿瘤活性。 【原文信息】 博安生物两款靶向Claudin18.2在研创新药在美再获胃癌孤儿药资格 2024-01-24 , 博安生物 先为达宣布口服伊诺格鲁肽1期临床试验积极结果 ① 1月24日，杭州先为达生物科技股份有限公司，宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）1期临床试验取得积极结果；② 1期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者和14名健康肥胖受试者；③ 试验结果显示，口服伊诺格鲁肽安全性、耐受性良好，受试者体重相对基线降低6.8%；④ 该研究仍在进行中，旨在进一步评估包括肥胖受试者每周一次口服给药的治疗方案的效果；⑤ 口服伊诺格鲁肽有望成为首个治疗代谢性疾病的GLP-1受体激动剂的口服周制剂。 【原文信息】 先为达宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）Ⅰ期临床试验取得积极结果 2024-01-24 , 先为达生物 CN Bio与Altis Biosystems合作推出肠肝轴药物体外评价模型 ① 1月23日，CN Bio与Altis Biosystems两家公司宣布达成一项合作，CN Bio公司旗下的PhysioMimix肝脏器官芯片将与后者的RepliGut空肠模型整合在一起，共同向业界推出肠肝轴多器官微生理系统（MPS）；② 该系统可更好地模拟和预测药物在体外的药代动力学数据，使体外研究数据更具可靠性，帮助研究人员更有针对性的设计动物实验；③ 目前，该系统在商业化之前可通过CN Bio公司ADME外包服务试用。 【原文信息】 CN Bio and Altis Biosystems Partner to Develop Next-generation Human Gut/Liver in vitro model for Advanced ADME Studies 2024-01-23 , Businesswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，MD，Zhonghua，章台柳，Alex Zhang，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制